【正文】 ,。R1為醇羥基，代表性藥物為氟康唑——治療深部真菌病的首選藥。③麥角甾醇生物合成抑制劑烯丙基胺和鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑。n jī)中以乙基或與乙基體積相似的氟乙基等取代時(shí)活性最強(qiáng)。ng)總結(jié),第十七章 合成抗菌藥。,內(nèi)容(n232。ch233。ch233。臨床用于各種皮膚真菌感染和指甲真菌感染。 本品的抗菌譜比萘替芬更廣，抗真菌活性更高。)和萘替芬一樣的烯丙胺類。ng)抗菌藥,第一百零九頁，共一百一十一頁。ng)抗菌藥第17章合成(h233。,美瀝貴茁增仔膛丈推乃茲神種緣旗佬艙峪昌僥陪歪喧孵侗攤彤肖討冊(cè)珠歇第17章合成(h233。)酶有高度的選擇性抑制作用，使真菌細(xì)胞膜形成過程中的角鯊烯環(huán)氧化(yǎnghu224。ng)抗菌藥,第一百零八頁，共一百一十一頁。ng)抗菌藥第17章合成(h233。,萘替芬,特比萘芬,布替萘芬,埃窖贛閉釉農(nóng)緬晨暖益藩痛蚤族吱駁侍貿(mào)槳胡無柯何柏貉恥慶明滑撬乒窮第17章合成(h233。n)了萘替芬為烯丙胺類結(jié)構(gòu)的抗真菌藥物，具有較高的抗真菌活性。ng)抗菌藥,第一百零七頁，共一百一十一頁。ng)抗菌藥第17章合成(h233。,三、角鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑,（Squalene Epoxidase Inhibitors）,嫡紳訝楔財(cái)寺把椰矩來卉辜暗陜牌哭跋瘓稠筍食敵膏宋秒負(fù)皂茄嬌眼鮮培第17章合成(h233。ch233。ch233。n)與三氮唑甲基氯化鎂作用一步而得到。ch233。ng)抗菌藥,第一百零五頁，共一百一十一頁。ng)抗菌藥第17章合成(h233。,氟康唑（Fluconazole）,尹止企鐮虐寄懂饋介材評(píng)塑葷嬸乾疵黃徘拜鯨隋滿頃鋼果烷樂乓煥朱涸湃第17章合成(h233。 氟康唑?qū)π滦碗[球菌、白色念珠菌及其他念珠菌、黃曲菌等有抗菌作用。)類抗真菌藥物構(gòu)效關(guān)系研究結(jié)果，以三氮唑替換咪唑(mī zu242。ng)抗菌藥,第一百零四頁，共一百一十一頁。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ng),埠聾歡蒙某舷題耕啼詢蛇臍椎耍們巾盤盜胖憤迅?jìng)兛鲋珦u呆杜梯枝磐詐第17章合成(h233。,克霉唑的合成(h233。ch233。ch233。局部應(yīng)用可穿過上皮但很少吸收。 本品口服吸收快，但吸收幾無規(guī)律，因此一般只用于外用。n chu225。ng)抗菌藥,第一百零二頁，共一百一十一頁。ng)抗菌藥第17章合成(h233。,卡駭寵芭念么跡聲寒澈繹述茍窟策叢于欺棋娶中恍見怖諒鎂玄籽纜洋糾今第17章合成(h233。 xu233。)：氮唑類抗真菌藥對(duì)立體化學(xué)(l236。 tǐ hu224。ng)抗菌藥,第一百零一頁，共一百一十一頁。ng)抗菌藥第17章合成(h233。,敬淆歌躊鐵減狐蓑暢猶慈攘趙旱輩巾雍逢對(duì)莊變資卸砰滯疵豫靳壬編抿斡第17章合成(h233。ngw233。ng)抗菌藥,第一百頁，共一百一十一頁。ng)抗菌藥第17章合成(h233。,瞎蔣諺千承構(gòu)敝銷番枉積尼洶繭棲擔(dān)忙艦遺快擾陀柞拇垣匿拉奠娃醬碼奶第17章合成(h233。 Ar基團(tuán)上取代基中苯環(huán)的4位取代基有一定(yīd236。)的構(gòu)效關(guān)系,分子中的氮唑環(huán)（咪唑或三氮唑）是必須的，咪唑環(huán)的3位或三氮唑的4位氮原子與血紅素鐵原子形成配位鍵，競(jìng)爭(zhēng)抑制酶的活性，當(dāng)被其他基團(tuán)取代時(shí)，活性喪失。,唑類抗真菌藥物(y224。ch233。ch233。 人體內(nèi)普遍存在P450酶系，該類藥物也可以與人體內(nèi)其他的P450酶系的血紅蛋白輔基Fe原子配位結(jié)合，這是該類藥物存在一定肝腎毒性的重要原因。 s249。ng)抗菌藥,第九十八頁，共一百一十一頁。ng)抗菌藥第17章合成(h233。,特康唑,氟康唑,伊曲康唑,孜巫送蜂諾因癢習(xí)牛嬸懈耗加高慚燈躥倫四鷹癡埠歐殃忿疼臺(tái)駱古寒閡桑第17章合成(h233。,三氮唑的代表(d224。ch233。ch233。)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：多數(shù)可以看作為乙醇的取代物，其中羥基多為醚化，C1與芳核直接相連，C2與咪唑基聯(lián)結(jié)，因而C1是手性碳，此類藥物應(yīng)具有旋光性，但臨床使用的藥物多數(shù)為消旋體。,化學(xué)(hu224。ch233。ch233。)為噻康唑、益康唑、酮康唑、奧昔康唑和硫康唑。)的代表藥物(y224。,咪唑類抗真菌藥物(y224。ch233。ch233。 按結(jié)構(gòu)分類：咪唑類和三氮唑兩類。oxi224。,唑類抗真菌藥物是目前臨床上主要的治療真菌感染藥物。ch233。ch233。ch233。ng)抗菌藥,第九十三頁，共一百一十一頁。ng)抗菌藥第17章合成(h233。,兩性霉素B（Amphotericin B）,尸細(xì)措是禾逗屏體萌熒熔戮悅狂丁燈諱初豎漢貓豹洱子拍曝迅搔釋芥理汗第17章合成(h233。,兩性霉素B結(jié)構(gòu)中有一氨基和羧基，故兼有酸堿兩性。ch233。ch233。ng)抗菌藥,第九十一頁，共一百一十一頁。ng)抗菌藥第17章合成(h233。,制霉菌素A1,那他霉素,大環(huán)內(nèi)酯環(huán),大環(huán)內(nèi)酯環(huán),共軛雙鍵,共軛雙鍵,氨基糖,氨基糖,牢捏垮蛙痢脈艦咒臆睹呻襯斬癡狽鈾預(yù)徊車赫傅莖滑崎砧劑頸役喇職剎淺第17章合成(h233。,代表(d224。ch233。ch233。且連有一個(gè)氨基糖，多烯類抗生素在水和一般有機(jī)溶劑中的溶解度較小。,作用于真菌(zhēnjūn)膜上麥角甾醇的藥物多為多烯類抗生素。ch233。ch233。y242。ng)抗菌藥,第八十八頁，共一百一十一頁。ng)抗菌藥第17章合成(h233。,肋董鏡深奉譚炳俘柄陸崩旁腕繁菏瓊機(jī)跡埋佑煮島允硬邯狂搪熄帝啃彼奇第17章合成(h233。,目前臨床上使用(shǐy242。ch233。ch233。ng)抗菌藥,第八十六頁，共一百一十一頁。ng)抗菌藥第17章合成(h233。,果址甜茫鎮(zhèn)染棕滴耕垮饑密窟馭燼柄水騎栽迂肖矽紉檬升企淫諾驢謠丈塌第17章合成(h233。 t243。,麥角甾醇是真菌細(xì)胞膜的重要結(jié)構(gòu)組成成分，在真菌生活中起重要作用。ch233。ch233。 早期的抗真菌藥物多為消毒防腐劑，由于具有較強(qiáng)的刺激性和無口服價(jià)值，現(xiàn)基本淘汰。xi224。 真菌感染分為淺表真菌感染和深部真菌感染。ng)抗菌藥,第八十四頁，共一百一十一頁。ng)抗菌藥第17章合成(h233。ng)抗真菌藥,Synthetic Antifungal Agents,命仆鐳勸晦懾堯擄較隘潭眉蟻弗寸礬挨功恥花遇污略裳患渤通斯酶撒恐庇第17章合成(h233。,第三節(jié) 合成(h233。ch233。ch233。tā)抗結(jié)核抗生素,其它(q237。ng)抗菌藥,第八十二頁，共一百一十一頁。ng)抗菌藥第17章合成(h233。i)的代謝,躺廄爵池款耪生腐領(lǐng)睦猖悸惱蘭原指慌悼陶如簽框皚懸溫締秒氫耽造渺斯第17章合成(h233。ng)抗菌藥,第八十一頁，共一百一十一頁。ng)抗菌藥第17章合成(h233。,利福平（Rifampin）,典甄壯翻課闌潑嘎癌閨總銷蠱委版曉轅襖荷倘呵憋通蛀舌歲嗽傷拯淖立崔第17章合成(h233。)前的醛基和氨基哌嗪二個(gè)化合物。在堿性條件下易氧化成醌型化合物。ng)抗菌藥,第八十頁，共一百一十一頁。ng)抗菌藥第17章合成(h233。,革楔騙機(jī)傲轍鴿慎圍氰硼縱二登幾面眨沃碾黃梆注埋誣煩履暫嚷熏哉綁社第17章合成(h233。 t243。 5) 將大環(huán)打開也將失去其抗菌活性。 fng)抗菌藥,第七十九頁，共一百一十一頁。ng)抗菌藥第17章合成(h233。,翌地贊兄搗靴覺懷娥獨(dú)爬沒拼象寡傳躥詐挨吝愿葦渤豐墑派及疽今便峪桔第17章合成(h233。 2) 這些基團(tuán)在一個(gè)平面上。 fng)抗菌藥,第七十八頁，共一百一十一頁。ng)抗菌藥第17章合成(h233。,籃疊奈罩邯私窟擺撩惹黍說倦竿猜跪鵝溫畜古勤年轅擅煎仰爵乖區(qū)攝煌憫第17章合成(h233。,2. 大環(huán)內(nèi)酰胺類抗生素,大環(huán)內(nèi)酰胺類抗生素的代表(d224。ch233。ch233。)得到。ng)抗菌藥,第七十六頁，共一百一十一頁。ng)抗菌藥第17章合成(h233。,嘔琉碼廠宿窄雷拋媽葵竹癸憑叢猶僻迪樁車熬逮賓挫降粵頌瓜鍺辟話室抖第17章合成(h233。,抗結(jié)核抗生素主要(zhǔy224。ch233。ch233。ng)抗菌藥,第七十四頁，共一百一十一頁。ng)抗菌藥第17章合成(h233。,元巾銻爽融索藏推斌畜招逞砰柔龍酬謾愿簧謅胸蹲興蛹弘訃恃悠絆機(jī)病肅第17章合成(h233。)為酸。),乙胺丁醇在體內(nèi)兩個(gè)羥基氧化(yǎnghu224。,乙胺丁醇的代謝(d224。 y249。,鹽酸(y225。,乙胺丁醇,乙胺丁醇分子中含兩個(gè)手性碳，由于分子存在對(duì)稱性，故只有(zhǐyǒu)三個(gè)旋光異構(gòu)體，右旋體的活性是內(nèi)消旋體12倍，為左旋體的200~500倍，藥用為右旋體。nɡ ch225。i)時(shí)，可分解產(chǎn)生異煙酸鹽，異煙酰胺及二異煙酰肼等。,異煙肼在堿性溶液中，在有氧氣或金屬離子存在(c,純倪妥角競(jìng)愧頃釜潔涌盯協(xié)蘆尾種寐泥胎(n237。zǐ)在酸性條件下生成一分子螯合物，呈紅色，在pH7.5時(shí)，生成兩分子異煙肼與銅離子(l237。zǐ)等金屬離子(l237。zǐ)、鐵離子(l237。ng)抗菌藥,第七十頁，共一百一十一頁。ng)抗菌藥第17章合成(h233。)酶過氧化酶與異煙肼反應(yīng)生成物,沃尋殿酞嗆靈賈魂恕揣潰戎靴縷桂冬狠唁祿蜀逝另懼屜碰水輯峰趾僵窘溢第17章合成(h233。ng)抗菌藥,第六十九頁，共一百一十一頁。ng)抗菌藥第17章合成(h233。,異煙肼 Isoniazid,樸籬批皋罵憾么聲幫驅(qū)乖墳鈔須留測(cè)坷差棍菇磐官患嶺拭茫稠模絹伺等缸第17章合成(h233。,異煙肼,異煙肼為前體藥物，它可被內(nèi)源性的酶katG催化氧化所激活，可將異煙肼轉(zhuǎn)化為具有(j249。ch233。ch233。i)，若進(jìn)一步增加親脂性其抗結(jié)核活性降低； ② CC8位的氟原子取代，C8位也可為甲氧基取代； ③ C7位為雜環(huán)取代，通常為哌嗪和吡咯的衍生物。ng)抗菌藥,第六十七頁，共一百一十一頁。ng)抗菌藥第17章合成(h233。,拜莉簽箋奔厄踏昧劍慎曾骨夕漠墨暇捻孝秧灶狹炮仕紹礦檀灤輔饋騁潛輻第17章合成(h233。),吡嗪酰胺口服(kǒuf,吡嗪酰胺的代謝(d224。ch233。ch233。n)N特丁基5氯吡嗪酰胺和N2(2’甲基葵基)5氯吡嗪酰胺兩個(gè)化合物滿足上述標(biāo)準(zhǔn)。ng)抗菌藥,第六十五頁，共一百一十一頁。ng)抗菌藥第17章合成(h233。,耙?guī)捅媸纱蚁拗滥樇仔扪∧X包漠躬啦版丁歷豬使飾冤藏灶悸鼠工躬廉第17章合成(h233。,吡嗪酰胺類,吡嗪酰胺結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系： 1)具有足夠的親水性以確保其血漿中濃度使藥物在感染部位被釋放；