【正文】 X (6)與規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)比較 觀察、分析是滿足規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)要求。適用于批量較大、生產(chǎn)穩(wěn)定的工序中，由于其特點(diǎn)明顯，所以是工序控制中最常用的一種。另一種是生產(chǎn)過程中出現(xiàn)了異常因素，即產(chǎn)品質(zhì)量分布發(fā)生了偏離，屬另一個(gè)分布，如附圖８中的Ｂ分布，這種分布產(chǎn)生不合格品較多。即成 (見附圖 6， 7) 附圖６ 正態(tài)分布圖 附圖７ 控制圖 ? SX 3? SX 3?UT?UCL??LT?CLLCL (1)產(chǎn)品質(zhì)量的波動(dòng)性 影響產(chǎn)品質(zhì)量有多種因素 ,常歸納為人、機(jī)、料、法、環(huán)等五個(gè)方面，即使工序處于穩(wěn)定狀態(tài)下，其產(chǎn)品質(zhì)量也不可能完全一樣，這中現(xiàn)象稱為產(chǎn)品質(zhì)量的波動(dòng)現(xiàn)象。 在檢驗(yàn)方法驗(yàn)證時(shí)，可用來消除檢驗(yàn)人員的操作誤差。樣本中所含個(gè)體的個(gè)數(shù)多少，稱樣本的大小。 （八）外包裝（包括裝小盒，熱封收縮膜，裝箱） （１）工藝條件 項(xiàng)目：規(guī)格 小盒（板／盒），縮封（盒／包），大箱（包／箱） ＿＿ mg＿＿片＿＿板＿＿盒＿＿包＿＿箱／批 （２）物料消耗 項(xiàng)目：小盒，說明書，縮封膜，封口簽，裝箱單，大箱，封箱膠帶，產(chǎn)量等。 收率＝［顆粒量／（藥粉量＋輔料量）］ 100％ （四）整粒、混合 （１）工藝條件 項(xiàng)目：整粒 篩網(wǎng)目數(shù)，加潤(rùn)滑劑量，裝量／次（加顆粒量），篩粒時(shí)間等。 Ⅲ 、綜合分析與總體評(píng)價(jià)（包括偏差分析與漏項(xiàng)說明） Ⅳ 、總結(jié)論 符合驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)，達(dá)到預(yù)定目的，工藝可行、重現(xiàn)性好，物耗穩(wěn)定、收率控制在限度范圍內(nèi)，中間產(chǎn)品質(zhì)量符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)要求等。 （二）文件依據(jù)（草案或初稿） １ .＿＿＿片工藝規(guī)程及包衣崗位 SOP和記錄； ２ .設(shè)備及清潔 SOP及記錄； ３ .薄膜衣片內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)操作規(guī)程和記錄； ４ .相關(guān)內(nèi)容驗(yàn)證證書及中間產(chǎn)品合格證； ５ .其他有關(guān)文件和記錄等。 ２ .試驗(yàn)結(jié)果及記錄 （１）測(cè)試數(shù)據(jù)的原始記錄應(yīng)真實(shí)、可靠。 不管何種驗(yàn)證，參與驗(yàn)證人員一定要經(jīng)過培訓(xùn)，熟悉驗(yàn)證工作內(nèi)容和要求、驗(yàn)證程序、驗(yàn)證中的職責(zé)和職能等。其中廠房、設(shè)施、設(shè)備、物料、清潔、檢驗(yàn)等驗(yàn)證是藥品生產(chǎn)驗(yàn)證的基礎(chǔ)，而設(shè)備的性能確認(rèn)、劑型的工藝驗(yàn)證和品種的產(chǎn)品驗(yàn)證都涉及到工藝參數(shù)的確認(rèn)。如：取樣計(jì)劃、檢驗(yàn)方法已經(jīng)驗(yàn)證，有檢驗(yàn)、監(jiān)控 SOP等，工藝的可控性和重現(xiàn)性好； （ 2）生產(chǎn)條件較穩(wěn)定，有相當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)和把握； （ 3）過程監(jiān)控計(jì)劃較完善； （ 4）相關(guān)內(nèi)容的驗(yàn)證結(jié)論穩(wěn)定、可靠。 。 (二 )意義 驗(yàn)證是正確地、有效地實(shí)施 GMP的基礎(chǔ)，也是實(shí)現(xiàn)“預(yù)防為主”的有效措施。 （ 1）預(yù)驗(yàn)證 先以草擬的工藝規(guī)程中試，試產(chǎn)的 (中間 )產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)考察產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，確認(rèn)工藝條件的合理性； （ 2）運(yùn)行驗(yàn)證 依據(jù)中試和產(chǎn)品質(zhì)量情況，確定商業(yè)批件的試生產(chǎn)，確定現(xiàn)行工藝規(guī)程的適用性，試生產(chǎn)后 (中間 )產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)得出結(jié)論； （ 3）性能試驗(yàn) 試生產(chǎn)三批，驗(yàn)證現(xiàn)行工藝規(guī)程的可控性和重現(xiàn)性，必要時(shí) ,調(diào)整有關(guān)工藝條件和參數(shù)，產(chǎn)品經(jīng)穩(wěn)定性試驗(yàn)，考察工藝條件的穩(wěn)定性，得出結(jié)論；確立正式工藝規(guī)程，批準(zhǔn)后，交付生產(chǎn)使用； （ 4）產(chǎn)品驗(yàn)證 針對(duì)產(chǎn)品，按工藝流程進(jìn)行全過程的系統(tǒng)驗(yàn)證。 （四）再驗(yàn)證 再驗(yàn)證是指對(duì)已經(jīng)驗(yàn)證過的生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品等，在生產(chǎn)一定周期后進(jìn)行的驗(yàn)證。 （３）性能驗(yàn)證： ①基礎(chǔ)數(shù)據(jù)驗(yàn)證－所有數(shù)據(jù)應(yīng)檢驗(yàn)并審批確認(rèn)，如控制點(diǎn)、數(shù)字變量、計(jì)時(shí)器等； ②系統(tǒng)驗(yàn)證－測(cè)試全系統(tǒng)功能應(yīng)符合設(shè)計(jì)要求； ③工藝驗(yàn)證－工藝過程控制系統(tǒng)、實(shí)驗(yàn)室用系統(tǒng)、數(shù)據(jù)儲(chǔ)存系統(tǒng)、檢索系統(tǒng)等的驗(yàn)證。 （４）驗(yàn)證組織實(shí)施 ①必須是批準(zhǔn)的驗(yàn)證方案； ②參加驗(yàn)證人員的培訓(xùn)、考核，確認(rèn)經(jīng)過培訓(xùn)的人員能嚴(yán)格執(zhí)行方案、認(rèn)真記錄； ③做好驗(yàn)證前的準(zhǔn)備工作（物料、場(chǎng)地、設(shè)備、標(biāo)準(zhǔn)器、測(cè)量?jī)x器、取樣器具及驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)文件和記錄等）； ④需調(diào)整或補(bǔ)充方案應(yīng)經(jīng)批準(zhǔn)； ⑤數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析，總結(jié)報(bào)告內(nèi)容完整、結(jié)論明確； ⑥文件歸檔，正式確立的文件要執(zhí)行企業(yè)“文件全過程管理規(guī)程”的規(guī)定。 七、驗(yàn)證示例 ＜示例一＞： 包衣工藝驗(yàn)證（新工藝） 項(xiàng)目名稱： ＿＿＿ 片 薄膜包衣工藝 項(xiàng)目編號(hào)： 驗(yàn)證方式： 前驗(yàn)證 驗(yàn)證目的： 確認(rèn)產(chǎn)品包衣工藝條件有較好的適用性、重現(xiàn)性；包衣輔料消耗可控制，物料平衡穩(wěn)定；中間產(chǎn)品質(zhì)量符合要求等。 ５ .小結(jié)與評(píng)價(jià)。 ２ .粉碎收率與質(zhì)量 項(xiàng)目：細(xì)度，水分，微生物限度，藥粉量，出粉率等。 （七）內(nèi)包裝（鋁塑泡罩包裝） （１）工藝條件 項(xiàng)目：成型溫度，熱封溫度，壓力，運(yùn)行速度，規(guī)格（片／板）等。個(gè)體可以是一個(gè)，也可以是幾個(gè)成一組。 ２ .自由度 （ f or )指對(duì)平均值獨(dú)立的數(shù)據(jù)個(gè)數(shù)。因此，質(zhì)量控制的重點(diǎn)就是要根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量的波動(dòng)規(guī)律，利用數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法，來判斷和控制系統(tǒng)原因造成的異常質(zhì)量波動(dòng)，保持工序處于受控狀態(tài)，從而保證產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定、可靠。 在控制圖判斷過程中，只要有點(diǎn)子落在警戒區(qū)，即 177。一般用于在一定時(shí)間內(nèi)，每次只能取得一個(gè)數(shù)據(jù)，即數(shù)據(jù)不能成組或不需要抽取多個(gè)試樣分析。 X （３）計(jì)算 ①各組的平均值 …………….[6] ②各組的極差 R=XmaxXmin …………….[7] ③樣本的總平均值 …………….[8] ④極差的總平均值 …………….[9] )(11 3211iniXXXXnXinX ??????? ?? )(113211ikii XXXXKXKX ??????? ??)(11 3211ikii RRRRKRKR ???????? ⑤ X圖的控制線 CL= UCL= +A2 LCL= － A2 ⑥Ｒ圖的控制線 CL= UCL= D4 LCL=D3 XXRRRX 系數(shù) A D D3見附表 20 附表 20 控制圖系數(shù)表 注 :①系數(shù)取值由 n決定 ②當(dāng) n6時(shí) , D3系數(shù)太小 ,出現(xiàn)負(fù)值 ,所以 n6時(shí) ,R圖的 LCL一般不予考慮 樣本大小 (n) A2 D3 D4 m3A2 E2 2 — 3 — 4 — 5 — 6 — 7 8 (4)作圖 ①在縱坐標(biāo)上分出質(zhì)量特征值 ,橫坐標(biāo)上分出組好； ②畫出 圖和 R圖的控制線； ③以 和 R數(shù)值在相應(yīng)位置上畫點(diǎn)、連線； ④注明相關(guān)內(nèi)容和數(shù)據(jù)。 X (8)注意問題 ①確定控制對(duì)象 (質(zhì)量指標(biāo) )應(yīng)有計(jì)量數(shù)值，且所控制的過程必須具有重復(fù)性，符合一定的統(tǒng)計(jì)規(guī)律； ②一張控制圖分析數(shù)值只是質(zhì)量特征值中的一項(xiàng)，所以一定要選關(guān)鍵的質(zhì)量特征，如生產(chǎn)中波動(dòng)較大或工序中易產(chǎn)生異常情況的，必要時(shí)可分析 2~3項(xiàng)； ③控制圖能起提前報(bào)警作用，但不能指出產(chǎn)生問題的原因，因此必須根據(jù)生產(chǎn)和管理方面的技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)來分析產(chǎn)生異常的原因，然后采取措施，解決問題； ④條件變化或條件無變化，長(zhǎng)時(shí)間后應(yīng)重新作圖分析； ⑤控制圖中分析的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)宜采用內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)； ⑥不能用規(guī)格界限來代替控制界限，規(guī)格界限起不到報(bào)警作用； ⑦控制圖分析全過程的記錄應(yīng)歸檔保管，是企業(yè)的重要技術(shù)資料。 （４） －Ｒ圖 －Ｒ圖與 －Ｒ圖基本一樣，只是以中位數(shù)代替平均值，計(jì)算較簡(jiǎn)便，但中位數(shù)未利用組內(nèi)的全部數(shù)據(jù)，且散差較大，控制界線范圍較寬，所以精度稍差，異常問題的檢出力較弱。當(dāng)點(diǎn)子落入警戒區(qū)時(shí)，并未出規(guī)格界限，還在合格范圍內(nèi)，所以控制圖能在尚未出現(xiàn)廢品而有出現(xiàn)廢品傾向時(shí)，及時(shí)糾正，使廢品消滅在出現(xiàn)以前，這樣就起到了“預(yù)防為主”的作用?？刂茍D是具有區(qū)別正常波動(dòng)和異常波動(dòng)的功能，從而發(fā)現(xiàn)異常波動(dòng)，找出問題原因，糾正差錯(cuò)，使工序恢復(fù)到受控狀態(tài)。 ２ .步驟 （１）根據(jù)問題要求提出原假設(shè)Ｈ ０ （２）選擇統(tǒng)計(jì)量．根據(jù)Ｈ ０ 的內(nèi)容，選擇合適的統(tǒng)計(jì)量 或Ｓ （３）確定統(tǒng)計(jì)量的分布 （４）由樣本值計(jì)算出統(tǒng)計(jì)量值 （５）給定顯著性水平 （６）作出統(tǒng)計(jì)推斷（接受或拒絕） X ３ .t檢驗(yàn) （１） t分布接近正態(tài)分布，常用于樣本平均值的檢驗(yàn)，一般有樣本平均值與總體平均值的檢驗(yàn)和兩個(gè)樣本平均值的檢驗(yàn)，在工藝驗(yàn)證中用于分次混合定批量效果較好。 正確的措施來源于正確的判斷，正確的判斷必需有正確的數(shù)據(jù)，正確的數(shù)據(jù)必須符合抽樣要求，不正確的數(shù)據(jù)或假數(shù)據(jù)比沒有數(shù)據(jù)更壞，提供假情報(bào)、假信息，造成工作中的失誤。 三、綜合分析與總體評(píng)價(jià)（包括偏差分析與漏項(xiàng)說明） 四、結(jié)論 五、再驗(yàn)證計(jì)劃 六、確立文件（有無修改內(nèi)容） 七、審批意見 八、驗(yàn)證證書 第二節(jié)常用數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法 數(shù)理統(tǒng)計(jì)與概率論是研究隨機(jī)現(xiàn)象統(tǒng)計(jì)規(guī)律的一門數(shù)學(xué)分科，這門學(xué)科已被廣泛應(yīng)用到質(zhì)量管理中，本節(jié)將選擇地介紹幾種常用的數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法，一般常見應(yīng)用的有： 工藝試驗(yàn)：正交試驗(yàn)等 工藝驗(yàn)證： 統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn) t 、 CV(RSD) 等； 統(tǒng)計(jì)分析 控制圖、 直方圖、 相關(guān)與回歸、 方差分析等。 注：含量以平均值計(jì)入，且數(shù)值應(yīng) t檢驗(yàn)，當(dāng) P，數(shù)據(jù)有效。 （方案審批及參加驗(yàn)證人員表參見示例一） 一、概述 ______片系公司主要產(chǎn)品，已有 ______年生產(chǎn)歷史，為進(jìn)一步證實(shí)該片工藝的穩(wěn)定性和重現(xiàn)性，在特殊監(jiān)控條件下，隨生產(chǎn)進(jìn)行三批同步驗(yàn)證 。 （２）標(biāo)準(zhǔn)：操作條件符合工藝參數(shù)要求；（實(shí)際參數(shù)） 輔料用量、物料平衡控制在工藝規(guī)定范圍內(nèi)； （指標(biāo)與限度） 包衣片質(zhì)量符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)要求。以適用的統(tǒng)計(jì)分析證明數(shù)據(jù)的有效性，保證結(jié)論的可信度。 ３ .組織實(shí)施驗(yàn)證： （１）準(zhǔn)備工作－設(shè)備、儀器、試劑、物料、標(biāo)準(zhǔn)器及 SOP等； （２）修改或補(bǔ)充方案－實(shí)施中需修改或補(bǔ)充方案的，應(yīng)有正式報(bào)告，批準(zhǔn)后執(zhí)行； （３）填寫記錄－實(shí)施情況認(rèn)真記錄在事先設(shè)計(jì)好的表格中，仔細(xì)分析； （４）小結(jié)與評(píng)價(jià)－分階段做好小結(jié)與評(píng)價(jià)工作。 （一）廠房驗(yàn)證 （二）設(shè)施驗(yàn)證 （三）設(shè)備驗(yàn)證 （四）物料驗(yàn)證 ? 藥品生產(chǎn)的物料驗(yàn)證主要是對(duì)物料質(zhì)量的確認(rèn)，包括對(duì)主要輔料和包裝材料的確認(rèn) 其驗(yàn)證內(nèi)容有： １ .物料供應(yīng)商質(zhì)量體系的評(píng)估。 （三）回顧性驗(yàn)證 回顧性驗(yàn)證是指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析為基礎(chǔ)，旨在證實(shí)正常生產(chǎn)的工藝條件適用性的驗(yàn)證。驗(yàn)證時(shí)可