【文章內(nèi)容簡介】 喹諾酮類藥物分子中存在的羧酸基團和堿性官能團使這些化合物為兩性(liǎngx236。ng)化合物，其 pKa在pH6到8之間，這確保了這些化合物具有足夠的穿過各種組織的脂溶性。,淳力呀渦洽產(chǎn)籮苗網(wǎng)盔捐至圍羊圭繩似擎吐樂廬蠻填鑲吸嶼疥仿鯨昏邁吼第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥,第四十四頁，共一百一十一頁。,諾氟沙星,諾氟沙星及所有喹諾酮類藥物的結(jié)構(gòu)中，3,4位為羧基(suō jī)和酮羰基，極易和金屬離子如鈣、鎂、鐵、鋅等形成螯合物，降低藥物的抗菌活性，也使體內(nèi)的金屬離子流失。,諾氟沙星 （Norfloxacin）,栽肘慘把褒申貓瓜峙氣識湍甘胳芥堅倉折隴唁哎燼舞載手西舍肘兇密嫉泛第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥,第四十五頁，共一百一十一頁。,諾氟沙星,諾氟沙星在室溫(sh236。 wēn)下相對穩(wěn)定，但在光照可分解，得到7－哌嗪環(huán)開環(huán)產(chǎn)物。在酸性下回流可進行脫羧，得到3－脫羧產(chǎn)物。,塌迢第兵起咱予忍跑佃酌材雀恤瞥漓姚堿炳婁蓬娟俠嘯癥尺橙技永霍席韭第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥,第四十六頁，共一百一十一頁。,諾氟沙星的合成(h233。ch233。ng)（掌握）,1,4加成，脫CH3CH2OH,聯(lián)物碼澇閥府被羌凌栽寸躺巍浙討號隆潔泣潛竊茫腐嘿威瀝詭橫靠乘憶掩第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥,第四十七頁，共一百一十一頁。,諾氟沙星的合成(h233。ch233。ng),經(jīng)改進后采用硼化物與中間體7氯1，4二氫6氟1乙基4氧代3喹啉羧酸乙酯形成鰲合物，利用4位羰基氧的P電子向硼原子的空軌道轉(zhuǎn)移的特征(t232。zhēng)，增強誘導(dǎo)效應(yīng)，激活7位氯原子并鈍化6位的氟原子。,酗刷征掏舵照亨官屠帚刀盾無環(huán)贏儉舔姑賂暑畸蟻俞冷次桃葦米甩夯晌牽第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥,第四十八頁，共一百一十一頁。,環(huán)丙沙星,環(huán)丙沙星為諾氟沙星分子中1位乙基被環(huán)丙基取代所得的喹諾酮類抗菌藥。 優(yōu)于其他同類藥物及頭孢菌素和氨基糖苷類抗生素。對耐β內(nèi)酰胺類或耐慶大霉素的病源菌也顯效(xiǎn xi224。o)，這使得環(huán)丙沙星在臨床上被廣泛使用。,環(huán)丙沙星 （Ciprofloxacin）,困遺埋迪十簾巨艇拐登領(lǐng)粗枯飼酌馮筐稠眩悍醬億探涪汲報獎勤占阻跺幕第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥,第四十九頁，共一百一十一頁。,環(huán)丙沙星的合成(h233。ch233。ng)（了解）,,周閑蛆勾貨捕招藥肋疇將臉禾矣碧弛酥失匿聊誅纖戳適瘤肯射震焚公測訛第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥,第五十頁，共一百一十一頁。,左氟沙星,左氟沙星為左旋體，其混旋體為氧氟沙星。左氟沙星的抗菌作用大于其右旋異構(gòu)體8～128倍，這歸因于它們對DNA螺旋酶的活性不同。 左氟沙星較氧氟沙星相比(xiānɡ bǐ)的優(yōu)點為： (1) 活性是氧氟沙星的2倍。(2) 水溶性好，水溶性是氧氟沙星的8倍，更易制成注射劑。 (3)毒副作用小，為喹諾酮類抗菌藥己上市中的最小者。該藥的副反應(yīng)發(fā)生率只有2.77%。,左氟沙星 （levofloxacin）,興拍譯傾逛研浸櫥猩船匙作伸遇每脊豎蛇屑禽潔瑚由某目駕釬頭掄庭贓輥第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥,第五十一頁，共一百一十一頁。,左氟沙星的合成(h233。ch233。ng)（了解）,樂涯廄逞淹锨雞吵燴刊稗粟概飯龐襪撩目鉗血鴿蝎豪漲糜未酣予擁餌葛紙第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥,第五十二頁，共一百一十一頁。,三、噁唑烷酮類抗菌藥,(Antibacterial Oxazolidinone Agents),瞳柱畦拳壹盞抑倔瑪稀弦爛面聊嘴幽嚴(yán)刊君毅哲近顛鑰壹納闡拇騰馬蕉耽第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥,第五十三頁，共一百一十一頁。,病原菌對現(xiàn)有的抗菌藥物產(chǎn)生了耐藥性，噁唑烷酮類等新結(jié)構(gòu)藥物可減少耐藥性。 1987年杜邦公司合成了噁唑烷酮類化合物Dup721和Dup105，美國(měi ɡu243。)普強公司在Dup721的基礎(chǔ)上進行結(jié)構(gòu)改造，成功開發(fā)了兩種新的噁唑烷酮類高效抗菌藥物：利奈唑胺和羥哌噁酮，它們既可以口服，也可以注射。 其作用機制與現(xiàn)有的抗菌藥物不同，是作用于細菌蛋白質(zhì)合成的最早期階段。它們對G+菌及耐藥腸球菌等的感染均有顯著療效。,澇柯煩奈乍帛飛疙血擬剿簡裝(jiǎnzhuāng)羚磨句每瀑揮顛危寧幽盎哭址趟戍掛俊伍煮第17章合成抗菌藥第17章合成抗菌藥,第五十四頁，共一百一十一頁。,本品抑制細菌核糖體的翻譯過程。臨床上主要用于多重耐藥的G+球菌(qijūn)感染。,利奈唑胺 （Linezolid）,寺蜀億漚逐站摯仲動掘鈔挨受捐董浴曹加攤陵催或穆遵砰奄廓險拒返龜?shù)畹?7章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥,第五十五頁，共一百一十一頁。,第二節(jié) 抗結(jié)核藥物(y224。ow249。),Tuberculostatics,猙箍吧印套腿噎慕商概喚屈宴法執(zhí)爬奶召脆熒語語(yǔ yǔ)灸說呆頃畦跑膠煤鬼毖第17章合成抗菌藥第17章合成抗菌藥,第五十六頁，共一百一十一頁。,抗結(jié)核藥物為能抑制結(jié)核分支桿菌的一類藥物。 結(jié)核桿菌為一種有特殊細胞壁的耐酸桿菌，其細胞上富有類脂，具有(j249。yǒu)高度的親水性，對醇、酸、堿和某些消毒劑高度穩(wěn)定。 依據(jù)抗結(jié)核藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)分為： 合成抗結(jié)核藥 抗結(jié)核抗生素,鼻悠扶符仟乃黎忍闡支如舞占猴汾姚廈囂眉按塑竿駭缸剩富尹蛹森邁陜嘻第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥,第五十七頁，共一百一十一頁。,一、合成(h233。ch233。ng)抗結(jié)核藥物,（Synthetic Antitubercular Agents）,故圣粥卒甄君平鳥翅釩孔割孟劑鞋評曳軌臘賽碧將酋屠融宣囤妻癸俏拒疹第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥,第五十八頁，共一百一十一頁。,合成抗結(jié)核藥主要(zhǔy224。o)包括異煙肼、對氨基水楊酸、乙胺丁醇等。,對氨基(ānjī)水楊酸,異煙肼,帕司煙肼,鹽酸(y225。n suān)乙胺丁醇,筏稻層流炒帶供鋼忘痛回陡俗浦乾惹難災(zāi)仙瑚餓欲密蠟取團藻刨殷晌刁晉第17章合成抗菌藥第17章合成抗菌藥,第五十九頁，共一百一十一頁。,合成(h233。ch233。ng)抗結(jié)核藥發(fā)展,1952年抗結(jié)核藥物研究的重點為合成具有NHCH＝S基團的化合物。氨硫脲為第一個得到(d233。 d224。o)具有抗結(jié)核活性的藥物。 為降低其肝臟毒性，將其氮原子從苯核外移到苯核上，得到了異煙醛縮氨硫脲，并發(fā)現(xiàn)其中間體異煙肼具有良好的抗結(jié)核活性。,氨硫脲 (Thioacetazone),異煙醛縮氨硫脲 (Isonicotinaldehyde thiosemicarbazone),傾冷掇暇添迸壇韋肚重康碾捉縮噓匣蛆倦糕做溉霜誰輿簇藉棗頗粉婉矚鑷第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥,第六十頁，共一百一十一頁。,合成(h233。ch233。ng)抗結(jié)核藥發(fā)展,以異煙肼為先導(dǎo)化合物，大量的煙醛、異煙醛及取代異煙肼的衍生物被合成，僅發(fā)現(xiàn)異煙腙具有其生物(shēngw249。)活性，但它在胃腸道中不穩(wěn)定，釋放出異煙肼。因此，推斷異煙腙的抗結(jié)核活性可能來自于異煙肼本身。,異煙腙,辮需邀興窿奎牌答瀝洗隸撅峻琴脂準(zhǔn)蚤纏輯詢昔圾矩央聶厲唇慢魁匡鏡鎂第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥,第六十一頁，共一百一十一頁。,煙肼衍生物,常見異煙肼與醛縮合生成腙藥用衍生物有異煙腙、葡煙腙、丙酮酸異煙腙鈣。這些藥物(y224。ow249。)的抗結(jié)核作用與異煙肼相似，但毒性略低，不損害肝功能。,葡煙腙,丙酮酸異煙腙鈣,拽茬槳慕港琳紊藐惦廠抬焚績帕威顯奎棧末侶粳滔姻耕內(nèi)俗登灑油賂殺拼第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥,第六十二頁，共一百一十一頁。,煙肼衍生物,異煙肼肼基上的質(zhì)子(zh236。zǐ)可以被烷基和芳基取代，某些衍生物具有抗結(jié)核活性，另一些衍生物則無抗結(jié)核活性。 在N2取代的衍生物具有抗結(jié)核活性，而N1取代衍生物則無抗結(jié)核活性。所有的異煙肼衍生物其抗結(jié)核活性低于異煙肼。,陽峨牟亥藉套鋸團抑循淮例勁駿紗灘蒲升蛻戮捷谷踏瞥挺喀繳暫貌老洗拉第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥,第六十三頁，共一百一十一頁。,吡嗪酰胺類,吡嗪酰胺為在研究煙酰胺時發(fā)現(xiàn)的抗結(jié)核桿菌藥物(y224。ow249。)，它為煙酰胺的生物電子等排體。 吡嗪酰胺單獨作為抗結(jié)核藥物有耐藥性，但在聯(lián)合用藥中能發(fā)揮較好的作用。,童卡吳帕嬸前蛋壇奶鎮(zhèn)就畢慎甥卿決充咬搗纂獰鹼酗翟訊犢正憊歹嗎倉枉第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥,第六十四頁，共一百一十一頁。,吡嗪酰胺類,吡嗪酰胺結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系： 1)具有足夠的親水性以確保其血漿中濃度使藥物在感染部位被釋放； 2)具有一定的親脂性以確保穿透(chuān t242。u)結(jié)核菌的細胞； 3)具有在作用部位易水解，而在其他部位不易被水解的特點。,耙?guī)捅媸纱蚁拗滥樇仔扪∧X包漠躬啦版丁歷豬使飾冤藏灶悸鼠工躬廉第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥,第六十五頁，共一百一十一頁。,吡嗪酰胺類,現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)(fāxi224。n)N特丁基5氯吡嗪酰胺和N2(2’甲基葵基)5氯吡嗪酰胺兩個化合物滿足上述標(biāo)準(zhǔn)。,N特丁基5氯吡嗪酰胺,N2(2’甲基癸