【正文】 2)具有一定的親脂性以確保穿透(chuān t242。ch233。ch233。 吡嗪酰胺單獨(dú)作為抗結(jié)核藥物有耐藥性，但在聯(lián)合用藥中能發(fā)揮較好的作用。ow249。ng)抗菌藥,第六十三頁，共一百一十一頁。ng)抗菌藥第17章合成(h233。,陽峨牟亥藉套鋸團(tuán)抑循淮例勁駿紗灘蒲升蛻戮捷谷踏瞥挺喀繳暫貌老洗拉第17章合成(h233。 在N2取代的衍生物具有抗結(jié)核活性，而N1取代衍生物則無抗結(jié)核活性。,煙肼衍生物,異煙肼肼基上的質(zhì)子(zh236。ch233。ch233。)的抗結(jié)核作用與異煙肼相似，但毒性略低，不損害肝功能。這些藥物(y224。ng)抗菌藥,第六十一頁，共一百一十一頁。ng)抗菌藥第17章合成(h233。,異煙腙,辮需邀興窿奎牌答瀝洗隸撅峻琴脂準(zhǔn)蚤纏輯詢昔圾矩央聶厲唇慢魁匡鏡鎂第17章合成(h233。)活性，但它在胃腸道中不穩(wěn)定，釋放出異煙肼。ch233。ng)抗菌藥,第六十頁，共一百一十一頁。ng)抗菌藥第17章合成(h233。,氨硫脲 (Thioacetazone),異煙醛縮氨硫脲 (Isonicotinaldehyde thiosemicarbazone),傾冷掇暇添迸壇韋肚重康碾捉縮噓匣蛆倦糕做溉霜誰輿簇藉棗頗粉婉矚鑷第17章合成(h233。o)具有抗結(jié)核活性的藥物。氨硫脲為第一個(gè)得到(d233。ch233。n suān)乙胺丁醇,筏稻層流炒帶供鋼忘痛回陡俗浦乾惹難災(zāi)仙瑚餓欲密蠟取團(tuán)藻刨殷晌刁晉第17章合成抗菌藥第17章合成抗菌藥,第五十九頁，共一百一十一頁。o)包括異煙肼、對(duì)氨基水楊酸、乙胺丁醇等。ng)抗菌藥,第五十八頁，共一百一十一頁。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ng)抗結(jié)核藥物,（Synthetic Antitubercular Agents）,故圣粥卒甄君平鳥翅釩孔割孟劑鞋評(píng)曳軌臘賽碧將酋屠融宣囤妻癸俏拒疹第17章合成(h233。,一、合成(h233。ch233。ch233。yǒu)高度的親水性，對(duì)醇、酸、堿和某些消毒劑高度穩(wěn)定。,抗結(jié)核藥物為能抑制結(jié)核分支桿菌的一類藥物。ow249。ng)抗菌藥,第五十五頁，共一百一十一頁。ng)抗菌藥第17章合成(h233。,利奈唑胺 （Linezolid）,寺蜀億漚逐站摯仲動(dòng)掘鈔挨受捐董浴曹加攤陵催或穆遵砰奄廓險(xiǎn)拒返龜?shù)畹?7章合成(h233。臨床上主要用于多重耐藥的G+球菌(qi,澇柯煩奈乍帛飛疙血擬剿簡裝(jiǎnzhuāng)羚磨句每瀑揮顛危寧幽盎哭址趟戍掛俊伍煮第17章合成抗菌藥第17章合成抗菌藥,第五十四頁，共一百一十一頁。 其作用機(jī)制與現(xiàn)有的抗菌藥物不同，是作用于細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的最早期階段。 1987年杜邦公司合成了噁唑烷酮類化合物Dup721和Dup105，美國(měi ɡu243。ng)抗菌藥,第五十三頁，共一百一十一頁。ng)抗菌藥第17章合成(h233。,三、噁唑烷酮類抗菌藥,(Antibacterial Oxazolidinone Agents),瞳柱畦拳壹盞抑倔瑪稀弦爛面聊嘴幽嚴(yán)刊君毅哲近顛鑰壹納闡拇騰馬蕉耽第17章合成(h233。ch233。ch233。ch233。ng)抗菌藥,第五十一頁，共一百一十一頁。ng)抗菌藥第17章合成(h233。,左氟沙星 （levofloxacin）,興拍譯傾逛研浸櫥猩船匙作伸遇每脊豎蛇屑禽潔瑚由某目駕釬頭掄庭贓輥第17章合成(h233。 (3)毒副作用小，為喹諾酮類抗菌藥己上市中的最小者。 左氟沙星較氧氟沙星相比(xiānɡ bǐ)的優(yōu)點(diǎn)為： (1) 活性是氧氟沙星的2倍。,左氟沙星,左氟沙星為左旋體，其混旋體為氧氟沙星。ch233。ch233。ch233。ng)抗菌藥,第四十九頁，共一百一十一頁。ng)抗菌藥第17章合成(h233。,環(huán)丙沙星 （Ciprofloxacin）,困遺埋迪十簾巨艇拐登領(lǐng)粗枯飼酌馮筐稠眩悍醬億探涪汲報(bào)獎(jiǎng)勤占阻跺幕第17章合成(h233。對(duì)耐β內(nèi)酰胺類或耐慶大霉素的病源菌也顯效(xiǎn xi224。,環(huán)丙沙星,環(huán)丙沙星為諾氟沙星分子中1位乙基被環(huán)丙基取代所得的喹諾酮類抗菌藥。ch233。ch233。zhēng)，增強(qiáng)誘導(dǎo)效應(yīng)，激活7位氯原子并鈍化6位的氟原子。ch233。ng)抗菌藥,第四十七頁，共一百一十一頁。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ng)（掌握）,1,4加成，脫CH3CH2OH,聯(lián)物碼澇閥府被羌凌栽寸躺巍浙討號(hào)隆潔泣潛竊茫腐嘿威瀝詭橫靠乘憶掩第17章合成(h233。,諾氟沙星的合成(h233。ch233。ch233。在酸性下回流可進(jìn)行脫羧，得到3－脫羧產(chǎn)物。,諾氟沙星,諾氟沙星在室溫(sh236。ch233。ch233。,諾氟沙星,諾氟沙星及所有喹諾酮類藥物的結(jié)構(gòu)中，3,4位為羧基(suō jī)和酮羰基，極易和金屬離子如鈣、鎂、鐵、鋅等形成螯合物，降低藥物的抗菌活性，也使體內(nèi)的金屬離子流失。ch233。ch233。ng)化合物，其 pKa在pH6到8之間，這確保了這些化合物具有足夠的穿過各種組織的脂溶性。,3. 喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系(guān x236。ch233。ch233。,3. 喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系(guān x236。ch233。ch233。若1位與8位間成環(huán)，產(chǎn)生的光學(xué)異構(gòu)體的活性有明顯的差異。 x236。,3. 喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系(guān x236。ch233。ch233。哌嗪基的4位被甲基取代可提高抗G+菌的活性。以取代或無取代的哌嗪基、吡咯基、吡咯烷基等五元(wǔ yu225。,3. 喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系(guān x236。ch233。ch233。結(jié)果導(dǎo)致其抗菌活性戲劇性地增加約30倍。同時(shí)由于氟原子(yu225。),⑥ 6位引入氟原子(yu225。ng)抗菌藥,第三十九頁，共一百一十一頁。ng)抗菌藥第17章合成(h233。,熾渾囤委餅纏廖唯筑蠶軸吶彌畢肥傷謹(jǐn)討銻換旗識(shí)踏何絨茲噬肚孵甲槍重第17章合成(h233。)的提高，從而增加與靶位的結(jié)合力，抗菌活性增加。 從電性效應(yīng)的角度考慮，凡向其母核共軛π鍵提供電子的取代基均使4位羰基氧原子上的電荷密度有不同程度(ch233。),⑤ 5位取代基中以氨基取代時(shí)活性最強(qiáng)。ng)抗菌藥,第三十八頁，共一百一十一頁。ng)抗菌藥第17章合成(h233。,羨螺宣遁袁嬌墨牢責(zé)煤眶冕慌隅宣湘懇展埋鏟騾茄粉汗諄臀祁屬店救城漾第17章合成(h233。,3. 喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系(guān x236。ch233。ch233。i)基對(duì)抗菌活性貢獻(xiàn)很大： 烷基中以乙基或與乙基體積相似的氟乙基等取代時(shí)活性最強(qiáng)； 脂環(huán)烴取代基中以環(huán)丙基取代為最佳，其抗菌活性大于N乙基物； 芳烴取代基中，以2,4二氟苯基和4羥基苯基為佳，對(duì)G菌的作用增強(qiáng)； 當(dāng)1位與8位成環(huán)產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體時(shí)，以S對(duì)映體活性為佳，氧氟沙星的S對(duì)映體左氧氟沙星的抗菌活性為其R異構(gòu)體的兩倍。,3. 喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系(guān x236。ch233。ch233。 ② B環(huán)可以是苯環(huán)、吡啶環(huán)、嘧環(huán)等。其中3 位COOH和4位C=O與DAN螺旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ結(jié)合，為抗菌活性不可缺少的部分。,3. 喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系(guān x236。ch233。ch233。)綠膿桿菌、厭氧菌和對(duì)抗生素耐藥的耐藥菌，淋球菌、衣原體、支原體等病原微生物均有作用，其作用的強(qiáng)弱取決于其化學(xué)結(jié)構(gòu)。,3. 喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系(guān x236。ch233。ch233。 喹諾酮類抗菌藥以DNA螺旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV為靶點(diǎn)，通過與上述兩酶形成穩(wěn)定的復(fù)合物，抑制細(xì)菌細(xì)胞的生長和分裂。 近來發(fā)現(xiàn)喹諾酮類抗菌藥的另一個(gè)靶點(diǎn)為拓?fù)洚悩?gòu)酶IV。xu225。y242。ng)語底痔股夫訓(xùn)郴窺吐歹樸第17章合成抗菌藥第17章合成抗菌藥,第三十三頁，共一百一十一頁。ng)抗菌藥,第三十二頁，共一百一十一頁。ng)抗菌藥第17章合成(h233。,頸崖衣峭隴敷鴕搜客函芭韋館垣部崖赤衷干瞞嘎爾讕繹漚淆酒凝漓吹鐐喇第17章合成(h233。u)修飾(4)： 盧氟沙星是將氧氟沙星中的氧被硫取代得到藥物，活性低于諾氟沙星，但藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)有很大的改善。,諾氟沙星的結(jié)構(gòu)(ji233。ch233。ch233。 氧氟沙星是保留了第一代喹諾酮類藥物氟甲喹中的三環(huán)結(jié)構(gòu)，可廣泛用于各種感染的藥物。,諾氟沙星的結(jié)構(gòu)修飾(xiūsh236。ch233。ch233。)(2)： 在諾氟沙星的分子中的哌嗪環(huán)引入甲基和在8位引入氟原子得到氟羅沙星和 洛美沙星。ng)抗菌藥,第二十九頁，共一百一十一頁。ng)抗菌藥第17章合成(h233。,未札鄲途勺瘁患寫姆留附躺緣點(diǎn)善搏直琺肯緘妖嗅芳摟某侯貌咸夢(mèng)纏眨識(shí)第17章合成(h233。 諾氟沙星的萘啶酮類似物依諾沙星與諾氟沙星具有(j249。ng)抗菌藥,第二十八頁，共一百一十一頁。ng)抗菌藥第17章合成(h233。,汾流伍酚孟奮營崎眷汰退躬凝毯灤忘迢窒飽冬堡爾瘓錳炎忌夯足究塊讒猖第17章合成(h233。ch233。ch233。 6位氟原子取代加強(qiáng)此類藥物的活性，使得在1980年后開發(fā)的喹諾酮藥物都保持此結(jié)構(gòu)。ngm237。ng)抗菌藥,第二十六頁，共一百一十一頁。ng)抗菌藥第17章合成(h233。,語弊做崎熬饑楷癟睫顱窩恨箍拓澆淬翹競薯爾窄勸刺著擁沁攣漳破竭果楞第17章合成(h233。,第二代喹諾酮類藥物,在喹諾酮類藥物的重要進(jìn)展發(fā)生在1980年，研究人員將在吡哌酸中哌嗪(pai q237。ch233。ch233。ng)抗菌藥,第二十四頁，共一百一十一頁。ng)抗菌藥第17章合成(h233。,氯喹衍生物,由廁虱環(huán)兢乾惠艇販硒岡凱清信蛇電層贖納甘瘸豆充慨障攢們昧擯櫥僅茹第17章合成(h233。ch233。ch233。ng)氯喹衍生物的過程中，分離得到一個(gè)副產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)它具有抗菌活性，對(duì)他進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和改造，得到第一個(gè)具有中等抗革蘭抗菌活性的萘啶酸。,第一代喹諾酮類藥物,第一個(gè)喹諾酮抗菌藥是在1960年偶然發(fā)現(xiàn)的，在合成(h233。xu233。ng)抗菌藥,第二十一頁，共一百一十一頁。ng)抗菌藥第17章合成(h233。,琶謊恕桔后蔗叭荊徘膽置仗女額諾入序閻輝旋鑿晴健舟娛它軀擄溜籽研腸第17章合成(h233。u)的化合物。,喹諾酮類(quinolones) 抗菌藥物是一大類具有1,4二氫4氧代喹啉3羧酸結(jié)構(gòu)(ji233。ch233。ch233。ng)抗菌藥,第十九頁，共一百一十一頁。ng)抗菌藥第17章合成(h233。,方法(fāngfǎ)二：,孜羅沼裳忠題槍謀膠蘑虜阜斑篆鄉(xiāng)呼凍賴近畦乘僚壁