【正文】 規(guī)定 檢查 結果 備注 霧化壓力 MPa 噴射量 mL 均勻度 其它 （１）目的：包衣工藝條件的適用性； 包衣輔料、物料平衡的穩(wěn)定性； 包衣質量的符合性。 方案審批： 附表 2 驗證時間 年 月 日～ 月 日 項目 簽名 日期 起草人 審核人 批準人 參加驗證人員及分工： 附表３ Ⅰ 、概述 ： ＿＿片由糖衣改為薄膜包衣，已小試成功，并獲批準，在正式投入大生產前，為考察工藝的穩(wěn)定性、可控性進行工藝驗證。 （３）驗證結果與小結。 漏項是驗證無法進行的試驗項目，應說明何時補做、是否影響結論等。數(shù)據一定要整理，切忌只有數(shù)據表，無匯總、無分析。 （二）驗證項目文件 （１）封面 項目名稱、編號、驗證方式、起草人、起草日期、審核人、審核日期、批準人、批準日期等； （２）概述 方案的文件依據、驗證條件、驗證范圍、驗證時間及進度、參加驗證人員及分工等； （３）內容 驗證對象、目的，驗證內容、方法及次數(shù)，檢驗方法及認可標準，試驗用儀器及設備，試驗場地、記錄及審批表格等。 ３ .中間產品與成品質量的符合性 產品質量符合內控質量標準要求，驗證時選擇控制標準非常重要，標準應能確實反映工序的工藝條件 。 ６ .驗證文件管理 驗證立項、方案、記錄、報告、證書等驗證項目文件應歸檔保管；驗證后確立的各項技術和管理文件按企業(yè)“文件全過程管理規(guī)程”批準后下達（詳見六、工藝驗證文件）。 ２ .制定驗證方案 方案由各驗證項目小組負責起草，并根據專業(yè)分工，分別編制。 （４ ）再驗證 當系統(tǒng)發(fā)生變更或使用一定時間后再驗證。 （八）計算機驗證 證實計算機系統(tǒng)能按設計程序持續(xù)、可靠、穩(wěn)定地運行。旨在證明全過程的生產工藝所生產的產品符合預定的質量標準。所以有時候可以將這三項驗證結合進行。以下情況常需進行再驗證： （１）關鍵工藝生產一定周期后； （２）影響產品質量的主要因素發(fā)生改變時； （３）趨勢分析中發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)性偏差； （４）批次量發(fā)生數(shù)量級變更； （５）法規(guī)要求或體系認證需要再驗證。 （４）有關的工藝變量是標準化的，且始終處于受控狀態(tài)。取樣數(shù)據應符合統(tǒng)計分析方法的要求，如系統(tǒng)條件基本相同、反映數(shù)據的連續(xù)性等。 （ 1）確定驗證對象； （ 2）確定驗證的文件依據； （ 3）確定變量標準及限度范圍； （ 4）確定試驗項目、內容、數(shù)量、批次及記錄方式； （ 5）確定取樣、檢測、數(shù)據分析方式和方法； （ 6）按規(guī)定進行驗證試驗并記錄； （ 7）有數(shù)據分析、結果、結論、評價等； （ 8）批準結論。 （二）同步驗證 同步驗證是指生產中某項工藝、產品等運行的同時進行的驗證。對新產品來說前驗證是產品開發(fā)的終點，正式生產的起點，是較全面的驗證，也是最基本的驗證，一般對生產要求高的如無菌制劑或歷史資料不足的產品采用前驗證。 上述定義說明，確認是驗證全過程中的部分內容，幾個確認過程可完成整個驗證，如設備驗證含預確認 (設計確認 DQ）、安裝確認（ IQ）、運行確認（ OQ）、性能確認（ PQ）。 。具體體現(xiàn)有： 。 、安全和有效的原則 產品設計是產品質量產生階段，即產品的開發(fā)過程，設計質量約占全部產品質量的 40%，要以工藝驗證來證明設計能滿足產品質量要求。工藝驗證與常用數(shù)理統(tǒng)計方法 第一節(jié)工藝驗證 一、概述 (一 )目的 工藝驗證的目的是證實某一工藝過程確實能穩(wěn)定地生產出符合預定規(guī)格及質量標準的產品，即通過驗證，證明被驗證的產品工藝處于“受控狀態(tài)”。 藥品生產全過程中包含了人員、硬件、軟件、監(jiān)控等影響因素，要以工藝驗證來證明藥品生產全過程能按[規(guī)范 ]要求生產。設計要符合產品優(yōu)質、安全、有效的原則。驗證時可做”最差條件試驗” 、“極限試驗”和“挑戰(zhàn)性試驗” 等。 (四 )工藝驗證與工藝試驗 工藝驗證與工藝試驗是產品開發(fā)過程中兩個不同階段，總目標一致，階段目標不一樣。常用于： ①產品要求高或有特殊質量要求的產品； ②靠生產控制或成品檢驗不足以確保重現(xiàn)性的工藝過程； ③缺乏歷史資料的新產品、新工藝等。 １ .條件 （ 1）各環(huán)節(jié)生產操作的工序能力較充分。 （三）回顧性驗證 回顧性驗證是指以歷史數(shù)據的統(tǒng)計分析為基礎，旨在證實正常生產的工藝條件適用性的驗證。 （２）有以數(shù)值表示的、可以進行統(tǒng)計分析的檢測結果。 ２ .步驟 （１）確定驗證對象； （２）根據驗證對象確定選用的歷史資料（批生產記錄、批檢驗記錄、過程監(jiān)控記錄及其它等，資料按批、年、月、日、班等記錄）； （３）按隨機取樣的原則及選用的數(shù)理統(tǒng)計工具收集數(shù)據； （４）按規(guī)定方法進行數(shù)據匯總、整理； （５）按統(tǒng)計規(guī)律進行數(shù)據分析； （６）按判斷原則得出結論； （７）結論經規(guī)定程序審核、批準； （８）按提供的信息改進、提高。 三、工藝驗證的相關內容 工藝驗證涉及的相關驗證，包含了藥品生產驗證的全部內容。 （一）廠房驗證 （二）設施驗證 （三）設備驗證 （四）物料驗證 ? 藥品生產的物料驗證主要是對物料質量的確認，包括對主要輔料和包裝材料的確認 其驗證內容有： １ .物料供應商質量體系的評估。 產品驗證是驗證工作的最后階段，也是對藥品生產各項驗證工作的綜合考察，實際上對新產品來說，是在特殊監(jiān)控條件下的試生產。 １ .驗證內容 自動控制（工藝、質量檢驗、在線清洗、在線滅菌等） 批次追蹤 過程管理（中間產品控制、成品放行等） 基礎數(shù)據控制（生產處方、批生產文件、信息處理等） ２ .驗證程序 （１）預確認 系統(tǒng)定義－確定整個系統(tǒng)的流程； 系統(tǒng)設計－編制功能需求（含總體設計及詳細設計）； 軟件設計－軟件系統(tǒng)的開發(fā)和管理。 （５）驗證文件： 技術文件－驗證方案、記錄、報告、審批、證書等； 管理文件－安全規(guī)程、操作規(guī)程、維護及檢修規(guī)程、培訓規(guī)程等。 ３ .組織實施驗證： （１）準備工作－設備、儀器、試劑、物料、標準器及 SOP等； （２）修改或補充方案－實施中需修改或補充方案的，應有正式報告，批準后執(zhí)行； （３）填寫記錄－實施情況認真記錄在事先設計好的表格中，仔細分析； （４）小結與評價－分階段做好小結與評價工作。 ７ .再驗證 按驗證報告中再驗證計劃定期實施。 ４ .注意事項 （１）有各種崗位標準操作規(guī)程，包括檢驗操作規(guī)程等草案和各種記錄，經驗證后有否修改，修改后應重新試驗，直至認可，正式按規(guī)定確立； （２）各工序確認內容的測試項目應有較強的針對性； （３）收集數(shù)據應仔細、清楚，能反映事實，并經過統(tǒng)計分析，證明數(shù)據的有效性； （４）慎重選用“最差條件試驗”或“極限試驗”； （５）試驗有足夠的重復次數(shù)，證明其重現(xiàn)性； （６）分清“時間”是工藝參數(shù)還是設備耐用性考察； （７）試驗中不應有工藝參數(shù)的優(yōu)選試驗內容。 可用流程圖和文字描述，認可標準應包括取樣方法、校正方法，一般采用國家標準和醫(yī)藥行業(yè)標準，檢驗方法盡可能采用法定方法，并經方法適用性驗證認可。以適用的統(tǒng)計分析證明數(shù)據的有效性，保證結論的可信度。 ３ .驗證報告 （１）封面統(tǒng)一格式。內容包括驗證是否嚴格執(zhí)行驗證方案，有否完整的驗證記錄，檢查分析驗證試驗是否出現(xiàn)偏差、怎樣消除，結果是否符合規(guī)定的可接受標準等。 姓名 所在部門 職務／職稱 驗證分工 生產技術部 負責人 組長 生產車間 工藝技術員 工藝監(jiān)控 生產車間 操作員 生產操作 生產技術部 工藝技術員 工藝設計 質量管理部 質量檢驗員 質量檢測 設備管理部 設備技術員 設備檢查 （一）驗證條件 １ .廠房、設施、設備等驗證工作已完成； ２ .計量器具已經檢定合格； ３ .中間產品質量檢驗合格； ４ .檢驗方法適應性已經驗證，并符合要求。 （２）標準：操作條件符合工藝參數(shù)要求；（實際參數(shù)） 輔料用量、物料平衡控制在工藝規(guī)定范圍內； （指標與限度） 包衣片質量符合內控標準要求。 2 ℃ ,RH：75% 177。 ３ .程序：試驗方法與記錄參考預驗證內容（含穩(wěn)定性試驗）。 ２ .內容：（同上） ３ .程序 （同上，含穩(wěn)定性試驗） ４ .文件：正式確立的各項文件按企業(yè)“文件全過程管理規(guī)程”，批準后執(zhí)行。 （方案審批及參加驗證人員表參見示例一） 一、概述 ______片系公司主要產品，已有 ______年生產歷史，為進一步證實該片工藝的穩(wěn)定性和重現(xiàn)性，在特殊監(jiān)控條件下，隨生產進行三批同步驗證 。 （四）簡要工藝流程 提?。瓭饪s 凈藥材－粉碎－滅菌－過篩－配料－混合－制粒－總混－壓片－包衣－內包－外包 二 、驗證內容 （一）提取、濃縮 １ .確認內容 工藝條件：提取、濃縮工藝條件的可控性； 物料消耗：浸膏收率的穩(wěn)定性； 產品性能：浸膏質量符合企業(yè)內控標準。本例只將各工序記錄表格中項目列出，供參考。 （當一批料分數(shù)次制粒時，應有每次工藝條件的記錄，取平均值作為批記錄數(shù)據） （２）顆粒收率與質量 項目：性狀，粒度，水分，含量，顆粒量，收率等。 注：含量以平均值計入，且數(shù)值應 t檢驗，當 P，數(shù)據有效。 ...……………………………………………... TU 片重（ g／ 10片） M ………………………………………………….TL 每 15分鐘稱重一次 附圖 3 片重統(tǒng)計圖 (控制圖） （ 2）片收率與質量 項目：性狀，外觀，平均片重片重（ g／ 20片177。 （２）物料消耗 項目：包衣粉，包衣溶劑，其它，收率等。 計算收率＝［實際產量（板）／（糖衣片量／沒板規(guī)格片數(shù)）］ 100％ （３）內包質量 項目：裝量（片／板），密封性，濕熱試驗，批號，邊距規(guī)格，異物碎片，其它等。 三、綜合分析與總體評價（包括偏差分析與漏項說明） 四、結論 五、再驗證計劃 六、確立文件（有無修改內容） 七、審批意見 八、驗證證書 第二節(jié)常用數(shù)理統(tǒng)計方法 數(shù)理統(tǒng)計與概率論是研究隨機現(xiàn)象統(tǒng)計規(guī)律的一門數(shù)學分科，這門學科已被廣泛應用到質量管理中，本節(jié)將選擇地介紹幾種常用的數(shù)理統(tǒng)計方法，一般常見應用的有： 工藝試驗：正交試驗等 工藝驗證： 統(tǒng)計檢驗 t 、 CV(RSD) 等； 統(tǒng)計分析 控制圖、 直方圖、 相關與回歸、 方差分析等。 ２ .以概率的大小作出推斷 局部是總體的一部分，所以局部的某些特征在某種程度上可以反映出總體的特征，但以樣本推斷總體不可能完全精確無誤的反映出總體的特征，總會有一定的不確定性，這種不確定性就用概率來表示?？傮w指一道工序時，稱無限總體，Ｎ為 ∞；總體指一批產品時，稱有限總體，Ｎ為一個批量。指對它進行觀測、試驗的一部分。