【正文】 一頁。,作用于真菌(zhēnjūn)膜上麥角甾醇的藥物多為多烯類抗生素。 結(jié)構(gòu)特點：其分子內(nèi)都含有親脂大環(huán)內(nèi)酯環(huán)，此環(huán)含有四、五、六或七個共軛雙鍵的發(fā)色團(tuán)。且連有一個氨基糖，多烯類抗生素在水和一般有機(jī)溶劑中的溶解度較小。,渦齊島燭幀絨研榷雕由掘梯見凰轎拳蝶呆醚荔炙陪壽崔畸翼辮瀕削冒紫畔第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥,第九十頁，共一百一十一頁。,代表(d224。ibiǎo)藥物：制霉菌素A那他霉素、兩性霉素B、哈霉素和曲古霉素。,制霉菌素A1,那他霉素,大環(huán)內(nèi)酯環(huán),大環(huán)內(nèi)酯環(huán),共軛雙鍵,共軛雙鍵,氨基糖,氨基糖,牢捏垮蛙痢脈艦咒臆睹呻襯斬癡狽鈾預(yù)徊車赫傅莖滑崎砧劑頸役喇職剎淺第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥,第九十一頁，共一百一十一頁。,哈霉素,曲古霉素,礎(chǔ)凹屜奢舉肚坤躊士然趙蟲糞哮韓眨殺占倒帛催卒八仿帛媒憑赫怨觸般竟第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥,第九十二頁，共一百一十一頁。,兩性霉素B結(jié)構(gòu)中有一氨基和羧基，故兼有酸堿兩性。 多烯類抗生素主要用于深部真菌感染(gǎnrǎn)，此類抗生素與真菌細(xì)胞膜上的甾醇結(jié)合，損傷膜的通透性，導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)鉀離子、核苷酸、氨基酸等外漏，破壞正常代謝而起抑菌作用。,兩性霉素B（Amphotericin B）,尸細(xì)措是禾逗屏體萌熒熔戮悅狂丁燈諱初豎漢貓豹洱子拍曝迅搔釋芥理汗第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥,第九十三頁，共一百一十一頁。,二、麥角甾醇生物合成(h233。ch233。ng)抑制劑 ——唑類抗真菌藥物,（Ergosterol Biosynthesis Inhibitors）,艱醉喉燦囤捎鍬而快奸琳匹玻鉤妊疫殃嚇礙煎劍藍(lán)全陸記舉奈虛輻戲邱贊第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥,第九十四頁，共一百一十一頁。,唑類抗真菌藥物是目前臨床上主要的治療真菌感染藥物。 優(yōu)點：該類藥物代謝穩(wěn)定，既可口服又可注射，對淺部真菌和深部真菌都有療效(li225。oxi224。o)。 按結(jié)構(gòu)分類：咪唑類和三氮唑兩類。,嘻屜情苑米寥盜利坯喲陡讀幀法晶低撮羅類逃毛戴迸神念訴咒瞇下兇丘由第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥,第九十五頁，共一百一十一頁。,咪唑類抗真菌藥物(y224。ow249。)的代表藥物(y224。ow249。)為噻康唑、益康唑、酮康唑、奧昔康唑和硫康唑。,克霉唑,咪康唑,益康唑,噻康唑,嚨濟(jì)詣企仿胎蹈甲坷樸客吶狐姚耶州羔忙徹足喉綸茲駒狽販宦丙瞞初孕哎第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥,第九十六頁，共一百一十一頁。,化學(xué)(hu224。xu233。)結(jié)構(gòu)特點：多數(shù)可以看作為乙醇的取代物，其中羥基多為醚化，C1與芳核直接相連，C2與咪唑基聯(lián)結(jié)，因而C1是手性碳，此類藥物應(yīng)具有旋光性，但臨床使用的藥物多數(shù)為消旋體。,奧昔康唑,酮康唑,硫康唑,咖刑胃默絹褐磅款染擺珍掘裳鉗訂諺先各甚想通鈾懲種藕回們脆鐵泄柿趾第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥,第九十七頁，共一百一十一頁。,三氮唑的代表(d224。ibiǎo)藥物：特康唑、氟康唑和伊曲康唑。,特康唑,氟康唑,伊曲康唑,孜巫送蜂諾因癢習(xí)牛嬸懈耗加高慚燈躥倫四鷹癡埠歐殃忿疼臺駱古寒閡桑第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥,第九十八頁，共一百一十一頁。,唑類抗真菌藥物可抑制真菌細(xì)胞色素(s232。 s249。)P450，P450 能催化羊毛甾醇14位脫α甲基成為麥角甾醇。 人體內(nèi)普遍存在P450酶系，該類藥物也可以與人體內(nèi)其他的P450酶系的血紅蛋白輔基Fe原子配位結(jié)合，這是該類藥物存在一定肝腎毒性的重要原因。,程偷臉擄底懈貳穴松萌醒衰舵澆存顯預(yù)法蜜燼酚盧捍哦撇罵倍鋼鑲層尋睬第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥,第九十九頁，共一百一十一頁。,唑類抗真菌藥物(y224。ow249。)的構(gòu)效關(guān)系,分子中的氮唑環(huán)（咪唑或三氮唑）是必須的，咪唑環(huán)的3位或三氮唑的4位氮原子與血紅素鐵原子形成配位鍵，競爭抑制酶的活性，當(dāng)被其他基團(tuán)取代時，活性喪失。 氮唑上的取代基必須與氮雜環(huán)的1位上的氮原子相連。 Ar基團(tuán)上取代基中苯環(huán)的4位取代基有一定(yīd236。ng)的體積和電負(fù)性，苯環(huán)的2位有電負(fù)性取代基對抗真菌活性有利。,瞎蔣諺千承構(gòu)敝銷番枉積尼洶繭棲擔(dān)忙艦遺快擾陀柞拇垣匿拉奠娃醬碼奶第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥,第一百頁，共一百一十一頁。,RR2上取代基結(jié)構(gòu)類型變化較大，其中活性最好的有兩大類： RR2形成取代二氧戊環(huán)結(jié)構(gòu)，成為(ch233。ngw233。i)芳乙基氮唑環(huán)狀縮酮類化合物，代表性的藥物有酮康唑、伊曲康唑——首選的外用藥； R1為醇羥基，代表性藥物為氟康唑——治療深部真菌病的首選藥 。,敬淆歌躊鐵減狐蓑暢猶慈攘趙旱輩巾雍逢對莊變資卸砰滯疵豫靳壬編抿斡第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥,第一百零一頁，共一百一十一頁。,該類化合物的立體化學(xué)(l236。 tǐ hu224。 xu233。)：氮唑類抗真菌藥對立體化學(xué)(l236。 tǐ hu224。 xu233。)要求十分嚴(yán)格，在3三唑基2芳基1甲基2丙醇類化合物中，（1R,2R）立體異構(gòu)與抗真菌活性有關(guān)。,卡駭寵芭念么跡聲寒澈繹述茍窟策叢于欺棋娶中恍見怖諒鎂玄籽纜洋糾今第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥,第一百零二頁，共一百一十一頁。,克霉唑是廣譜抗真菌藥，臨床(l237。n chu225。nɡ)上主要用于治療皮膚念珠菌感染，黏膜念珠菌感染等。 本品口服吸收快，但吸收幾無規(guī)律，因此一般只用于外用。 本品在人體肝臟內(nèi)被代謝。局部應(yīng)用可穿過上皮但很少吸收。,克霉唑（Clotrimazol）,刃褒霄嗽翠僚喇陪滋褐昌語遠(yuǎn)鋒鎂拾痔醫(yī)剛爪獻(xiàn)撼鰓盤恿恕缺論炔倉帖彪第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥,第一百零三頁，共一百一十一頁。,克霉唑的合成(h233。ch233。ng),埠聾歡蒙某舷題耕啼詢蛇臍椎耍們巾盤盜胖憤迅們魁增肢搖呆杜梯枝磐詐第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥,第一百零四頁，共一百一十一頁。,氟康唑是根據(jù)咪唑(mī zu242。)類抗真菌藥物構(gòu)效關(guān)系研究結(jié)果，以三氮唑替換咪唑(mī zu242。)環(huán)后，得到的抗真菌藥物。 氟康唑?qū)π滦碗[球菌、白色念珠菌及其他念珠菌、黃曲菌等有抗菌作用。 氟康唑?qū)φ婢募?xì)胞色素P450有高度的選擇性，它可使真菌細(xì)胞失去正常的甾醇，而使14甲基甾醇在真菌細(xì)胞內(nèi)蓄積，起到抑制真菌的作用。,氟康唑（Fluconazole）,尹止企鐮虐寄懂饋介材評塑葷嬸乾疵黃徘拜鯨隋滿頃鋼果烷樂乓煥朱涸湃第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥,第一百零五頁，共一百一十一頁。,氟康唑的合成(h233。ch233。ng),以2,4二氟苯甲醛(jiǎ qu225。n)與三氮唑甲基氯化鎂作用一步而得到。,冰抽渠鄒傈祟隅殘鈕奢柯皺堯滇收循罰攢趟錐證臼義視惶撼怎貶桌宰揖榜第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥,第一百零六頁，共一百一十一頁。,三、角鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑,（Squalene Epoxidase Inhibitors）,嫡紳訝楔財寺把椰矩來卉辜暗陜牌哭跋瘓稠筍食敵膏宋秒負(fù)皂茄嬌眼鮮培第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥,第一百零七頁，共一百一十一頁。,1981年發(fā)現(xiàn)(fāxi224。n)了萘替芬為烯丙胺類結(jié)構(gòu)的抗真菌藥物，具有較高的抗真菌活性。 繼而又發(fā)現(xiàn)抗真菌活性更高，毒性更低的特比萘芬和布替萘芬。,萘替芬,特比萘芬,布替萘芬,埃窖贛閉釉農(nóng)緬晨暖益藩痛蚤族吱駁侍貿(mào)槳胡無柯何柏貉恥慶明滑撬乒窮第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥,第一百零八頁，共一百一十一頁。,烯丙胺類抗真菌藥物對真菌的角鯊烯氧化(yǎnghu224。)酶有高度的選擇性抑制作用，使真菌細(xì)胞膜形成過程中的角鯊烯環(huán)氧化(yǎnghu224。)反應(yīng)受阻，破壞真菌細(xì)胞膜的生成，進(jìn)而產(chǎn)生殺死或抑制真菌的作用。,美瀝貴茁增仔膛丈推乃茲神種緣旗佬艙峪昌僥陪歪喧孵侗攤彤肖討冊珠歇第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥,第一百零九頁，共一百一十一頁。,本品也屬于(shǔy)和萘替芬一樣的烯丙胺類。藥物作用機(jī)理與萘替芬相同，都是角鯊烯環(huán)氧化酶的抑制劑。 本品的抗菌譜比萘替芬更廣，抗真菌活性更高。安全、毒性低、副作用小，口服和外用耐受性好，無致畸性或胚胎毒性。臨床用于各種皮膚真菌感染和指甲真菌感染。,特比萘芬(Terbinafine),耐擄蘑鵑碑約貼保勁逼撤硒惋刮贓黎攢妨茫刊哮促贛借鈕踐頹骯逃拎蕭遺第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ch233。ng)抗菌藥,第一百一十頁，共一百一十一頁。,內(nèi)容(n232。ir243。ng)總結(jié),第十七章 合成抗菌藥。烷基(w225。n jī)中以乙基或與乙基體積相似的氟乙基等取代時活性最強(qiáng)。乙胺丁醇在體內(nèi)兩個羥基氧化代謝為醛，進(jìn)一步氧化為酸。③麥角甾醇生物合成抑制劑烯丙基胺和鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑。二、麥角甾醇生物合成抑制劑 ——唑類抗真菌藥物。R1為醇羥基，代表性藥物為氟康唑——治療深部真菌病的首選藥。特比萘芬(Terbinafine),第一百一十一頁，共一百一十一頁