【正文】 (四 )控制圖的分析與判斷 對某一工序的分析，重點(diǎn)不是畫控制圖 ,而是通過控制圖來正確判斷工序的生產(chǎn)情況，研究控制圖反映出來的質(zhì)量動向，當(dāng)發(fā)現(xiàn)異常時，能利用控制圖提供的信息及時查明原因，采取有效措施，加以改進(jìn)。 （２）收集數(shù)據(jù) 不同控制圖需要數(shù)據(jù)數(shù)量不一，收集時注意技術(shù)條件較穩(wěn)定，便于分析（以 －Ｒ圖為例） ①確定數(shù)據(jù)個數(shù)（Ｎ）一般?。危?100； ②確定樣本組數(shù)（Ｋ）將取樣時大致條件相同下的數(shù)據(jù)列為一組，一般取Ｋ＝ 20~25； ③確定每組樣本大?。?n)確定每組數(shù)據(jù)的多少，一般取 n＝3~5； 如Ｋ＝ 20， n＝ 5，則Ｎ＝ 20 5＝ 100 ④設(shè)計(jì)表格，數(shù)據(jù)填表 根據(jù)事先選用的控制圖，設(shè)計(jì)好相應(yīng)的表格，取樣后數(shù)據(jù)直接填表。 Xx~X （５）Ｘ－ －Ｒ圖 Ｘ－ －Ｒ圖是把Ｘ圖和 －Ｒ圖合起來用，一般用于從時間及費(fèi)用上考慮不宜抽取多個試樣的工序，如時間較長的化學(xué)分析或破壞性分析試驗(yàn)等，該圖除具有－Ｒ圖的優(yōu)點(diǎn)外，還可利用Ｘ圖及早發(fā)現(xiàn)異常情況，缺點(diǎn)是計(jì)算、作圖較繁。 （２）Ｘ－Ｒ Ｓ 圖 Ｘ－Ｒ Ｓ 圖與Ｘ圖基本相同，只是計(jì)算控制線時，利用Ｒ Ｓ 值可查表獲得。 （二）控制圖分類 １ .分類 一般按以下三種方法分 （１）按用途分類 按控制圖在工序質(zhì)量控制中所起的作用和使用目的分類，有以下兩種： ①分析用控制圖 利用控制圖所提供的質(zhì)量信息，配合直方圖或工序能力，分析工序?qū)Ξa(chǎn)品質(zhì)量的保證程度。 X X 控制圖的作用 (1)科學(xué)地反映產(chǎn)品的質(zhì)量動態(tài)和趨勢； (2)對歷史生產(chǎn)情況的系統(tǒng)了解； (3)提前發(fā)現(xiàn)異常隱患 ,體現(xiàn)“預(yù)防為主”的原則； (4)可進(jìn)行現(xiàn)場質(zhì)量的動態(tài)監(jiān)控。 (2) 177。 在現(xiàn)代質(zhì)量管理學(xué)科中，質(zhì)量觀念的轉(zhuǎn)變，徹底改變了質(zhì)量控制的內(nèi)涵，即改變了僅僅把產(chǎn)品質(zhì)量特征值與規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)比較這種事后把關(guān)的判斷方法，而是辨證地認(rèn)為產(chǎn)品質(zhì)量是受一系列因素影響，并遵循一定的統(tǒng)計(jì)規(guī)律在不停的變化所表現(xiàn)出一定的波動規(guī)律。本節(jié)＜示例二＞混合工序是樣本平均值與總體平均值的檢驗(yàn)，確認(rèn)無顯著性差異后，再進(jìn)行兩次混合的兩個樣本平均值的檢驗(yàn)，無顯著性差異方可定為一批。 1)( 2??? ?nXXiS………………[2] 三、統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn) （一）基本概念 １ .誤差 生產(chǎn)或試驗(yàn)中會有以下兩種不同性質(zhì)的誤差； 隨機(jī)誤差 受偶然因素影響或測試不準(zhǔn)造成； 條件誤差 工藝條件改變造成。 ４ .分布 常見的概率分布有正態(tài)分布、二項(xiàng)分布、泊松分布等，其中最常用的是正態(tài)分布。 （２）個體（樣品）－ 指組成總體的每一個基本單位。 一、概述 （一）基本概念 １ .數(shù)理統(tǒng)計(jì)是以概率論為基礎(chǔ)建立的應(yīng)用數(shù)學(xué)； ２ .產(chǎn)品質(zhì)量的波動遵循一定的統(tǒng)計(jì)規(guī)律； ３ .質(zhì)量控制的重點(diǎn)是控制系統(tǒng)原因所造成的波動。 計(jì)算收率＝［（糖衣片重／平均片重）／（素片量／平均片重）］ 100％ （３）包衣片質(zhì)量 項(xiàng)目：性狀，外觀，片重（ g／ 10片），水分，崩解時限，其它等。 方法：混合出料時，分 5次間隙，以代表不同層次，每次在盛料容器的 5個部位取樣混合為一個樣品， 25次取樣共獲 5個樣品，為 a 、 b 、 c 、 d 、 e其記錄與計(jì)算如下： 附表 16 Μ：含量指標(biāo)要求 n：樣品數(shù)，本例 n=5 ∣ t∣ 應(yīng) ，則 p， a 為 ， ，查 t分布系數(shù) N= n － 1欄 如本例 N= n － 1=5 － 1=4， ，當(dāng)計(jì)算 t 的絕對值 ， p，數(shù)據(jù)有效。 項(xiàng)目 指標(biāo)要求 01批 02批 03批 備注 相對密度 性狀 出膏量 kg 干燥失重 ％ 干膏量 kg 收率 ％ 結(jié)果 （二）粉碎、過篩 １ .工藝條件 項(xiàng)目：進(jìn)料速度，溫度／噪音，藥粉裝量／次，粉碎時間等。 （一）文件依據(jù) １ .______片工藝規(guī)程及該片各崗位的 SOP和記錄； ２ .主要生產(chǎn)設(shè)備使用 SOP，清潔 SOP和記錄； ３ .物料、中間產(chǎn)品、成品的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)操作規(guī)程和記錄； ４ .其它有關(guān)文件和記錄。 ４ .技術(shù)文件：運(yùn)行驗(yàn)證符合要求后，確認(rèn)現(xiàn)行的各項(xiàng)技術(shù)文件（崗位 SOP， BPR，內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，檢驗(yàn)操作規(guī)程等）。（檢測項(xiàng)目與 指標(biāo)） （３）方法：按規(guī)定測量、結(jié)算、檢測。 （４）驗(yàn)證結(jié)論及總體評價(jià) （５）再驗(yàn)證計(jì)劃 （６）確立的正式文件 （７）審批者簽名、日期 ４ .驗(yàn)證證書驗(yàn)證合格證明或驗(yàn)證證書。 （３）偏差分析與漏項(xiàng)說明等。 六、工藝驗(yàn)證文件 工藝驗(yàn)證文件應(yīng)包括驗(yàn)證管理文件和驗(yàn)證項(xiàng)目文件兩部 （一）驗(yàn)證管理文件 １ .驗(yàn)證管理規(guī)程 ２ .驗(yàn)證組織機(jī)構(gòu) ３ .驗(yàn)證機(jī)構(gòu)及人員職責(zé) ４ .驗(yàn)證項(xiàng)目計(jì)劃、立項(xiàng)、審批程序 ５ .驗(yàn)證方案的編制與審批程序 ６ .驗(yàn)證組織實(shí)施 SMP ７ .驗(yàn)證文件歸檔保管 SMP ８ .其它 示例： （１）驗(yàn)證管理規(guī)程提示內(nèi)容： ①驗(yàn)證含義、條件、注意等 ②驗(yàn)證機(jī)構(gòu)與職責(zé) ③驗(yàn)證范圍（結(jié)合企業(yè)生產(chǎn)劑型、 品種提出） ④驗(yàn)證程序（計(jì)劃、方案、審批、記錄、總結(jié)、分析、報(bào)告、結(jié)論、審核、批準(zhǔn)、證書、文件、歸檔、保管等） （２）驗(yàn)證組織機(jī)構(gòu)： 見附圖２ 附圖２：驗(yàn)證組織機(jī)構(gòu) （３）驗(yàn)證機(jī)構(gòu)的主要職責(zé)： ①制定和修訂驗(yàn)證管理規(guī)程； ②制定驗(yàn)證計(jì)劃，并監(jiān)督實(shí)施； ③組織驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告的會簽和審核工作； ④日常驗(yàn)證活動的組織和協(xié)調(diào)； ⑤參加有關(guān)項(xiàng)目的驗(yàn)證活動； ⑥驗(yàn)證文件管理工作等。 ４ .驗(yàn)證報(bào)告及審批 （１）核對審查－按照驗(yàn)證方案，核對各階段的驗(yàn)證工作； （２）整理匯總－數(shù)據(jù)整理分析后，以技術(shù)報(bào)告形式總結(jié)驗(yàn)證結(jié)果； （３）驗(yàn)證報(bào)告－小組編制驗(yàn)證報(bào)告，并提出最終評價(jià)和結(jié)論； （４）審核批準(zhǔn)－驗(yàn)證總負(fù)責(zé)人審核、批準(zhǔn)并簽署意見。 （２）安裝確認(rèn)與運(yùn)行確認(rèn) 證實(shí)系統(tǒng)或各部件在規(guī)定范圍內(nèi)運(yùn)行的正確性和精確性。企業(yè)需明確評估組織、評估內(nèi) 容等，中藥材外加工同樣要對外加工單位的質(zhì)量保證體系（ QAS）進(jìn)行審核； ２ .物料穩(wěn)定性試驗(yàn)，可定出物料存儲期； ３ .物料預(yù)驗(yàn)證時可做極限試驗(yàn)，以確立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，此內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)能確保物料有細(xì)微變化時，不會影響最終產(chǎn)品質(zhì)量。 ? 回顧性驗(yàn)證的重點(diǎn)是一定要進(jìn)行分析、判斷，根據(jù)結(jié)論意見改進(jìn)，不能只統(tǒng)計(jì)出一個圖、一張表，有問題也不分析，失去了驗(yàn)證的意義。 １ .條件 （１）歷史資料較完整，能取到足夠的連續(xù)批次或生產(chǎn)時間的數(shù)據(jù)。 （ 1）有較充分和完整的設(shè)計(jì)開發(fā)資料 (文件草案 )； （ 2）有試驗(yàn)記錄 ,記錄中反映出數(shù)據(jù)沒有明顯的異常波動情況； （ 3）設(shè)計(jì)參數(shù)已經(jīng)過優(yōu)選確定 ,控制范圍已明確； （ 4）產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗(yàn)已有結(jié)論。 (三 )驗(yàn)證與確認(rèn) 驗(yàn)證：通過檢查和提供客觀證據(jù)，表明規(guī)定的要求已經(jīng)滿足的認(rèn)可。 以工藝驗(yàn)證來證明工序處于受控狀態(tài)，藥品生產(chǎn)全過程能得到有效控制，保證最終產(chǎn)品質(zhì)量。 工藝驗(yàn)證是確保質(zhì)量目標(biāo)的關(guān)鍵要素，其重要性可以從以下三項(xiàng)產(chǎn)品質(zhì)量保證目標(biāo)反映出來。驗(yàn)證前要有文件的草案或初稿 ,如工藝規(guī)程、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、批生產(chǎn)記錄、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)操作規(guī)程等；通過驗(yàn)證來證明文件的適用性。 (一 )前驗(yàn)證 前驗(yàn)證是指新產(chǎn)品、新工藝等正式投產(chǎn)生產(chǎn)使用前，必須完成并達(dá)到設(shè)定要求的驗(yàn)證。 ２ .步驟 同步驗(yàn)證可用于新產(chǎn)品和老產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證和產(chǎn)品驗(yàn)證。如含量對應(yīng)混合的裝量、時間，水分對應(yīng)烘干的溫度、時間、方式等。該工藝參數(shù)是否滿足產(chǎn)品質(zhì)量要求，要以產(chǎn)品的性能驗(yàn)證來確認(rèn)。 技術(shù)檢驗(yàn)內(nèi)容： １ .批準(zhǔn)的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)（藥品標(biāo)準(zhǔn)）與實(shí)際合格產(chǎn)品比較； ２ .確定檢驗(yàn)方法的有效性，才能證明產(chǎn)品合格的有效性； ３ .確定規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)（內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)）改變的控制程序等。 附圖１ 各項(xiàng)驗(yàn)證的相關(guān)示意圖 四、工藝驗(yàn)證程序 １ .確定驗(yàn)證項(xiàng)目 根據(jù)企業(yè)驗(yàn)證計(jì)劃，提出具體驗(yàn)證項(xiàng)目，會審、批準(zhǔn)后立項(xiàng)。 ２ .收率與物料消耗的穩(wěn)定性 各工序的收率、成品率及物料消耗的穩(wěn)定，也證明了工藝的穩(wěn)定，所以工藝驗(yàn)證時，應(yīng)有規(guī)定的收率指標(biāo)和合理的限度范圍 。 （２）試驗(yàn)數(shù)據(jù)的匯總、整理與分析。如：有否補(bǔ)充方案、調(diào)整方案、修改方案，方案是否按規(guī)定程序?qū)徟?，?yàn)證記錄是否完整等。 Ⅱ 、驗(yàn)證內(nèi)容 含攪拌、噴霧、包衣三項(xiàng)內(nèi)容 （一）預(yù)驗(yàn)證 １ .攪拌效果確認(rèn) （１）目的：包衣液攪拌均勻一致； （２）標(biāo)準(zhǔn)：包衣液均勻、無沉淀、無氣泡； （３）方法：目測 （４）記錄： 附表４ 試驗(yàn)人 復(fù)核人 日期 （５）評價(jià)與小結(jié)： 評價(jià)人 審核人 日期 項(xiàng)目 工藝規(guī)定 檢查 結(jié)果 備注 攪拌速度 轉(zhuǎn)／分 攪拌時間 分鐘 包衣輔料Ａ Kg 包衣輔料Ｂ Kg 包衣液質(zhì)量 均勻無沉淀 ２ .噴霧化效果確認(rèn) （１）目的：噴液分布均勻； （２）標(biāo)準(zhǔn)：白紙上所留痕跡分布均勻，噴射量符合規(guī)定要求； （３）方法：目測 噴射量以量筒接收測量； 均勻度用白紙?jiān)趪婌F下迅速掃過，觀察留下痕跡。 （２）記錄 附表 11 試驗(yàn)人 復(fù)核人 日期 （３）評價(jià)與小結(jié) 評價(jià)人 審核人 日期 考察項(xiàng)目 標(biāo)準(zhǔn) 時間（月） 結(jié)果 0 1 2 3 …… 外觀 水分 崩解時限 含量 其它 ５ .預(yù)驗(yàn)證小結(jié)與評價(jià)： （１）工藝條件：可控／修改 SOP （２）物料消耗：穩(wěn)定／調(diào)整 輔料用量、收率指標(biāo) （３）產(chǎn)品質(zhì)量：合格／修訂 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)、檢測項(xiàng)目或控制指標(biāo) 評價(jià)人 審核人 日期 （二）運(yùn)行驗(yàn)證 １ .目的：以商業(yè)批次試生產(chǎn)，確認(rèn)各考察項(xiàng)目符合要求。 Ⅴ 、再驗(yàn)證計(jì)劃 １ .計(jì)量儀表每年檢定校對一次； ２ .公用工程、設(shè)備按檢修計(jì)劃檢修后進(jìn)行運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn)； ３ .包衣工藝半年安排一次同步驗(yàn)證，一年收集水分、含量等數(shù)據(jù)作回顧性驗(yàn)證，觀察工序受控情況； ４ .包衣條件（如廠房、設(shè)備、設(shè)施、物料等）有變化時，及時安排再驗(yàn)證； ５ .其它需要時安排。 ４ .檢測