【正文】 工藝驗(yàn)證與常用數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法 第一節(jié)工藝驗(yàn)證 一、概述 (一 )目的 工藝驗(yàn)證的目的是證實(shí)某一工藝過(guò)程確實(shí)能穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定規(guī)格及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品，即通過(guò)驗(yàn)證，證明被驗(yàn)證的產(chǎn)品工藝處于“受控狀態(tài)”。 產(chǎn)品質(zhì)量受眾多因素的影響，每個(gè)工序常歸納為人、機(jī)、料、法、環(huán)五大因素，劑型不同、品種不同，其質(zhì)量特征、工藝條件也不同，所以應(yīng)有不同的工藝驗(yàn)證方案，指定合理的驗(yàn)證驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)，確保工藝驗(yàn)證的有效性。 工藝驗(yàn)證是確保質(zhì)量目標(biāo)的關(guān)鍵要素，其重要性可以從以下三項(xiàng)產(chǎn)品質(zhì)量保證目標(biāo)反映出來(lái)。 、安全和有效的原則 產(chǎn)品設(shè)計(jì)是產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生階段，即產(chǎn)品的開發(fā)過(guò)程，設(shè)計(jì)質(zhì)量約占全部產(chǎn)品質(zhì)量的 40%，要以工藝驗(yàn)證來(lái)證明設(shè)計(jì)能滿足產(chǎn)品質(zhì)量要求。 藥品生產(chǎn)全過(guò)程中包含了人員、硬件、軟件、監(jiān)控等影響因素，要以工藝驗(yàn)證來(lái)證明藥品生產(chǎn)全過(guò)程能按[規(guī)范 ]要求生產(chǎn)。 以工藝驗(yàn)證來(lái)證明工序處于受控狀態(tài)，藥品生產(chǎn)全過(guò)程能得到有效控制，保證最終產(chǎn)品質(zhì)量。 (二 )意義 驗(yàn)證是正確地、有效地實(shí)施 GMP的基礎(chǔ)，也是實(shí)現(xiàn)“預(yù)防為主”的有效措施。具體體現(xiàn)有： 。設(shè)計(jì)要符合產(chǎn)品優(yōu)質(zhì)、安全、有效的原則。 。驗(yàn)證前要有文件的草案或初稿 ,如工藝規(guī)程、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、批生產(chǎn)記錄、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)操作規(guī)程等；通過(guò)驗(yàn)證來(lái)證明文件的適用性。 。驗(yàn)證時(shí)可做”最差條件試驗(yàn)” 、“極限試驗(yàn)”和“挑戰(zhàn)性試驗(yàn)” 等。 (三 )驗(yàn)證與確認(rèn) 驗(yàn)證：通過(guò)檢查和提供客觀證據(jù)，表明規(guī)定的要求已經(jīng)滿足的認(rèn)可。 確認(rèn)：通過(guò)檢查和提供客觀證據(jù)，表明一些針對(duì)某一特定預(yù)期用途的要求已經(jīng)滿足的認(rèn)可。 上述定義說(shuō)明，確認(rèn)是驗(yàn)證全過(guò)程中的部分內(nèi)容，幾個(gè)確認(rèn)過(guò)程可完成整個(gè)驗(yàn)證，如設(shè)備驗(yàn)證含預(yù)確認(rèn) (設(shè)計(jì)確認(rèn) DQ）、安裝確認(rèn)（ IQ）、運(yùn)行確認(rèn)（ OQ）、性能確認(rèn)（ PQ）。 (四 )工藝驗(yàn)證與工藝試驗(yàn) 工藝驗(yàn)證與工藝試驗(yàn)是產(chǎn)品開發(fā)過(guò)程中兩個(gè)不同階段，總目標(biāo)一致，階段目標(biāo)不一樣。具體見附表 1 附表 1 工藝驗(yàn)證與工藝試驗(yàn)區(qū)別表 時(shí)段 內(nèi)容 目的 工藝試驗(yàn) 工藝驗(yàn)證 工藝開發(fā)過(guò)程中 正式投產(chǎn)前 工藝條件優(yōu)選試驗(yàn) 工藝條件的穩(wěn)定性考察 確定最佳工藝條件 證實(shí)設(shè)定的工藝條件穩(wěn)定、可靠 二、工藝驗(yàn)證方式與條件 工藝驗(yàn)證和其他驗(yàn)證一樣，其方式可分為前驗(yàn)證、同步驗(yàn)證、回顧性驗(yàn)證和再驗(yàn)證等。 (一 )前驗(yàn)證 前驗(yàn)證是指新產(chǎn)品、新工藝等正式投產(chǎn)生產(chǎn)使用前，必須完成并達(dá)到設(shè)定要求的驗(yàn)證。對(duì)新產(chǎn)品來(lái)說(shuō)前驗(yàn)證是產(chǎn)品開發(fā)的終點(diǎn)，正式生產(chǎn)的起點(diǎn)，是較全面的驗(yàn)證，也是最基本的驗(yàn)證，一般對(duì)生產(chǎn)要求高的如無(wú)菌制劑或歷史資料不足的產(chǎn)品采用前驗(yàn)證。常用于： ①產(chǎn)品要求高或有特殊質(zhì)量要求的產(chǎn)品； ②靠生產(chǎn)控制或成品檢驗(yàn)不足以確保重現(xiàn)性的工藝過(guò)程； ③缺乏歷史資料的新產(chǎn)品、新工藝等。 （ 1）有較充分和完整的設(shè)計(jì)開發(fā)資料 (文件草案 )； （ 2）有試驗(yàn)記錄 ,記錄中反映出數(shù)據(jù)沒(méi)有明顯的異常波動(dòng)情況； （ 3）設(shè)計(jì)參數(shù)已經(jīng)過(guò)優(yōu)選確定 ,控制范圍已明確； （ 4）產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗(yàn)已有結(jié)論。 （ 1）預(yù)驗(yàn)證 先以草擬的工藝規(guī)程中試，試產(chǎn)的 (中間 )產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)考察產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，確認(rèn)工藝條件的合理性； （ 2）運(yùn)行驗(yàn)證 依據(jù)中試和產(chǎn)品質(zhì)量情況，確定商業(yè)批件的試生產(chǎn)，確定現(xiàn)行工藝規(guī)程的適用性，試生產(chǎn)后 (中間 )產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)得出結(jié)論； （ 3）性能試驗(yàn) 試生產(chǎn)三批，驗(yàn)證現(xiàn)行工藝規(guī)程的可控性和重現(xiàn)性，必要時(shí) ,調(diào)整有關(guān)工藝條件和參數(shù)，產(chǎn)品經(jīng)穩(wěn)定性試驗(yàn)，考察工藝條件的穩(wěn)定性，得出結(jié)論；確立正式工藝規(guī)程，批準(zhǔn)后，交付生產(chǎn)使用； （ 4）產(chǎn)品驗(yàn)證 針對(duì)產(chǎn)品，按工藝流程進(jìn)行全過(guò)程的系統(tǒng)驗(yàn)證。 （二）同步驗(yàn)證 同步驗(yàn)證是指生產(chǎn)中某項(xiàng)工藝、產(chǎn)品等運(yùn)行的同時(shí)進(jìn)行的驗(yàn)證。 １ .條件 （ 1）各環(huán)節(jié)生產(chǎn)操作的工序能力較充分。如：取樣計(jì)劃、檢驗(yàn)方法已經(jīng)驗(yàn)證，有檢驗(yàn)、監(jiān)控 SOP等，工藝的可控性和重現(xiàn)性好； （ 2）生產(chǎn)條件較穩(wěn)定，有相當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)和把握； （ 3）過(guò)程監(jiān)控計(jì)劃較完善； （ 4）相關(guān)內(nèi)容的驗(yàn)證結(jié)論穩(wěn)定、可靠。 ２ .步驟 同步驗(yàn)證可用于新產(chǎn)品和老產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證和產(chǎn)品驗(yàn)證。 （ 1）確定驗(yàn)證對(duì)象； （ 2）確定驗(yàn)證的文件依據(jù)； （ 3）確定變量標(biāo)準(zhǔn)及限度范圍； （ 4）確定試驗(yàn)項(xiàng)目、內(nèi)容、數(shù)量、批次及記錄方式； （ 5）確定取樣、檢測(cè)、數(shù)據(jù)分析方式和方法； （ 6）按規(guī)定進(jìn)行驗(yàn)證試驗(yàn)并記錄； （ 7）有數(shù)據(jù)分析、結(jié)果、結(jié)論、評(píng)價(jià)等； （ 8）批準(zhǔn)結(jié)論。 （三）回顧性驗(yàn)證 回顧性驗(yàn)證是指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析為基礎(chǔ)，旨在證實(shí)正常生產(chǎn)的工藝條件適用性的驗(yàn)證。 １ .條件 （１）歷史資料較完整，能取到足夠的連續(xù)批次或生產(chǎn)時(shí)間的數(shù)據(jù)。以選定的統(tǒng)計(jì)分析方法決定取樣數(shù)據(jù)量。取樣數(shù)據(jù)應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)分析方法的要求，如系統(tǒng)條件基本相同、反映數(shù)據(jù)的連續(xù)性等。 （２）有以數(shù)值表示的、可以進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析的檢測(cè)結(jié)果。 （３）產(chǎn)品的質(zhì)量數(shù)據(jù)能確切地反映出相應(yīng)的工藝條件。如含量對(duì)應(yīng)混合的裝量、時(shí)間，水分對(duì)應(yīng)烘干的溫度、時(shí)間、方式等。 （４）有關(guān)的工藝變量是標(biāo)準(zhǔn)化的，且始終處于受控狀態(tài)。 ２ .步驟 （１）確定驗(yàn)證對(duì)象； （２）根據(jù)驗(yàn)證對(duì)象確定選用的歷史資料（批生產(chǎn)記錄、批檢驗(yàn)記錄、過(guò)程監(jiān)控記錄及其它等，資料按批、年、月、日、班等記錄）； （３）按隨機(jī)取樣的原則及選用的數(shù)理統(tǒng)計(jì)工具收集數(shù)據(jù)； （４）按規(guī)定方法進(jìn)行數(shù)據(jù)匯總、整理； （５）按統(tǒng)計(jì)規(guī)律進(jìn)行數(shù)據(jù)分析； （６）按判斷原則得出結(jié)論； （７）結(jié)論經(jīng)規(guī)定程序?qū)徍?、批?zhǔn)； （８）按提供的信息改進(jìn)、提高。 ? 回顧性驗(yàn)證的重點(diǎn)是一定要進(jìn)行分析、判斷，根據(jù)結(jié)論意見改進(jìn)，不能只統(tǒng)計(jì)出一個(gè)圖、一張表，有問(wèn)題也不分析，失去了驗(yàn)證的意義。 （四）再驗(yàn)證 再驗(yàn)證是指對(duì)已經(jīng)驗(yàn)證過(guò)的生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品等，在生產(chǎn)一定周期后進(jìn)行的驗(yàn)證。以下情況常需進(jìn)行再驗(yàn)證： （１）關(guān)鍵工藝生產(chǎn)一定周期后； （２）影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素發(fā)生改變時(shí)； （３）趨勢(shì)分析中發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)性偏差； （４）批次量發(fā)生數(shù)量級(jí)變更； （５）法規(guī)要求或體系認(rèn)證需要再驗(yàn)證。 三、工藝驗(yàn)證的相關(guān)內(nèi)容 工藝驗(yàn)證涉及的相關(guān)驗(yàn)證，包含了藥品生產(chǎn)驗(yàn)證的全部?jī)?nèi)容。其中廠房、設(shè)施、設(shè)備、物料、清潔、檢驗(yàn)等驗(yàn)證是藥品生產(chǎn)驗(yàn)證的基礎(chǔ)，而設(shè)備的性能確認(rèn)、劑型的工藝驗(yàn)證和品種的產(chǎn)品驗(yàn)證都涉及到工藝參數(shù)的確認(rèn)。該工藝參數(shù)是否滿足產(chǎn)品質(zhì)量要求，要以產(chǎn)品的性能驗(yàn)證來(lái)確認(rèn)。所以有時(shí)候可以將這三項(xiàng)驗(yàn)證結(jié)合進(jìn)行。 （一）廠房驗(yàn)證 （二）設(shè)施驗(yàn)證 （三）設(shè)備驗(yàn)證 （四）物料驗(yàn)證 ? 藥品生產(chǎn)的物料驗(yàn)證主要是對(duì)物料質(zhì)量的確認(rèn)，包括對(duì)主要輔料和包裝材料的確認(rèn) 其驗(yàn)證內(nèi)容有： １ .物料供應(yīng)商質(zhì)量體系的評(píng)估。企業(yè)需明確評(píng)估組織、評(píng)估內(nèi) 容等，中藥材外加工同樣要對(duì)外加工單位的質(zhì)量保證體系（ QAS）進(jìn)行審核； ２ .物料穩(wěn)定性試驗(yàn)，可定出物料存儲(chǔ)期； ３ .物料預(yù)驗(yàn)證時(shí)可做極限試驗(yàn)，以確立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，此內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)能確保物料有細(xì)微變化時(shí)，不會(huì)影響最終產(chǎn)品質(zhì)量。 （五）清潔驗(yàn)證 （六）檢驗(yàn)方法驗(yàn)證 （七）產(chǎn)品驗(yàn)證 產(chǎn)品驗(yàn)證（產(chǎn)品性能驗(yàn)證）按每個(gè)品種進(jìn)行，是在各工序工藝驗(yàn)證合格的基礎(chǔ)上進(jìn)行系統(tǒng)的全過(guò)程的工藝驗(yàn)證。旨在證明全過(guò)程的生產(chǎn)工藝所生產(chǎn)的產(chǎn)品符合預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 產(chǎn)品驗(yàn)證是驗(yàn)證工作的最后階段，也是對(duì)藥品生產(chǎn)各項(xiàng)驗(yàn)證工作的綜合考察，實(shí)際上對(duì)新產(chǎn)品來(lái)說(shuō)，是在特殊監(jiān)控條件下的試生產(chǎn)。產(chǎn)品驗(yàn)證后應(yīng)進(jìn)行技術(shù)檢驗(yàn)，證明綜合驗(yàn)證的有效性。 技術(shù)檢驗(yàn)內(nèi)容： １ .批準(zhǔn)的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)（藥品標(biāo)準(zhǔn)）與實(shí)際合格產(chǎn)品比較； ２ .確定檢驗(yàn)方法的有效性，才能證明產(chǎn)品合格的有效性； ３ .確定規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)（內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)）改變的控制程序等。 （八）計(jì)算機(jī)驗(yàn)證 證實(shí)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)能按設(shè)計(jì)程序持續(xù)、可靠、穩(wěn)定地運(yùn)行。 １ .驗(yàn)證內(nèi)容 自動(dòng)控制（工藝、質(zhì)量檢驗(yàn)、在線清洗、在線滅菌等） 批次追蹤 過(guò)程管理（中間產(chǎn)品控制、成品放行等） 基礎(chǔ)數(shù)據(jù)控制（生產(chǎn)處方、批生產(chǎn)文件、信息處理等） ２ .驗(yàn)證程序 （１）預(yù)確認(rèn) 系統(tǒng)定義－確定整個(gè)系統(tǒng)的流程； 系統(tǒng)設(shè)計(jì)－編制功能需求（含總體設(shè)計(jì)及詳細(xì)設(shè)計(jì)）； 軟件設(shè)計(jì)－軟件系統(tǒng)的開發(fā)和管理。 （２）安裝確認(rèn)與運(yùn)行確認(rèn) 證實(shí)系統(tǒng)或各部件在規(guī)定范圍內(nèi)運(yùn)行的正確性和精確性。 （３）性能驗(yàn)證： ①基礎(chǔ)數(shù)據(jù)驗(yàn)證－所有數(shù)據(jù)應(yīng)檢驗(yàn)并審批確認(rèn)，如控制點(diǎn)、數(shù)字變量、計(jì)時(shí)器等； ②系統(tǒng)驗(yàn)證－測(cè)試全系統(tǒng)功能應(yīng)符合設(shè)計(jì)要求； ③工藝驗(yàn)證－工藝過(guò)程控制系統(tǒng)、實(shí)驗(yàn)室用系統(tǒng)、數(shù)據(jù)儲(chǔ)存系統(tǒng)、檢索系統(tǒng)等的驗(yàn)證。 （４ ）再驗(yàn)證 當(dāng)系統(tǒng)發(fā)生變更或使用一定時(shí)間后再驗(yàn)證。 （５）驗(yàn)證文件： 技術(shù)文件－驗(yàn)證方案、記錄、報(bào)告、審批、證書等； 管理文件－安全規(guī)程、操作規(guī)程、維護(hù)及檢修規(guī)程、培訓(xùn)規(guī)程等。 不管何種驗(yàn)證，參與驗(yàn)證人員一定要經(jīng)過(guò)培訓(xùn)，熟悉驗(yàn)證工作內(nèi)容和要求、驗(yàn)證程序、驗(yàn)證中的職責(zé)和職能等。 附圖１ 各項(xiàng)驗(yàn)證的相關(guān)示意圖 四、工藝驗(yàn)證程序 １ .確定驗(yàn)證項(xiàng)目 根據(jù)企業(yè)驗(yàn)證計(jì)劃，提出具體驗(yàn)證項(xiàng)目，會(huì)審、批準(zhǔn)后立項(xiàng)。 ２ .制定驗(yàn)證方案 方案由各驗(yàn)證項(xiàng)目小組負(fù)責(zé)起草，并根據(jù)專業(yè)分工，分別編制。 ３ .組織實(shí)施驗(yàn)證： （１）準(zhǔn)備工作－設(shè)備、儀器、試劑、物料、標(biāo)準(zhǔn)器及 SOP等； （２）修改或補(bǔ)充方案－實(shí)施中需修改或補(bǔ)充方案的，應(yīng)有正式報(bào)告，批準(zhǔn)后執(zhí)行； （３）填寫記錄－實(shí)施情況認(rèn)真記錄在事先設(shè)計(jì)好的表格中，仔細(xì)分析； （４）小結(jié)與評(píng)價(jià)－分階段做好小結(jié)與評(píng)價(jià)工作。 ４ .驗(yàn)證報(bào)告及審批 （１）核對(duì)審查－按照驗(yàn)證方案，核對(duì)各階段的驗(yàn)證工作； （２）整理匯總－數(shù)據(jù)整理分析后，以技術(shù)報(bào)告形式總結(jié)驗(yàn)證結(jié)果； （３）驗(yàn)證報(bào)告－小組編制驗(yàn)證報(bào)告，并提出最終評(píng)價(jià)和結(jié)論； （４）審核批準(zhǔn)－驗(yàn)證總負(fù)責(zé)人審核、批準(zhǔn)并簽署意見。 ５ .發(fā)放驗(yàn)證證書 驗(yàn)證總負(fù)責(zé)人簽發(fā)驗(yàn)證證書。 ６ .驗(yàn)證文件管理 驗(yàn)證立項(xiàng)、方案、記錄、報(bào)告、證書等驗(yàn)證項(xiàng)目文件應(yīng)歸檔保管；驗(yàn)證后確立的各項(xiàng)技術(shù)和管理文件按企業(yè)“文件全過(guò)程管理規(guī)程”批準(zhǔn)后下達(dá)（詳見六、工藝驗(yàn)證文件）。 ７ .再驗(yàn)證 按驗(yàn)證報(bào)告中再驗(yàn)證計(jì)劃定期實(shí)施。 五、工藝驗(yàn)證內(nèi)容 排除相關(guān)內(nèi)容驗(yàn)證后，工藝驗(yàn)證的內(nèi)容主要有以下三項(xiàng)： １ .工藝參數(shù)的可控性與重現(xiàn)性 工藝驗(yàn)證時(shí)的工藝參數(shù)已不允許優(yōu)選，對(duì)關(guān)鍵的工藝參數(shù)，在驗(yàn)證試驗(yàn)中進(jìn)行考察，所確定的工藝參數(shù)是否可控，其重現(xiàn)性是否穩(wěn)定等，這對(duì)驗(yàn)證結(jié)果非常重要 。 ２ .收率與物料消耗的穩(wěn)定性 各工序的收率、成品率及物料消耗的穩(wěn)定，也證明了工藝的穩(wěn)定，所以工藝驗(yàn)證時(shí)，應(yīng)有規(guī)定的收率指標(biāo)和合理的限度范圍 。 ３ .中間產(chǎn)品與成品質(zhì)量的符合性 產(chǎn)品質(zhì)量符合內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，驗(yàn)證時(shí)選擇控制標(biāo)準(zhǔn)非常重要，標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)能確實(shí)反映工序的工藝條件 。 ４ .注意事項(xiàng) （１）有各種崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，包括檢驗(yàn)操作規(guī)程等草案和各種記錄，經(jīng)驗(yàn)證后有否修改，修改后應(yīng)重新試驗(yàn)，直至認(rèn)可，正式按規(guī)定確立； （２）各工序確認(rèn)內(nèi)容的測(cè)試項(xiàng)目應(yīng)有較強(qiáng)的針對(duì)性； （３）收集數(shù)據(jù)應(yīng)仔細(xì)、清楚，能反映事實(shí)，并經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)分析，證明數(shù)據(jù)的有效性； （４）慎重選用“最差條件試驗(yàn)”或“極限試驗(yàn)”； （５）試驗(yàn)有足夠的重復(fù)次數(shù)，證明其重現(xiàn)性； （６）分清“時(shí)間”是工藝參數(shù)還是設(shè)備耐用性考察； （７）試驗(yàn)中不應(yīng)有工藝參數(shù)的優(yōu)選試驗(yàn)內(nèi)容。 六、工藝驗(yàn)證文件 工藝驗(yàn)證文件應(yīng)包括驗(yàn)證管理文件和驗(yàn)證項(xiàng)目文件兩部 （一）驗(yàn)證管理文件 １ .驗(yàn)證管理規(guī)程 ２ .驗(yàn)證組織機(jī)構(gòu)