【正文】 加工同樣要對(duì)外加工單位的質(zhì)量保證體系（ QAS）進(jìn)行審核； ２ .物料穩(wěn)定性試驗(yàn)，可定出物料存儲(chǔ)期； ３ .物料預(yù)驗(yàn)證時(shí)可做極限試驗(yàn)，以確立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，此內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)能確保物料有細(xì)微變化時(shí)，不會(huì)影響最終產(chǎn)品質(zhì)量。產(chǎn)品驗(yàn)證后應(yīng)進(jìn)行技術(shù)檢驗(yàn)，證明綜合驗(yàn)證的有效性。 （２）安裝確認(rèn)與運(yùn)行確認(rèn) 證實(shí)系統(tǒng)或各部件在規(guī)定范圍內(nèi)運(yùn)行的正確性和精確性。 不管何種驗(yàn)證，參與驗(yàn)證人員一定要經(jīng)過培訓(xùn)，熟悉驗(yàn)證工作內(nèi)容和要求、驗(yàn)證程序、驗(yàn)證中的職責(zé)和職能等。 ４ .驗(yàn)證報(bào)告及審批 （１）核對(duì)審查－按照驗(yàn)證方案，核對(duì)各階段的驗(yàn)證工作； （２）整理匯總－數(shù)據(jù)整理分析后，以技術(shù)報(bào)告形式總結(jié)驗(yàn)證結(jié)果； （３）驗(yàn)證報(bào)告－小組編制驗(yàn)證報(bào)告，并提出最終評(píng)價(jià)和結(jié)論； （４）審核批準(zhǔn)－驗(yàn)證總負(fù)責(zé)人審核、批準(zhǔn)并簽署意見。 五、工藝驗(yàn)證內(nèi)容 排除相關(guān)內(nèi)容驗(yàn)證后，工藝驗(yàn)證的內(nèi)容主要有以下三項(xiàng)： １ .工藝參數(shù)的可控性與重現(xiàn)性 工藝驗(yàn)證時(shí)的工藝參數(shù)已不允許優(yōu)選，對(duì)關(guān)鍵的工藝參數(shù)，在驗(yàn)證試驗(yàn)中進(jìn)行考察，所確定的工藝參數(shù)是否可控，其重現(xiàn)性是否穩(wěn)定等，這對(duì)驗(yàn)證結(jié)果非常重要 。 六、工藝驗(yàn)證文件 工藝驗(yàn)證文件應(yīng)包括驗(yàn)證管理文件和驗(yàn)證項(xiàng)目文件兩部 （一）驗(yàn)證管理文件 １ .驗(yàn)證管理規(guī)程 ２ .驗(yàn)證組織機(jī)構(gòu) ３ .驗(yàn)證機(jī)構(gòu)及人員職責(zé) ４ .驗(yàn)證項(xiàng)目計(jì)劃、立項(xiàng)、審批程序 ５ .驗(yàn)證方案的編制與審批程序 ６ .驗(yàn)證組織實(shí)施 SMP ７ .驗(yàn)證文件歸檔保管 SMP ８ .其它 示例： （１）驗(yàn)證管理規(guī)程提示內(nèi)容： ①驗(yàn)證含義、條件、注意等 ②驗(yàn)證機(jī)構(gòu)與職責(zé) ③驗(yàn)證范圍（結(jié)合企業(yè)生產(chǎn)劑型、 品種提出） ④驗(yàn)證程序（計(jì)劃、方案、審批、記錄、總結(jié)、分析、報(bào)告、結(jié)論、審核、批準(zhǔn)、證書、文件、歸檔、保管等） （２）驗(yàn)證組織機(jī)構(gòu)： 見附圖２ 附圖２：驗(yàn)證組織機(jī)構(gòu) （３）驗(yàn)證機(jī)構(gòu)的主要職責(zé)： ①制定和修訂驗(yàn)證管理規(guī)程； ②制定驗(yàn)證計(jì)劃，并監(jiān)督實(shí)施； ③組織驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告的會(huì)簽和審核工作； ④日常驗(yàn)證活動(dòng)的組織和協(xié)調(diào)； ⑤參加有關(guān)項(xiàng)目的驗(yàn)證活動(dòng)； ⑥驗(yàn)證文件管理工作等。 ２ .試驗(yàn)結(jié)果及記錄 （１）測(cè)試數(shù)據(jù)的原始記錄應(yīng)真實(shí)、可靠。 （３）偏差分析與漏項(xiàng)說(shuō)明等。 （２）概述驗(yàn)證實(shí)施情況及說(shuō)明。 （４）驗(yàn)證結(jié)論及總體評(píng)價(jià) （５）再驗(yàn)證計(jì)劃 （６）確立的正式文件 （７）審批者簽名、日期 ４ .驗(yàn)證證書驗(yàn)證合格證明或驗(yàn)證證書。 （二）文件依據(jù)（草案或初稿） １ .＿＿＿片工藝規(guī)程及包衣崗位 SOP和記錄； ２ .設(shè)備及清潔 SOP及記錄； ３ .薄膜衣片內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)操作規(guī)程和記錄； ４ .相關(guān)內(nèi)容驗(yàn)證證書及中間產(chǎn)品合格證； ５ .其他有關(guān)文件和記錄等。（檢測(cè)項(xiàng)目與 指標(biāo)） （３）方法：按規(guī)定測(cè)量、結(jié)算、檢測(cè)。 5%)觀察產(chǎn)品質(zhì)量情況。 ４ .技術(shù)文件：運(yùn)行驗(yàn)證符合要求后，確認(rèn)現(xiàn)行的各項(xiàng)技術(shù)文件（崗位 SOP， BPR，內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，檢驗(yàn)操作規(guī)程等）。 Ⅲ 、綜合分析與總體評(píng)價(jià)（包括偏差分析與漏項(xiàng)說(shuō)明） Ⅳ 、總結(jié)論 符合驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)，達(dá)到預(yù)定目的，工藝可行、重現(xiàn)性好，物耗穩(wěn)定、收率控制在限度范圍內(nèi)，中間產(chǎn)品質(zhì)量符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)要求等。 （一）文件依據(jù) １ .______片工藝規(guī)程及該片各崗位的 SOP和記錄； ２ .主要生產(chǎn)設(shè)備使用 SOP，清潔 SOP和記錄； ３ .物料、中間產(chǎn)品、成品的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)操作規(guī)程和記錄； ４ .其它有關(guān)文件和記錄。 ２ .物料 Ａ：＿＿ kg，Ｂ：＿＿ kg ，Ｃ：＿＿ kg ， …… ，合計(jì)＿＿ kg ３ .主要設(shè)備與操作 ＿＿型多功能提取罐濃縮機(jī)組及其使用、清潔 SOP。 項(xiàng)目 指標(biāo)要求 01批 02批 03批 備注 相對(duì)密度 性狀 出膏量 kg 干燥失重 ％ 干膏量 kg 收率 ％ 結(jié)果 （二）粉碎、過篩 １ .工藝條件 項(xiàng)目：進(jìn)料速度，溫度／噪音，藥粉裝量／次，粉碎時(shí)間等。 收率＝［顆粒量／（藥粉量＋輔料量）］ 100％ （四）整粒、混合 （１）工藝條件 項(xiàng)目：整粒 篩網(wǎng)目數(shù)，加潤(rùn)滑劑量，裝量／次（加顆粒量），篩粒時(shí)間等。 方法：混合出料時(shí)，分 5次間隙，以代表不同層次，每次在盛料容器的 5個(gè)部位取樣混合為一個(gè)樣品， 25次取樣共獲 5個(gè)樣品，為 a 、 b 、 c 、 d 、 e其記錄與計(jì)算如下： 附表 16 Μ：含量指標(biāo)要求 n：樣品數(shù)，本例 n=5 ∣ t∣ 應(yīng) ，則 p， a 為 ， ，查 t分布系數(shù) N= n － 1欄 如本例 N= n － 1=5 － 1=4， ，當(dāng)計(jì)算 t 的絕對(duì)值 ， p，數(shù)據(jù)有效。％），片重差異（ g／片177。 計(jì)算收率＝［（糖衣片重／平均片重）／（素片量／平均片重）］ 100％ （３）包衣片質(zhì)量 項(xiàng)目：性狀，外觀，片重（ g／ 10片），水分，崩解時(shí)限，其它等。 （八）外包裝（包括裝小盒，熱封收縮膜，裝箱） （１）工藝條件 項(xiàng)目：規(guī)格 小盒（板／盒），縮封（盒／包），大箱（包／箱） ＿＿ mg＿＿片＿＿板＿＿盒＿＿包＿＿箱／批 （２）物料消耗 項(xiàng)目：小盒，說(shuō)明書，縮封膜，封口簽，裝箱單，大箱，封箱膠帶，產(chǎn)量等。 一、概述 （一）基本概念 １ .數(shù)理統(tǒng)計(jì)是以概率論為基礎(chǔ)建立的應(yīng)用數(shù)學(xué)； ２ .產(chǎn)品質(zhì)量的波動(dòng)遵循一定的統(tǒng)計(jì)規(guī)律； ３ .質(zhì)量控制的重點(diǎn)是控制系統(tǒng)原因所造成的波動(dòng)。 （三）基本內(nèi)容 數(shù)理統(tǒng)計(jì)的基本內(nèi)容歸納為以下三項(xiàng) １ .統(tǒng)計(jì)觀察方法的設(shè)計(jì) 結(jié)合統(tǒng)計(jì)分析對(duì)象，選用適合的統(tǒng)計(jì)方法，調(diào)查、收集、整理數(shù)據(jù)； ２ .統(tǒng)計(jì)資料的分析 按統(tǒng)計(jì)工具規(guī)定的步驟，對(duì)數(shù)據(jù)分析，研究它們的統(tǒng)計(jì)規(guī)律； ３ .統(tǒng)計(jì)規(guī)律的實(shí)際應(yīng)用 作出圖表，結(jié)合實(shí)際，按照規(guī)律估計(jì)對(duì)總體作出科學(xué)的判斷，提出改進(jìn)措施。 （２）個(gè)體（樣品）－ 指組成總體的每一個(gè)基本單位。樣本中所含個(gè)體的個(gè)數(shù)多少，稱樣本的大小。 ４ .分布 常見的概率分布有正態(tài)分布、二項(xiàng)分布、泊松分布等，其中最常用的是正態(tài)分布。 ?1?23?1??? 3?? 1? 二、統(tǒng)計(jì)量 統(tǒng)計(jì)量是統(tǒng)計(jì)學(xué)中極其重要的概念，統(tǒng)計(jì)學(xué)中的中心問題之一就是尋找一個(gè)適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)量去“代表”或“估計(jì)”總體中的未知參數(shù)。 1)( 2??? ?nXXiS………………[2] 三、統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn) （一）基本概念 １ .誤差 生產(chǎn)或試驗(yàn)中會(huì)有以下兩種不同性質(zhì)的誤差； 隨機(jī)誤差 受偶然因素影響或測(cè)試不準(zhǔn)造成； 條件誤差 工藝條件改變?cè)斐伞? 在檢驗(yàn)方法驗(yàn)證時(shí)，可用來(lái)消除檢驗(yàn)人員的操作誤差。本節(jié)＜示例二＞混合工序是樣本平均值與總體平均值的檢驗(yàn)，確認(rèn)無(wú)顯著性差異后，再進(jìn)行兩次混合的兩個(gè)樣本平均值的檢驗(yàn)，無(wú)顯著性差異方可定為一批。 XX 12222121 / nnSSXXt ??? 四、控制圖 (一 )概述 隨著 GMP工作的普及與深入，藥品生產(chǎn)驗(yàn)證工作也在逐步完善和提高，許多企業(yè)對(duì)老產(chǎn)品進(jìn)行同步驗(yàn)證和回顧性驗(yàn)證時(shí)，常常用歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，運(yùn)用數(shù)理統(tǒng)計(jì)手段，從抽取的樣本中得到信息，以此來(lái)反映和推斷總體 ,如整個(gè)藥品生產(chǎn)全過程的工藝條件是否受控，最終產(chǎn)品質(zhì)量是否穩(wěn)定、可靠等，只要運(yùn)用準(zhǔn)確，都能得到較滿意的結(jié)果。 在現(xiàn)代質(zhì)量管理學(xué)科中，質(zhì)量觀念的轉(zhuǎn)變，徹底改變了質(zhì)量控制的內(nèi)涵，即改變了僅僅把產(chǎn)品質(zhì)量特征值與規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)比較這種事后把關(guān)的判斷方法，而是辨證地認(rèn)為產(chǎn)品質(zhì)量是受一系列因素影響，并遵循一定的統(tǒng)計(jì)規(guī)律在不停的變化所表現(xiàn)出一定的波動(dòng)規(guī)律。即成 (見附圖 6， 7) 附圖６ 正態(tài)分布圖 附圖７ 控制圖 ? SX 3? SX 3?UT?UCL??LT?CLLCL (1)產(chǎn)品質(zhì)量的波動(dòng)性 影響產(chǎn)品質(zhì)量有多種因素 ,常歸納為人、機(jī)、料、法、環(huán)等五個(gè)方面，即使工序處于穩(wěn)定狀態(tài)下，其產(chǎn)品質(zhì)量也不可能完全一樣，這中現(xiàn)象稱為產(chǎn)品質(zhì)量的波動(dòng)現(xiàn)象。 (2) 177。 3σ以外的概率只有 %,統(tǒng)計(jì)規(guī)律中稱為“小概率事件” ,可忽略不計(jì) ,即認(rèn)為發(fā)生的可能性很小 ,在工序處于控制狀態(tài)時(shí) ,產(chǎn)品的質(zhì)量分布應(yīng)該全部在 μ 177。 X X 控制圖的作用 (1)科學(xué)地反映產(chǎn)品的質(zhì)量動(dòng)態(tài)和趨勢(shì)； (2)對(duì)歷史生產(chǎn)情況的系統(tǒng)了解； (3)提前發(fā)現(xiàn)異常隱患 ,體現(xiàn)“預(yù)防為主”的原則； (4)可進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量的動(dòng)態(tài)監(jiān)控。另一種是生產(chǎn)過程中出現(xiàn)了異常因素，即產(chǎn)品質(zhì)量分布發(fā)生了偏離，屬另一個(gè)分布，如附圖８中的Ｂ分布，這種分布產(chǎn)生不合格品較多。 （二）控制圖分類 １ .分類 一般按以下三種方法分 （１）按用途分類 按控制圖在工序質(zhì)量控制中所起的作用和使用目的分類，有以下兩種： ①分析用控制圖 利用控制圖所提供的質(zhì)量信息，配合直方圖或工序能力，分析工序?qū)Ξa(chǎn)品質(zhì)量的保證程度。 ②計(jì)數(shù)值控制圖 計(jì)數(shù)值的數(shù)據(jù)分布為不連續(xù)型分布，根據(jù)計(jì)數(shù)值的不同，又分為能滿足二項(xiàng)分布的計(jì)數(shù)值控制圖和滿足泊松分布的計(jì)點(diǎn)值控制圖。 （２）Ｘ－Ｒ Ｓ 圖 Ｘ－Ｒ Ｓ 圖與Ｘ圖基本相同，只是計(jì)算控制線時(shí)，利用Ｒ Ｓ 值可查表獲得。適用于批量較大、生產(chǎn)穩(wěn)定的工序中，由于其特點(diǎn)明顯，所以是工序控制中最常用的一種。 Xx~X （５）Ｘ－ －Ｒ圖 Ｘ－ －Ｒ圖是把Ｘ圖和 －Ｒ圖合起來(lái)用，一般用于從時(shí)間及費(fèi)用上考慮不宜抽取多個(gè)試樣的工序，如時(shí)間較長(zhǎng)的化學(xué)分析或破壞性分析試驗(yàn)等，該圖除具有－Ｒ圖的優(yōu)點(diǎn)外，還可利用Ｘ圖及早發(fā)現(xiàn)異常情況，缺點(diǎn)是計(jì)算、作圖較繁。 X X （三）作圖步驟 １ .內(nèi)容 控制圖作圖步驟一般包括以下兩部分 （１）數(shù)據(jù)表 記入必要事項(xiàng)與數(shù)據(jù)．包括生產(chǎn)車間、崗位、產(chǎn)品名稱、編號(hào)、批號(hào)、操作工、控制項(xiàng)目、測(cè)試方法、規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)、測(cè)量單位、時(shí)間、測(cè)試人員以及計(jì)算等內(nèi)容。 （２）收集數(shù)據(jù) 不同控制圖需要數(shù)據(jù)數(shù)量不一，收集時(shí)注意技術(shù)條件較穩(wěn)定，便于分析（以 －Ｒ圖為例） ①確定數(shù)據(jù)個(gè)數(shù)（Ｎ）一般?。危?100； ②確定樣本組數(shù)（Ｋ）將取樣時(shí)大致條件相同下的數(shù)據(jù)列為一組，一般?。耍?20~25； ③確定每組樣本大?。?n)確定每組數(shù)據(jù)的多少，一般取 n＝3~5； 如Ｋ＝ 20， n＝ 5，則Ｎ＝ 20 5＝ 100 ④設(shè)計(jì)表格，數(shù)據(jù)填表 根據(jù)事先選用的控制圖，設(shè)計(jì)好相應(yīng)的表格，取樣后數(shù)據(jù)直接填表。 X (6)與規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)比較 觀察、分析是滿足規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)要求。 (四 )控制圖的分析與判斷 對(duì)某一工序的分析，重點(diǎn)不是畫控制圖 ,而是通過控制圖來(lái)正確判斷工序的生產(chǎn)情況，研究控制圖反映出來(lái)的質(zhì)量動(dòng)向，當(dāng)發(fā)現(xiàn)異常時(shí)，能利用控制圖提供的信息及時(shí)查明原因，采取有效措施，加以