【正文】 工藝驗證與常用數(shù)理統(tǒng)計方法 第一節(jié)工藝驗證 一、概述 (一 )目的 工藝驗證的目的是證實某一工藝過程確實能穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定規(guī)格及質(zhì)量標準的產(chǎn)品，即通過驗證，證明被驗證的產(chǎn)品工藝處于“受控狀態(tài)”。 產(chǎn)品質(zhì)量受眾多因素的影響，每個工序常歸納為人、機、料、法、環(huán)五大因素，劑型不同、品種不同，其質(zhì)量特征、工藝條件也不同，所以應(yīng)有不同的工藝驗證方案，指定合理的驗證驗證標準，確保工藝驗證的有效性。 工藝驗證是確保質(zhì)量目標的關(guān)鍵要素，其重要性可以從以下三項產(chǎn)品質(zhì)量保證目標反映出來。 、安全和有效的原則 產(chǎn)品設(shè)計是產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生階段，即產(chǎn)品的開發(fā)過程，設(shè)計質(zhì)量約占全部產(chǎn)品質(zhì)量的 40%，要以工藝驗證來證明設(shè)計能滿足產(chǎn)品質(zhì)量要求。 藥品生產(chǎn)全過程中包含了人員、硬件、軟件、監(jiān)控等影響因素，要以工藝驗證來證明藥品生產(chǎn)全過程能按[規(guī)范 ]要求生產(chǎn)。 以工藝驗證來證明工序處于受控狀態(tài)，藥品生產(chǎn)全過程能得到有效控制，保證最終產(chǎn)品質(zhì)量。 (二 )意義 驗證是正確地、有效地實施 GMP的基礎(chǔ)，也是實現(xiàn)“預(yù)防為主”的有效措施。具體體現(xiàn)有： 。設(shè)計要符合產(chǎn)品優(yōu)質(zhì)、安全、有效的原則。 。驗證前要有文件的草案或初稿 ,如工藝規(guī)程、標準操作規(guī)程、批生產(chǎn)記錄、內(nèi)控標準、檢驗操作規(guī)程等；通過驗證來證明文件的適用性。 。驗證時可做”最差條件試驗” 、“極限試驗”和“挑戰(zhàn)性試驗” 等。 (三 )驗證與確認 驗證：通過檢查和提供客觀證據(jù)，表明規(guī)定的要求已經(jīng)滿足的認可。 確認：通過檢查和提供客觀證據(jù)，表明一些針對某一特定預(yù)期用途的要求已經(jīng)滿足的認可。 上述定義說明，確認是驗證全過程中的部分內(nèi)容，幾個確認過程可完成整個驗證，如設(shè)備驗證含預(yù)確認 (設(shè)計確認 DQ）、安裝確認（ IQ）、運行確認（ OQ）、性能確認（ PQ）。 (四 )工藝驗證與工藝試驗 工藝驗證與工藝試驗是產(chǎn)品開發(fā)過程中兩個不同階段，總目標一致，階段目標不一樣。具體見附表 1 附表 1 工藝驗證與工藝試驗區(qū)別表 時段 內(nèi)容 目的 工藝試驗 工藝驗證 工藝開發(fā)過程中 正式投產(chǎn)前 工藝條件優(yōu)選試驗 工藝條件的穩(wěn)定性考察 確定最佳工藝條件 證實設(shè)定的工藝條件穩(wěn)定、可靠 二、工藝驗證方式與條件 工藝驗證和其他驗證一樣，其方式可分為前驗證、同步驗證、回顧性驗證和再驗證等。 (一 )前驗證 前驗證是指新產(chǎn)品、新工藝等正式投產(chǎn)生產(chǎn)使用前，必須完成并達到設(shè)定要求的驗證。對新產(chǎn)品來說前驗證是產(chǎn)品開發(fā)的終點，正式生產(chǎn)的起點，是較全面的驗證，也是最基本的驗證，一般對生產(chǎn)要求高的如無菌制劑或歷史資料不足的產(chǎn)品采用前驗證。常用于： ①產(chǎn)品要求高或有特殊質(zhì)量要求的產(chǎn)品； ②靠生產(chǎn)控制或成品檢驗不足以確保重現(xiàn)性的工藝過程； ③缺乏歷史資料的新產(chǎn)品、新工藝等。 （ 1）有較充分和完整的設(shè)計開發(fā)資料 (文件草案 )； （ 2）有試驗記錄 ,記錄中反映出數(shù)據(jù)沒有明顯的異常波動情況； （ 3）設(shè)計參數(shù)已經(jīng)過優(yōu)選確定 ,控制范圍已明確； （ 4）產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗已有結(jié)論。 （ 1）預(yù)驗證 先以草擬的工藝規(guī)程中試，試產(chǎn)的 (中間 )產(chǎn)品進行穩(wěn)定性試驗考察產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，確認工藝條件的合理性； （ 2）運行驗證 依據(jù)中試和產(chǎn)品質(zhì)量情況，確定商業(yè)批件的試生產(chǎn)，確定現(xiàn)行工藝規(guī)程的適用性，試生產(chǎn)后 (中間 )產(chǎn)品進行穩(wěn)定性試驗得出結(jié)論； （ 3）性能試驗 試生產(chǎn)三批，驗證現(xiàn)行工藝規(guī)程的可控性和重現(xiàn)性，必要時 ,調(diào)整有關(guān)工藝條件和參數(shù)，產(chǎn)品經(jīng)穩(wěn)定性試驗，考察工藝條件的穩(wěn)定性，得出結(jié)論；確立正式工藝規(guī)程，批準后，交付生產(chǎn)使用； （ 4）產(chǎn)品驗證 針對產(chǎn)品，按工藝流程進行全過程的系統(tǒng)驗證。 （二）同步驗證 同步驗證是指生產(chǎn)中某項工藝、產(chǎn)品等運行的同時進行的驗證。 １ .條件 （ 1）各環(huán)節(jié)生產(chǎn)操作的工序能力較充分。如：取樣計劃、檢驗方法已經(jīng)驗證，有檢驗、監(jiān)控 SOP等，工藝的可控性和重現(xiàn)性好； （ 2）生產(chǎn)條件較穩(wěn)定，有相當?shù)慕?jīng)驗和把握； （ 3）過程監(jiān)控計劃較完善； （ 4）相關(guān)內(nèi)容的驗證結(jié)論穩(wěn)定、可靠。 ２ .步驟 同步驗證可用于新產(chǎn)品和老產(chǎn)品的工藝驗證和產(chǎn)品驗證。 （ 1）確定驗證對象； （ 2）確定驗證的文件依據(jù)； （ 3）確定變量標準及限度范圍； （ 4）確定試驗項目、內(nèi)容、數(shù)量、批次及記錄方式； （ 5）確定取樣、檢測、數(shù)據(jù)分析方式和方法； （ 6）按規(guī)定進行驗證試驗并記錄； （ 7）有數(shù)據(jù)分析、結(jié)果、結(jié)論、評價等； （ 8）批準結(jié)論。 （三）回顧性驗證 回顧性驗證是指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析為基礎(chǔ)，旨在證實正常生產(chǎn)的工藝條件適用性的驗證。 １ .條件 （１）歷史資料較完整，能取到足夠的連續(xù)批次或生產(chǎn)時間的數(shù)據(jù)。以選定的統(tǒng)計分析方法決定取樣數(shù)據(jù)量。取樣數(shù)據(jù)應(yīng)符合統(tǒng)計分析方法的要求，如系統(tǒng)條件基本相同、反映數(shù)據(jù)的連續(xù)性等。 （２）有以數(shù)值表示的、可以進行統(tǒng)計分析的檢測結(jié)果。 （３）產(chǎn)品的質(zhì)量數(shù)據(jù)能確切地反映出相應(yīng)的工藝條件。如含量對應(yīng)混合的裝量、時間，水分對應(yīng)烘干的溫度、時間、方式等。 （４）有關(guān)的工藝變量是標準化的，且始終處于受控狀態(tài)。 ２ .步驟 （１）確定驗證對象； （２）根據(jù)驗證對象確定選用的歷史資料（批生產(chǎn)記錄、批檢驗記錄、過程監(jiān)控記錄及其它等，資料按批、年、月、日、班等記錄）； （３）按隨機取樣的原則及選用的數(shù)理統(tǒng)計工具收集數(shù)據(jù)； （４）按規(guī)定方法進行數(shù)據(jù)匯總、整理； （５）按統(tǒng)計規(guī)律進行數(shù)據(jù)分析； （６）按判斷原則得出結(jié)論； （７）結(jié)論經(jīng)規(guī)定程序?qū)徍?、批準? （８）按提供的信息改進、提高。 ? 回顧性驗證的重點是一定要進行分析、判斷，根據(jù)結(jié)論意見改進，不能只統(tǒng)計出一個圖、一張表，有問題也不分析，失去了驗證的意義。 （四）再驗證 再驗證是指對已經(jīng)驗證過的生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品等，在生產(chǎn)一定周期后進行的驗證。以下情況常需進行再驗證： （１）關(guān)鍵工藝生產(chǎn)一定周期后； （２）影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素發(fā)生改變時； （３）趨勢分析中發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)性偏差； （４）批次量發(fā)生數(shù)量級變更； （５）法規(guī)要求或體系認證需要再驗證。 三、工藝驗證的相關(guān)內(nèi)容 工藝驗證涉及的相關(guān)驗證，包含了藥品生產(chǎn)驗證的全部內(nèi)容。其中廠房、設(shè)施、設(shè)備、物料、清潔、檢驗等驗證是藥品生產(chǎn)驗證的基礎(chǔ)，而設(shè)備的性能確認、劑型的工藝驗證和品種的產(chǎn)品驗證都涉及到工藝參數(shù)的確認。該工藝參數(shù)是否滿足產(chǎn)品質(zhì)量要求，要以產(chǎn)品的性能驗證來確認。所以有時候可以將這三項驗證結(jié)合進行。 （一）廠房驗證 （二）設(shè)施驗證 （三）設(shè)備驗證 （四）物料驗證 ? 藥品生產(chǎn)的物料驗證主要是對物料質(zhì)量的確認，包括對主要輔料和包裝材料的確認 其驗證內(nèi)容有： １ .物料供應(yīng)商質(zhì)量體系的評估。企業(yè)需明確評估組織、評估內(nèi) 容等，中藥材外加工同樣要對外加工單位的質(zhì)量保證體系（ QAS）進行審核； ２ .物料穩(wěn)定性試驗，可定出物料存儲期； ３ .物料預(yù)驗證時可做極限試驗，以確立內(nèi)控標準，此內(nèi)控標準能確保物料有細微變化時，不會影響最終產(chǎn)品質(zhì)量。 （五）清潔驗證 （六）檢驗方法驗證 （七）產(chǎn)品驗證 產(chǎn)品驗證（產(chǎn)品性能驗證）按每個品種進行，是在各工序工藝驗證合格的基礎(chǔ)上進行系統(tǒng)的全過程的工藝驗證。旨在證明全過程的生產(chǎn)工藝所生產(chǎn)的產(chǎn)品符合預(yù)定的質(zhì)量標準。 產(chǎn)品驗證是驗證工作的最后階段，也是對藥品生產(chǎn)各項驗證工作的綜合考察，實際上對新產(chǎn)品來說，是在特殊監(jiān)控條件下的試生產(chǎn)。產(chǎn)品驗證后應(yīng)進行技術(shù)檢驗，證明綜合驗證的有效性。 技術(shù)檢驗內(nèi)容： １ .批準的規(guī)格標準（藥品標準）與實際合格產(chǎn)品比較； ２ .確定檢驗方法的有效性，才能證明產(chǎn)品合格的有效性； ３ .確定規(guī)格標準（內(nèi)控標準）改變的控制程序等。 （八）計算機驗證 證實計算機系統(tǒng)能按設(shè)計程序持續(xù)、可靠、穩(wěn)定地運行。 １ .驗證內(nèi)容 自動控制（工藝、質(zhì)量檢驗、在線清洗、在線滅菌等） 批次追蹤 過程管理（中間產(chǎn)品控制、成品放行等） 基礎(chǔ)數(shù)據(jù)控制（生產(chǎn)處方、批生產(chǎn)文件、信息處理等） ２ .驗證程序 （１）預(yù)確認 系統(tǒng)定義－確定整個系統(tǒng)的流程； 系統(tǒng)設(shè)計－編制功能需求（含總體設(shè)計及詳細設(shè)計）； 軟件設(shè)計－軟件系統(tǒng)的開發(fā)和管理。 （２）安裝確認與運行確認 證實系統(tǒng)或各部件在規(guī)定范圍內(nèi)運行的正確性和精確性。 （３）性能驗證： ①基礎(chǔ)數(shù)據(jù)驗證－所有數(shù)據(jù)應(yīng)檢驗并審批確認，如控制點、數(shù)字變量、計時器等； ②系統(tǒng)驗證－測試全系統(tǒng)功能應(yīng)符合設(shè)計要求； ③工藝驗證－工藝過程控制系統(tǒng)、實驗室用系統(tǒng)、數(shù)據(jù)儲存系統(tǒng)、檢索系統(tǒng)等的驗證。 （４ ）再驗證 當系統(tǒng)發(fā)生變更或使用一定時間后再驗證。 （５）驗證文件： 技術(shù)文件－驗證方案、記錄、報告、審批、證書等； 管理文件－安全規(guī)程、操作規(guī)程、維護及檢修規(guī)程、培訓(xùn)規(guī)程等。 不管何種驗證，參與驗證人員一定要經(jīng)過培訓(xùn)，熟悉驗證工作內(nèi)容和要求、驗證程序、驗證中的職責和職能等。 附圖１ 各項驗證的相關(guān)示意圖 四、工藝驗證程序 １ .確定驗證項目 根據(jù)企業(yè)驗證計劃，提出具體驗證項目，會審、批準后立項。 ２ .制定驗證方案 方案由各驗證項目小組負責起草，并根據(jù)專業(yè)分工，分別編制。 ３ .組織實施驗證： （１）準備工作－設(shè)備、儀器、試劑、物料、標準器及 SOP等； （２）修改或補充方案－實施中需修改或補充方案的，應(yīng)有正式報告，批準后執(zhí)行； （３）填寫記錄－實施情況認真記錄在事先設(shè)計好的表格中，仔細分析； （４）小結(jié)與評價－分階段做好小結(jié)與評價工作。 ４ .驗證報告及審批 （１）核對審查－按照驗證方案，核對各階段的驗證工作； （２）整理匯總－數(shù)據(jù)整理分析后，以技術(shù)報告形式總結(jié)驗證結(jié)果； （３）驗證報告－小組編制驗證報告，并提出最終評價和結(jié)論； （４）審核批準－驗證總負責人審核、批準并簽署意見。 ５ .發(fā)放驗證證書 驗證總負責人簽發(fā)驗證證書。 ６ .驗證文件管理 驗證立項、方案、記錄、報告、證書等驗證項目文件應(yīng)歸檔保管；驗證后確立的各項技術(shù)和管理文件按企業(yè)“文件全過程管理規(guī)程”批準后下達（詳見六、工藝驗證文件）。 ７ .再驗證 按驗證報告中再驗證計劃定期實施。 五、工藝驗證內(nèi)容 排除相關(guān)內(nèi)容驗證后，工藝驗證的內(nèi)容主要有以下三項： １ .工藝參數(shù)的可控性與重現(xiàn)性 工藝驗證時的工藝參數(shù)已不允許優(yōu)選，對關(guān)鍵的工藝參數(shù)，在驗證試驗中進行考察，所確定的工藝參數(shù)是否可控，其重現(xiàn)性是否穩(wěn)定等，這對驗證結(jié)果非常重要 。 ２ .收率與物料消耗的穩(wěn)定性 各工序的收率、成品率及物料消耗的穩(wěn)定，也證明了工藝的穩(wěn)定，所以工藝驗證時，應(yīng)有規(guī)定的收率指標和合理的限度范圍 。 ３ .中間產(chǎn)品與成品質(zhì)量的符合性 產(chǎn)品質(zhì)量符合內(nèi)控質(zhì)量標準要求，驗證時選擇控制標準非常重要，標準應(yīng)能確實反映工序的工藝條件 。 ４ .注意事項 （１）有各種崗位標準操作規(guī)程，包括檢驗操作規(guī)程等草案和各種記錄，經(jīng)驗證后有否修改，修改后應(yīng)重新試驗，直至認可，正式按規(guī)定確立； （２）各工序確認內(nèi)容的測試項目應(yīng)有較強的針對性； （３）收集數(shù)據(jù)應(yīng)仔細、清楚，能反映事實，并經(jīng)過統(tǒng)計分析，證明數(shù)據(jù)的有效性； （４）慎重選用“最差條件試驗”或“極限試驗”； （５）試驗有足夠的重復(fù)次數(shù)，證明其重現(xiàn)性； （６）分清“時間”是工藝參數(shù)還是設(shè)備耐用性考察； （７）試驗中不應(yīng)有工藝參數(shù)的優(yōu)選試驗內(nèi)容。 六、工藝驗證文件 工藝驗證文件應(yīng)包括驗證管理文件和驗證項目文件兩部 （一）驗證管理文件 １ .驗證管理規(guī)程 ２ .驗證組織機構(gòu)