【文章內(nèi)容簡介】 ； ２ .公用工程、設(shè)備按檢修計劃檢修后進行運行確認(rèn)、性能確認(rèn)； ３ .包衣工藝半年安排一次同步驗證，一年收集水分、含量等數(shù)據(jù)作回顧性驗證，觀察工序受控情況； ４ .包衣條件（如廠房、設(shè)備、設(shè)施、物料等）有變化時，及時安排再驗證； ５ .其它需要時安排。 Ⅵ 、確立文件 附表 12 序號 文件名稱 文件編號 確立日期 批準(zhǔn)日期 執(zhí)行日期 文件主管部門 備注 １ 包衣崗位 SOP及記錄 ２ 包衣設(shè)備使用 SOP及記錄（含輔助系統(tǒng)） ３ 設(shè)備清潔 SOP及記錄 ４ 包衣質(zhì)量內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) ５ 檢驗及取樣 SOP及記錄 ６ 包衣過程監(jiān)控 SOP及記錄 ７ 輔料消耗定額及收率 ８ 其它 Ⅶ 、審批意見 審核人 批準(zhǔn)人 日期 Ⅷ 、驗證證書 附表１３ 企業(yè)名稱：＿＿＿＿＿＿ 驗證項目名稱 ＿＿＿＿ 片包衣工藝 驗證項目編號 驗證結(jié)論與評價 批準(zhǔn)人 ＜示例二＞：片劑工藝驗證與產(chǎn)品驗證（再驗證） 項目名稱： _______片工藝驗證與產(chǎn)品驗證 項目編號： 驗證形式：同步驗證 驗證目的：確認(rèn) ______片生產(chǎn)過程各工序的工藝條件的合理性和可靠性，在規(guī)定的 SOP范圍內(nèi)，能穩(wěn)定生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。 （方案審批及參加驗證人員表參見示例一） 一、概述 ______片系公司主要產(chǎn)品，已有 ______年生產(chǎn)歷史，為進一步證實該片工藝的穩(wěn)定性和重現(xiàn)性，在特殊監(jiān)控條件下，隨生產(chǎn)進行三批同步驗證 。 （一）文件依據(jù) １ .______片工藝規(guī)程及該片各崗位的 SOP和記錄； ２ .主要生產(chǎn)設(shè)備使用 SOP，清潔 SOP和記錄； ３ .物料、中間產(chǎn)品、成品的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗操作規(guī)程和記錄； ４ .其它有關(guān)文件和記錄。 （二）驗證條件 １ .生產(chǎn)該片涉及到的廠房、設(shè)備、設(shè)施等驗證工作已經(jīng)完成； ２ .計量檢定工作、檢驗方法驗證工作已經(jīng)完成； ３ .生產(chǎn)工藝及工藝監(jiān)控已有一定經(jīng)驗等。 （三）驗證范圍 工藝流程中各工序的工藝條件，物料消耗及產(chǎn)品性能的確認(rèn)。 （四）簡要工藝流程 提?。瓭饪s 凈藥材－粉碎－滅菌－過篩－配料－混合－制粒－總混－壓片－包衣－內(nèi)包－外包 二 、驗證內(nèi)容 （一）提取、濃縮 １ .確認(rèn)內(nèi)容 工藝條件：提取、濃縮工藝條件的可控性； 物料消耗：浸膏收率的穩(wěn)定性； 產(chǎn)品性能：浸膏質(zhì)量符合企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。 ２ .物料 Ａ：＿＿ kg，Ｂ：＿＿ kg ，Ｃ：＿＿ kg ， …… ，合計＿＿ kg ３ .主要設(shè)備與操作 ＿＿型多功能提取罐濃縮機組及其使用、清潔 SOP。 ４ .檢測 ______片浸膏內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗操作規(guī)程。 ５ .記錄 （１）工藝條件 附表１４ 操作人 復(fù)核人 日期 項目 工藝規(guī)定 01批 02批 03批 備注 提取 加水量 Kg 蒸汽壓 MPa 溫度 ℃ 時間 h 濃縮 溫度 ℃ 真空度 MPa 時間 h 結(jié)果 (2)浸膏收率與質(zhì)量 附表 15 操作人 復(fù)核人 日期 收率＝（干膏量／藥材總量） 100％ ６ .評價與小結(jié) 評價人 復(fù)核人 日期 注：以下各工序的記錄格式均請參見上述內(nèi)容，只需將各工序?qū)嶋H內(nèi)容編入即可。本例只將各工序記錄表格中項目列出，供參考。 項目 指標(biāo)要求 01批 02批 03批 備注 相對密度 性狀 出膏量 kg 干燥失重 ％ 干膏量 kg 收率 ％ 結(jié)果 （二）粉碎、過篩 １ .工藝條件 項目：進料速度，溫度／噪音，藥粉裝量／次，粉碎時間等。 ２ .粉碎收率與質(zhì)量 項目：細(xì)度，水分，微生物限度，藥粉量，出粉率等。 （三）制粒（一步制粒） （１）工藝條件 項目：藥粉量，輔料量，浸膏量，藥粉混合時間，進風(fēng)溫度，排風(fēng)溫度，物料溫度，噴霧壓力，噴霧速度，干燥時間。 （當(dāng)一批料分?jǐn)?shù)次制粒時，應(yīng)有每次工藝條件的記錄，取平均值作為批記錄數(shù)據(jù)） （２）顆粒收率與質(zhì)量 項目：性狀，粒度，水分，含量，顆粒量，收率等。 收率＝［顆粒量／（藥粉量＋輔料量）］ 100％ （四）整粒、混合 （１）工藝條件 項目：整粒 篩網(wǎng)目數(shù)，加潤滑劑量，裝量／次（加顆粒量），篩粒時間等。 總混 裝量，轉(zhuǎn)速，時間等。 （２）顆粒收率與質(zhì)量 項目：性狀，均勻性，粒度，水分，含量，收率等。 注：含量以平均值計入，且數(shù)值應(yīng) t檢驗，當(dāng) P，數(shù)據(jù)有效。 方法：混合出料時，分 5次間隙，以代表不同層次，每次在盛料容器的 5個部位取樣混合為一個樣品， 25次取樣共獲 5個樣品，為 a 、 b 、 c 、 d 、 e其記錄與計算如下： 附表 16 Μ：含量指標(biāo)要求 n：樣品數(shù)，本例 n=5 ∣ t∣ 應(yīng) ，則 p， a 為 ， ，查 t分布系數(shù) N= n － 1欄 如本例 N= n － 1=5 － 1=4， ，當(dāng)計算 t 的絕對值 ， p，數(shù)據(jù)有效。 收率 =[混合后顆粒量 /(混合前顆粒量 +潤滑劑量 )] 100% a b c d e x s t p 結(jié)果 01批 02批 03批 5edcbaX ?????1)( 2??? ?nXxiSnsXt 0??? (五）壓片 （１）工藝條件 項目：沖模，壓力，轉(zhuǎn)速，片重（ g／片）等。 在操作過程中，操作工按常規(guī)稱的片重，可以用圖表記錄，下列為統(tǒng)計圖，也可以用控制圖記錄，然后以平均值或整批平均取樣稱量后記錄（見附圖 3）。 ...……………………………………………... TU 片重（ g／ 10片） M ………………………………………………….TL 每 15分鐘稱重一次 附圖 3 片重統(tǒng)計圖 (控制圖） （ 2）片收率與質(zhì)量 項目：性狀，外觀，平均片重片重（ g／ 20片177。％），片重差異（ g／片177。％），硬度，崩解時限，含量，收率等。 收率＝（片重量／粒重量） 100％ （六）包衣（薄膜包衣） （１）工藝條件 項目：進風(fēng)溫度，排風(fēng)溫度，裝量／罐，轉(zhuǎn)速，霧化狀況，霧化時間等。 （２）物料消耗 項目：包衣粉，包衣溶劑，其它，收率等。 計算收率＝［（糖衣片重／平均片重）／（素片量／平均片重）］ 100％ （３）包衣片質(zhì)量 項目：性狀，外觀，片重（ g／ 10片），水分，崩解時限，其它等。 （七）內(nèi)包裝（鋁塑泡罩包裝） （１）工藝條件 項目：成型溫度，熱封溫度，壓力，運行速度，規(guī)格（片／板）等。 （２）物料消耗 項目： PVC， PTP，鋁塑板數(shù)量，收率等。 計算收率＝［實際產(chǎn)量（板）／（糖衣片量／沒板規(guī)格片數(shù)）］ 100％ （３）內(nèi)包質(zhì)量 項目：裝量（片／板），密封性，濕熱試驗，批號，邊距規(guī)格，異物碎片，其它等。 （八）外包裝（包括裝小盒，熱封收縮膜，裝箱） （１）工藝條件 項目：規(guī)格 小盒（板／盒），縮封（盒／包），大箱（包／箱） ＿＿ mg＿＿片＿＿板＿＿盒＿＿包＿＿箱／批 （２）物料消耗 項目：小盒，說明書，縮封膜，封口簽，裝箱單，大箱，封箱膠帶，產(chǎn)量等。 成品率＝（實際產(chǎn)量／理論產(chǎn)量） 100％ （３）外包裝質(zhì)量 項目：包裝規(guī)格，縮封質(zhì)量，批號，說明書，封口，裝箱單，封箱等。 （九）成品綜合質(zhì)量（按法定標(biāo)準(zhǔn)全項檢測） 項目：性狀，鑒別，片重差異，崩解時限，水分，含量，細(xì)菌總數(shù)，霉菌數(shù)，大腸桿菌等。 三、綜合分析與總體評價（包括偏差分析與漏項說明） 四、結(jié)論 五、再驗證計劃 六、確立文件（有無修改內(nèi)容） 七、審批意見 八、驗證證書 第二節(jié)常用數(shù)理統(tǒng)計方法 數(shù)理統(tǒng)計與概率論是研究隨機現(xiàn)象統(tǒng)計規(guī)律的一門數(shù)學(xué)分科，這門學(xué)科已被廣泛應(yīng)用到質(zhì)量管理中，本節(jié)將選擇地介紹幾種常用的數(shù)理統(tǒng)計方法，一般常見應(yīng)用的有： 工藝試驗：正交試驗等 工藝驗證： 統(tǒng)計檢驗 t 、 CV(RSD) 等； 統(tǒng)計分析 控制圖、 直方圖、 相關(guān)與回歸、 方差分析等。 一、概述 （一）基本概念 １ .數(shù)理統(tǒng)計是以概率論為基礎(chǔ)建立的應(yīng)用數(shù)學(xué)； ２ .產(chǎn)品質(zhì)量的波動遵循一定的統(tǒng)計規(guī)律； ３ .質(zhì)量控制的重點是控制系統(tǒng)原因所造成的波動。 概率論是在隨機現(xiàn)象的一般數(shù)學(xué)模型的基礎(chǔ)上研究隨機事件、概率和隨機變量的基本規(guī)律，數(shù)理統(tǒng)計直接從隨機試驗的觀測值去研究隨機現(xiàn)象的總體規(guī)律，以提出解決問題的方法。 （二）特點 １ .由局部推斷總體 通過從總體中抽取一部分樣品，進行觀測和試驗，對它提供的信息進行分析，以推斷總體的某些性質(zhì)，掌握總體的分布規(guī)律。 ２ .以概率的大小作出推斷 局部是總體的一部分，所以局部的某些特征在某種程度上可以反映出總體的特征，但以樣本推斷總體不可能完全精確無誤的反映出總體的特征，總會有一定的不確定性，這種不確定性就用概率來表示。 （三）基本內(nèi)容 數(shù)理統(tǒng)計的基本內(nèi)容歸納為以下三項 １ .統(tǒng)計觀察方法的設(shè)計 結(jié)合統(tǒng)計分析對象，選用適合的統(tǒng)計方法，調(diào)查、收集、整理數(shù)據(jù)； ２ .統(tǒng)計資料的分析 按統(tǒng)計工具規(guī)定的步驟，對數(shù)據(jù)分析，研究它們的統(tǒng)計規(guī)律； ３ .統(tǒng)計規(guī)律的實際應(yīng)用 作出圖表，結(jié)合實際，按照規(guī)律估計對總體作出科學(xué)的判斷，提出改進措施。 數(shù)理統(tǒng)計就是對樣本的分析來估計和推斷總體。 （四）有關(guān)詞 １ .名詞： （１）總體（母體）－ 指所要研究對象的全體?？傮w指一道工序時，稱無限總體，Ｎ為 ∞；總體指一批產(chǎn)品時，稱有限總體，Ｎ為一個批量。 （２）個體（樣品）－ 指組成總體的每一個基本單位。個體可以是一個，也可以是幾個成一組。 （３）樣本（子樣）－ 從總體中隨機抽出的一部分樣品。指對它進行觀測、試驗的一部分。樣本中所含個體的個數(shù)多少，稱樣本的大小。 ２ .抽樣 從總體中獲得樣本的過程叫抽樣．抽樣需符合以下三點要求： （１）隨機性－即每個個體