【文章內(nèi)容簡介】 補充申請中不應(yīng)對已批準(zhǔn)的用法用量及適應(yīng)癥進(jìn)行改變，如須改變用法用量及適應(yīng)癥應(yīng)同時提出進(jìn)行臨床研究申請，待批準(zhǔn)臨床研究后，進(jìn)行規(guī)范的隨機(jī)對照的臨床試驗，當(dāng)其結(jié)果能夠表明安全有效性后，方能批準(zhǔn)上市。目前申報資料中常見以下幾種情況，難以獲得批準(zhǔn)：（1）規(guī)格過大，超過一次用量：注射液（大輸液及小針劑）、粉針劑其規(guī)格應(yīng)符合國家藥品管理當(dāng)局核準(zhǔn)的說明書中一次給藥劑量，但有些研制單位開發(fā)時未注意此問題，如某藥一次用量為1g，原有規(guī)格為100ml:1g，但申報規(guī)格為200ml:2g，此規(guī)格無法一次應(yīng)用，分次使用會帶來劑量不準(zhǔn)或者藥品質(zhì)量可能發(fā)生改變等問題。（2）規(guī)格過小，小于一次用量：增加規(guī)格的輸液品種，其規(guī)格不應(yīng)小于國家藥品管理當(dāng)局核準(zhǔn)的說明書中規(guī)定的用法用量中一次給藥量，規(guī)格小于一次給藥量藥物劑量不夠難以發(fā)揮療效或者增加污染的機(jī)率。如某藥用量為兒童10mg/kg/次，原規(guī)格為250ml:，現(xiàn)申報增加50ml:20mg規(guī)格，此用量已低于新生兒治療所需劑量，無法應(yīng)用，如多瓶連續(xù)使用會使污染幾率增加。（3）以臨床非規(guī)范用藥方法作為增加規(guī)格的依據(jù)：增加規(guī)格的品種，應(yīng)以國家藥品管理當(dāng)局核準(zhǔn)的說明書中對用法用量的規(guī)定為依據(jù)，如用法用量發(fā)生改變，一般需進(jìn)行相應(yīng)的藥理、毒理、藥代及臨床研究，而不能按簡單的增加規(guī)格品種申報。如某抗生素類藥，說明書中用法用量為一次1g，每6小時一次，但研制單位申報規(guī)格為2g／支，每12小時一次，理由為某些臨床單位在臨床應(yīng)用時按每次2g給藥，每日二次，而從此類藥物藥代特點分析，因其半衰期短，由四次給藥改為二次給藥難以維持藥效，臨床雖有單位在應(yīng)用，但屬不規(guī)范用藥，該用法用量未經(jīng)臨床研究證明其安全和有效，不能作為增加規(guī)格的依據(jù)。（4）藥物濃度改變增加規(guī)格的輸液品種，如藥物濃度發(fā)生改變，有可能影響到品種的安全有效性。原則上，已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品申請增加規(guī)格，藥物濃度應(yīng)保持與原規(guī)格產(chǎn)品一致。（5）部分增加規(guī)格申請是為了小兒服用方便，故改為較小規(guī)格包裝。值得注意的是，很多這類申請的品種，其原規(guī)格的標(biāo)準(zhǔn)和說明書中并未推薦可以用于兒童，其改為小規(guī)格后說明書增加了兒童的用法用量，如果未有臨床研究資料的支持是不妥的。兒童因為其疾病的特點及對藥物的反應(yīng)均可能與成人不同，其用藥有其特殊的規(guī)律性。一般來講，原說明書中無兒童用法用量者，多無兒童用藥的研究數(shù)據(jù)，因此不能在未進(jìn)行臨床研究的情況下推薦兒童應(yīng)用。變更藥品處方中已有藥用要求的輔料 資料要求：：GMP證書、生產(chǎn)許可證、營業(yè)執(zhí)照 （附詳細(xì)修訂比較說明）* （附詳細(xì)修訂比較說明）*：處方、工藝、質(zhì)控（質(zhì)量對比）、穩(wěn)定性、包材 （3批）*項指如有修改的應(yīng)當(dāng)提供 注意事項: 藥品注冊申報時應(yīng)提供的輔料相關(guān)資料：、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等相關(guān)資料。如國產(chǎn)輔料可提供批準(zhǔn)生產(chǎn)的證明文件、購買發(fā)票、執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)單位出廠檢驗報告或申報單位自檢報告。進(jìn)口輔料應(yīng)提供《進(jìn)口藥品注冊證》、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、口岸藥檢所檢驗報告或生產(chǎn)企業(yè)自檢報告。對于目前國內(nèi)尚無藥用規(guī)格的著色劑、矯味劑，口服制劑中可使用符合食用要求的食品添加劑。，應(yīng)提供原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、制定的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)、制定依據(jù)、檢驗報告書。內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的制定應(yīng)本著使用安全，質(zhì)量可控的原則。，說明選用及用量依據(jù)。輔料的選用應(yīng)符合劑型對輔料的一般要求，并應(yīng)注意有關(guān)配伍禁忌等方面的問題。對非常規(guī)使用的輔料，更應(yīng)詳細(xì)說明選用及用量依據(jù)，并提供相關(guān)的試驗資料及文獻(xiàn)資料。，應(yīng)提供安全性方面的試驗資料及文獻(xiàn)資料，證明在此途徑或用量下使用的安全性。如使用有一定藥理活性的輔料，應(yīng)明確其顯示藥理活性的量，其用量應(yīng)控制在該量之下。，應(yīng)按照有關(guān)新輔料注冊的要求申請注冊，提供相應(yīng)的申報資料。修改藥品生產(chǎn)工藝 資料要求：：GMP證書、生產(chǎn)許可證、營業(yè)執(zhí)照 （附詳細(xì)修訂比較說明）（附詳細(xì)修訂比較說明）：處方、工藝、質(zhì)控（質(zhì)量對比）、穩(wěn)定性、包材 ()() （3批） 注意事項：1.項說明:改變藥品生產(chǎn)工藝的，其生產(chǎn)工藝的改變不應(yīng)導(dǎo)致藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的改變，中藥、生物制品必要時應(yīng)當(dāng)提供藥效、急性毒性試驗的對比試驗資料，根據(jù)需要也可以要求完成至少100對隨機(jī)對照臨床試驗。如果工藝的改變足以導(dǎo)致藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的改變,應(yīng)參照附件一注冊分類10進(jìn)行申報。2..從《藥品注冊管理辦法》及注冊司2003年2月8日在網(wǎng)上有關(guān)此問題的答疑中，可以理解為：所謂工藝有無質(zhì)的改變，其實質(zhì)是看其所發(fā)生的改變是否引起藥物所含的成分發(fā)生較大的改變，或是引起藥物中成分在體內(nèi)的吸收、利用等的較大改變。國家藥審中心網(wǎng)站曾公布審評人員如下觀點可參考：要判斷藥物所含成分是否發(fā)生較大的改變，主要與提取、濃縮、成型等工藝有關(guān)，而是否引起藥物中成分在體內(nèi)的吸收、利用等的改變，則主要與藥物所用輔料和劑型有關(guān)。同時還應(yīng)根據(jù)臨床適應(yīng)癥、藥物本身的含成分等綜合分析。因此，研制者應(yīng)盡可能多地提供能夠說明“有無質(zhì)的改變”的研究資料，有助于技術(shù)審評人員判斷。技術(shù)審評人員在判斷一個品種工藝是否有質(zhì)的改變時，是采用綜合審評會的方式，即大家根據(jù)上述基本因素綜合考慮，而并非只考慮藥學(xué)或臨床的因素。，避免因為不必要的補充延長注冊申請的時間。修改藥品注冊標(biāo)準(zhǔn) 資料要求：：GMP證書、生產(chǎn)許可證、營業(yè)執(zhí)照 （附詳細(xì)修訂比較說明）* （附詳細(xì)修訂比較說明）* ：僅提供質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻(xiàn)資料、藥品標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明和連續(xù)3批樣品自檢報告 （3批）*項指如有修改的應(yīng)當(dāng)提供變更藥品有效期 資料要求：：GMP證書、生產(chǎn)許可證、營業(yè)執(zhí)照 （附詳細(xì)修訂比較說明）（附詳細(xì)修訂比較說明）：僅提供藥品穩(wěn)定性研究的試驗資料和連續(xù)3批樣品自檢報告 注意事項：，有效期的確定以中試以上規(guī)模樣品為研究對象，以上市包裝條件下的室溫穩(wěn)定性試驗結(jié)果為依據(jù)，加速試驗結(jié)果僅作為參考。，以達(dá)到了解藥物本身的穩(wěn)定性、選擇合適的包裝和貯存條件的目的。穩(wěn)定性研究的項目應(yīng)能夠充分反應(yīng)產(chǎn)品的質(zhì)量，如果質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)能夠基本控制藥品質(zhì)量，可采用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的指標(biāo)進(jìn)行考察。但有些標(biāo)準(zhǔn)如部頒標(biāo)準(zhǔn)中有些品種的檢測指標(biāo)過于簡單，定性指標(biāo)多，定量指標(biāo)少，在較早的一些標(biāo)準(zhǔn)中甚至無定量檢測指標(biāo)，以這樣的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)進(jìn)行穩(wěn)定性考察，難以反應(yīng)產(chǎn)品的真實穩(wěn)定性，無法作為延長有效期申請的依據(jù)。故申請延長有效期 的單位，應(yīng)根據(jù)不同品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的實際情況，對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)作必要的完善，以較完善的質(zhì)量考察指標(biāo)進(jìn)行穩(wěn)定性研究，根據(jù)實際情況確定有效期。如復(fù)方制劑可考慮在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以外，增加其他含測指標(biāo)以盡可能在現(xiàn)有技術(shù)條件下全面考察樣品的穩(wěn)定性，大類成分的含測、浸出物量、特定條件下某一波長處的吸收值、生物活性檢查等等都是可以考慮的方法，這些方法可以不列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但可以在一定程度上反映樣品的穩(wěn)定性。：缺零月數(shù)據(jù)、缺試驗用樣品的包裝條件、考察指標(biāo)不全、含測指標(biāo)或方法改變后不重新考察穩(wěn)定性等等。研究資料中應(yīng)明確樣品的批號、批量、來源（是否為生產(chǎn)單位生產(chǎn)）、包裝和試驗條件。一般提供三批至少各6個月的加速和長期留樣試驗資料,包裝應(yīng)采用擬上市包裝，考察項目應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品特性設(shè)置，全面且合理；方法盡可能采用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)驗證過的方法；結(jié)果描述應(yīng)準(zhǔn)確、量化，凡可測得具體數(shù)據(jù)的項目須提供數(shù)據(jù)而不能簡單以“符合規(guī)定”字樣代替，并附相關(guān)的圖譜；結(jié)論應(yīng)客觀、明確。變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器 資料要求：：GMP證書、生產(chǎn)許可證、營業(yè)執(zhí)照、包材證 （附詳細(xì)修訂比較說明）* （附詳細(xì)修訂比較說明）*：僅提供藥品穩(wěn)定性研究的試驗資料和連續(xù)3批樣品自檢報告、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) （3批）*項指如有修改的應(yīng)當(dāng)提供 注意事項：。對輸液品種由玻璃瓶裝改為塑料瓶或軟袋包裝的，該包材尚未批準(zhǔn)注冊的，應(yīng)提供國家局的注冊受理通知單。個別申報單位甚至認(rèn)為此種情況的穩(wěn)定性研究與采用玻璃瓶等不可透過性包裝的制劑要求相同，在研究中仍采用RH60％等條件進(jìn)行。中國藥典2000版和2005版征求意見稿中，對于采用半透性容器包裝的藥品規(guī)定如下：對于包裝在半透性容器的藥物制劑，如塑料袋裝溶液、塑料瓶裝滴眼液、滴鼻劑等，應(yīng)在相對濕度20％RH177。5％RH的條件進(jìn)行試驗。在FDA的藥物穩(wěn)定性指導(dǎo)原則中，對采用半透性容器包裝的藥品的穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求進(jìn)行了詳細(xì)地描述，可以作為研發(fā)的參考，現(xiàn)簡略摘要如下：對于包裝在半透過性容器包裝內(nèi)的以水為溶劑的藥物制劑產(chǎn)品除了對其物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)穩(wěn)定性進(jìn)行考察外，還應(yīng)該對其可能發(fā)生的水的損失進(jìn)行評價。這種評價可以將其置于較低的相對濕度的條件下進(jìn)行。保存在半透過性容器包裝內(nèi)的以水為溶劑的藥物制劑產(chǎn)品應(yīng)該能夠經(jīng)受住低濕度環(huán)境。其他類似的情況，如采用非水性溶劑的制劑產(chǎn)品也可以按類似原理研究開發(fā)并申請注冊。推薦的試驗條件如下： 加速：40℃177。2℃／15％RH土5％ 中等：30℃177。2℃／40％RH土5％ 長期：25℃177。2℃／40％RH土5％如果長期試驗在25℃177。2℃／40％RH土5％條件下進(jìn)行，并且在加速試驗的6個月中發(fā)生了除水分減失以外的“顯著變化”，應(yīng)進(jìn)行中等條件下的附加試驗。對于包裝在半透過性容器包裝內(nèi)的藥物產(chǎn)品在經(jīng)過25℃／40％RH條件下平衡放置3個月后，與其初始值發(fā)生5％的水分減失被認(rèn)為是顯著變化。然而，對于小容量的容器(1m1或更小)或單位劑量產(chǎn)品，如經(jīng)過驗證，經(jīng)過25℃／40％RH條件下平衡放置3個月后，5％的水分減失也是可以接受的。新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓，是指新藥證書的持有者，將新藥生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)給藥品生產(chǎn)企業(yè)，并由該藥品生產(chǎn)企業(yè)申請生產(chǎn)該新藥的行為。對轉(zhuǎn)讓方的規(guī)定：，不得進(jìn)行新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓 ，不得是受讓者再轉(zhuǎn)讓已獲得藥品批準(zhǔn)文號的，申請新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓時,應(yīng)當(dāng)同時提出注銷原藥品批準(zhǔn)文號的申請 ，需由聯(lián)合署名單位共同提出 由于特殊原因，接受技術(shù)轉(zhuǎn)讓的藥品生產(chǎn)企業(yè)不能生產(chǎn)的，新藥證書持有者可以持原受讓方放棄生產(chǎn)該藥品的合同等有關(guān)證明文件，將新藥技術(shù)再轉(zhuǎn)讓一次。國家藥品監(jiān)督管理局應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定注銷原受讓方該品種的藥品批準(zhǔn)文號。對受讓方（藥品生產(chǎn)企業(yè)）的規(guī)定：《藥品生產(chǎn)許可證》和《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書 《藥品生產(chǎn)許可證》和《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書中載明的生產(chǎn)范圍一致 ，經(jīng)檢驗合格 資料要求: ，同時提交新藥證書原件 （受讓方）：GMP證書、生產(chǎn)許可證、營業(yè)執(zhí)照、受讓方與轉(zhuǎn)出方的合同原件（原企業(yè)放棄生產(chǎn)聲明）、原料藥合法來源證明 （附詳細(xì)修訂比較說明）（附詳細(xì)修訂比較說明）（根據(jù)需要進(jìn)行）（3批） （3批） 注意事項：、藥品生產(chǎn)企業(yè)新建藥品生產(chǎn)車間或者新增生產(chǎn)劑型的，可接受新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓，需以立項批復(fù)文件進(jìn)行證明，且藥品生產(chǎn)許可證必須具備相應(yīng)的劑型范圍。，自批準(zhǔn)首家注冊后，2年內(nèi)可以申請辦理同品種新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓；試行標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正后，擬生產(chǎn)該品種的藥品生產(chǎn)企業(yè)可以按已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品申請注冊，各省級藥品監(jiān)督管理局不再受理同品種新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓的申請。，在監(jiān)測期內(nèi)不得進(jìn)行新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓；監(jiān)測期過后，擬生產(chǎn)該品種的藥品生產(chǎn)企業(yè)可以按已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品申請注冊，各省級藥品監(jiān)督管理局不再受理同品種新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓的申請。但是在監(jiān)測期內(nèi)僅有獨家獲得生產(chǎn)注冊的，可以進(jìn)行新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓。；保護(hù)期或者過渡期已過的藥品，擬生產(chǎn)該品種的藥品生產(chǎn)企業(yè)可以按已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品申請注冊，各省級藥品監(jiān)督管理局不再受理同品種新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓的申請。1新藥試行標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)為正式標(biāo)準(zhǔn) 資料要求: （同時提供經(jīng)審評通過的原新藥申報資料綜述和藥學(xué)研究部分及其有關(guān)審查意見）：GMP證書、生產(chǎn)許可證、營業(yè)執(zhí)照 （附詳細(xì)修訂比較說明）* （附詳細(xì)修訂比較說明）* （）*項指如有修改的應(yīng)當(dāng)提供項藥學(xué)研究資料部分應(yīng)提供下列資料（國家另有規(guī)定的除外)：(1)申請轉(zhuǎn)正的藥品標(biāo)準(zhǔn)及其修訂說明（含與國外藥品標(biāo)準(zhǔn)對比表）。(2)對原藥品注冊批件中審批意見的改進(jìn)情況及說明。(3)生產(chǎn)總批次及部分產(chǎn)品全檢數(shù)據(jù)(一般每年統(tǒng)計不少于連續(xù)批號10批結(jié)果)。(4)標(biāo)準(zhǔn)試行兩年內(nèi)產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性情況及有效期的確定。注意事項：，要嚴(yán)格按《辦法》的規(guī)定，試行標(biāo)準(zhǔn)到期前三個月提出轉(zhuǎn)正申請，具體情況可在申請表中的申請理由