【正文】 做”最差條件試驗” 、“極限試驗”和“挑戰(zhàn)性試驗” 等。 、安全和有效的原則 產(chǎn)品設(shè)計是產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生階段，即產(chǎn)品的開發(fā)過程，設(shè)計質(zhì)量約占全部產(chǎn)品質(zhì)量的 40%，要以工藝驗證來證明設(shè)計能滿足產(chǎn)品質(zhì)量要求。對新產(chǎn)品來說前驗證是產(chǎn)品開發(fā)的終點，正式生產(chǎn)的起點，是較全面的驗證，也是最基本的驗證，一般對生產(chǎn)要求高的如無菌制劑或歷史資料不足的產(chǎn)品采用前驗證。 （４）有關(guān)的工藝變量是標準化的，且始終處于受控狀態(tài)。 （八）計算機驗證 證實計算機系統(tǒng)能按設(shè)計程序持續(xù)、可靠、穩(wěn)定地運行。 ３ .中間產(chǎn)品與成品質(zhì)量的符合性 產(chǎn)品質(zhì)量符合內(nèi)控質(zhì)量標準要求，驗證時選擇控制標準非常重要，標準應(yīng)能確實反映工序的工藝條件 。 （３）驗證結(jié)果與小結(jié)。 ２ .內(nèi)容：預(yù)驗證各項指標無修改或修改內(nèi)容影響不大，可確定商業(yè)批次試生產(chǎn)，否則應(yīng)重新進行預(yù)驗證。 ５ .記錄 （１）工藝條件 附表１４ 操作人 復(fù)核人 日期 項目 工藝規(guī)定 01批 02批 03批 備注 提取 加水量 Kg 蒸汽壓 MPa 溫度 ℃ 時間 h 濃縮 溫度 ℃ 真空度 MPa 時間 h 結(jié)果 (2)浸膏收率與質(zhì)量 附表 15 操作人 復(fù)核人 日期 收率＝（干膏量／藥材總量） 100％ ６ .評價與小結(jié) 評價人 復(fù)核人 日期 注：以下各工序的記錄格式均請參見上述內(nèi)容，只需將各工序?qū)嶋H內(nèi)容編入即可。 收率＝（片重量／粒重量） 100％ （六）包衣（薄膜包衣） （１）工藝條件 項目：進風溫度，排風溫度，裝量／罐，轉(zhuǎn)速，霧化狀況，霧化時間等。 （四）有關(guān)詞 １ .名詞： （１）總體（母體）－ 指所要研究對象的全體。 （一）表示中心趨向的統(tǒng)計量 １ .平均值（ ） 各個測量值之和除以測量次數(shù)的商； …………[1] ２ .中位數(shù)（ ） 數(shù)據(jù)大小順序排列的中間數(shù) （二）表示離散程度的統(tǒng)計量 １ .極差（Ｒ） 一組數(shù)值中最大測量值與最小測量值之差 Ｒ＝Ｘ max－ Xmin XX ?? XinX1 ２ .標準偏差（Ｓ） 所有數(shù)據(jù)對平均值的平均偏離程度。能正確用好控制圖，不僅能對歷史生產(chǎn)情況有一個系統(tǒng)的了解，而且通過圖形的分析與判斷，對生產(chǎn)過程的隱患能提前引起重視，從而避免出現(xiàn)質(zhì)量問題，并能對現(xiàn)場進行質(zhì)量的動態(tài)監(jiān)控。 3S以外 ,就可以判斷工序中出現(xiàn)異常 ,應(yīng)找出造成異常的系統(tǒng)原因 ,采取措施 ,使工序恢復(fù)正常 .實踐證明 ,把控制界限定在 μ 177。其優(yōu)點是作圖快，能很快判斷工序情況，缺點是精度較差。 ２ .步驟 （１）選取控制對象的質(zhì)量特征 根據(jù)質(zhì)量特征性對象的重要性和穩(wěn)定等情況而定。 單惻排列是分布偏向平均值的一邊，在中心線的上惻或下惻，如掌握低限投料、低限裝量等。缺點是計算費時，精度不高。 ②控制用控制圖 一般在上述分析用控制圖經(jīng)分析、判斷工序穩(wěn)定后，延長控制線，作現(xiàn)場工序監(jiān)控用。由正態(tài)分布的特征可知 ,產(chǎn)品質(zhì)量特征值在 μ 177。 （２） ∣t∣ 值、Ｐ值與差別的意義（見附表１７） 附表１７ ∣ t∣ 值與概率Ｐ值的關(guān)系 （ 1）示例 ＜示例四＞樣本平均值與總體平均值的檢驗 某藥片標準重為 100毫克，抽 25片分別稱重，檢查壓片機工作是否正常？ 計算得樣本均數(shù)為 ，標準偏差為 ＝ Ｓ＝ μ０ ＝ 100 n＝ 25 ∣ t∣ 值 Ｐ值 差別的意義 ＜ ( ) Ｐ＞０ .０５ 無顯著意義 ≥ ( ) Ｐ ≤０ .０５ 有顯著意義 ≥ ( ) Ｐ ≤０ .０１ 有非常顯著意義 Xn??n? ①檢驗假設(shè)： μ＝ μ０ ②計算統(tǒng)計量 : ………[4] ③確定概率： Ｐ =25 － 1=24 查 t 值表 (24)=, , P ④判斷結(jié)果 :樣本均數(shù) 100毫克沒有顯著性差別 ,壓片機工做正常。 （２）正態(tài)分布的要領(lǐng) ①正態(tài)分布的位置由平均值 μ決定（見附圖４）； ②標準偏差 σ 決定正態(tài)分布形狀（見附圖５）； ③特性值落在 μ177。 （二）特點 １ .由局部推斷總體 通過從總體中抽取一部分樣品，進行觀測和試驗，對它提供的信息進行分析，以推斷總體的某些性質(zhì)，掌握總體的分布規(guī)律。 在操作過程中，操作工按常規(guī)稱的片重，可以用圖表記錄，下列為統(tǒng)計圖，也可以用控制圖記錄，然后以平均值或整批平均取樣稱量后記錄（見附圖 3）。 （三）驗證范圍 工藝流程中各工序的工藝條件，物料消耗及產(chǎn)品性能的確認。 附表７ 試驗人 復(fù)核人 日期 c 、生產(chǎn)能力： 附表 8 試驗人 復(fù)核人 日期 位置 工藝要求均勻一致 取樣時間（ min) 30 60 90 120 150 …… Ａ Ｂ Ｃ Ｄ Ｅ 結(jié)果 項目 要求 檢測 結(jié)果 備注 裝量／罐 Kg 時間 h ②物料消耗 附表 9 結(jié)算人 復(fù)核人 日期 收率＝包衣片量／（基片量＋包衣輔料量） 100％ 項目 工藝規(guī)定 實際結(jié)算 結(jié)果 包衣液 Kg 包衣片 Kg 其它 收率 ％ ③包衣片質(zhì)量 附表 10 檢測人 復(fù)核人 日期 （５）評價與小結(jié) 評價人 審核人 日期 項目 標準 檢查 結(jié)果 備注 性狀 片重 水分 崩解時限 含量 缺陷 其它 ４ .穩(wěn)定性試驗： （１）條件：包衣片經(jīng)加速穩(wěn)定性試驗（ t： 40℃ 177。 漏項是驗證無法進行的試驗項目，應(yīng)說明何時補做、是否影響結(jié)論等。 ６ .驗證文件管理 驗證立項、方案、記錄、報告、證書等驗證項目文件應(yīng)歸檔保管；驗證后確立的各項技術(shù)和管理文件按企業(yè)“文件全過程管理規(guī)程”批準后下達（詳見六、工藝驗證文件）。旨在證明全過程的生產(chǎn)工藝所生產(chǎn)的產(chǎn)品符合預(yù)定的質(zhì)量標準。取樣數(shù)據(jù)應(yīng)符合統(tǒng)計分析方法的要求，如系統(tǒng)條件基本相同、反映數(shù)據(jù)的連續(xù)性等。 上述定義說明，確認是驗證全過程中的部分內(nèi)容，幾個確認過程可完成整個驗證，如設(shè)備驗證含預(yù)確認 (設(shè)計確認 DQ）、安裝確認（ IQ）、運行確認（ OQ）、性能確認（ PQ）。工藝驗證與常用數(shù)理統(tǒng)計方法 第一節(jié)工藝驗證 一、概述 (一 )目的 工藝驗證的目的是證實某一工藝過程確實能穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定規(guī)格及質(zhì)量標準的產(chǎn)品，即通過驗證，證明被驗證的產(chǎn)品工藝處于“受控狀態(tài)”。 (四 )工藝驗證與工藝試驗 工藝驗證與工藝試驗是產(chǎn)品開發(fā)過程中兩個不同階段，總目標一致，階段目標不一樣。 （２）有以數(shù)值表示的、可以進行統(tǒng)計分析的檢測結(jié)果。 產(chǎn)品驗證是驗證工作的最后階段，也是對藥品生產(chǎn)各項驗證工作的綜合考察，實際上對新產(chǎn)品來說，是在特殊監(jiān)控條件下的試生產(chǎn)。 ７ .再驗證 按驗證報告中再驗證計劃定期實施。 ３ .驗證報告 （１）封面統(tǒng)一格式。 2 ℃ ,RH：75% 177。 （四）簡要工藝流程 提取－濃縮 凈藥材－粉碎－滅菌－過篩－配料－混合－制粒－總混－壓片－包衣－內(nèi)包－外包 二 、驗證內(nèi)容 （一）提取、濃縮 １ .確認內(nèi)容 工藝條件：提取、濃縮工藝條件的可控性； 物料消耗：浸膏收率的穩(wěn)定性； 產(chǎn)品性能：浸膏質(zhì)量符合企業(yè)內(nèi)控標準。 ...……………………………………………... TU 片重（ g／ 10片） M ………………………………………………….TL 每 15分鐘稱重一次 附圖 3 片重統(tǒng)計圖 (控制圖） （ 2）片收率與質(zhì)量 項目：性狀，外觀，平均片重片重（ g／ 20片177。 ２ .以概率的大小作出推斷 局部是總體的一部分，所以局部的某些特征在某種程度上可以反映出總體的特征，但以樣本推斷總體不可能完全精確無誤的反映出總體的特征，總會有一定的不確定性，這種不確定性就用概率來表示。 ３ σ的概率為９９ .７％。 SnXt /0??? ????tn? 示例五 兩個樣本平均值的比較 同一品種 ,不同產(chǎn)地的藥材提取浸膏的比較 在規(guī)定的相對密度條件下測得兩組數(shù)據(jù) : A 46,40,38,48,48,60,46,36,58,46,48,44(kg)???(1 組） B 54,46,50,52,52,58,64,56,54,54,58,36(kg)???(2 組） ①檢驗假設(shè) : μ1= μ2 ②計算 : ………[5] t=( 1= 2= S1= S2= n1=12 n2=12) ③確定概率： Ｐ n’ = n1+ n22=22 (22)= t= (22)=, P ④判斷結(jié)果 :兩地藥材出膏率有顯著性差別，應(yīng)根據(jù)工藝規(guī)定出膏量 ,指定產(chǎn)地。 3σ范圍內(nèi)的概率為%；落在 μ 177。