【正文】 規(guī)定 檢查 結(jié)果 備注 霧化壓力 MPa 噴射量 mL 均勻度 其它 （１）目的：包衣工藝條件的適用性； 包衣輔料、物料平衡的穩(wěn)定性； 包衣質(zhì)量的符合性。 方案審批： 附表 2 驗(yàn)證時(shí)間 年 月 日～ 月 日 項(xiàng)目 簽名 日期 起草人 審核人 批準(zhǔn)人 參加驗(yàn)證人員及分工： 附表３ Ⅰ 、概述 ： ＿＿片由糖衣改為薄膜包衣，已小試成功，并獲批準(zhǔn)，在正式投入大生產(chǎn)前，為考察工藝的穩(wěn)定性、可控性進(jìn)行工藝驗(yàn)證。 （３）驗(yàn)證結(jié)果與小結(jié)。 漏項(xiàng)是驗(yàn)證無(wú)法進(jìn)行的試驗(yàn)項(xiàng)目，應(yīng)說(shuō)明何時(shí)補(bǔ)做、是否影響結(jié)論等。數(shù)據(jù)一定要整理，切忌只有數(shù)據(jù)表，無(wú)匯總、無(wú)分析。 （二）驗(yàn)證項(xiàng)目文件 （１）封面 項(xiàng)目名稱、編號(hào)、驗(yàn)證方式、起草人、起草日期、審核人、審核日期、批準(zhǔn)人、批準(zhǔn)日期等； （２）概述 方案的文件依據(jù)、驗(yàn)證條件、驗(yàn)證范圍、驗(yàn)證時(shí)間及進(jìn)度、參加驗(yàn)證人員及分工等； （３）內(nèi)容 驗(yàn)證對(duì)象、目的，驗(yàn)證內(nèi)容、方法及次數(shù)，檢驗(yàn)方法及認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)，試驗(yàn)用儀器及設(shè)備，試驗(yàn)場(chǎng)地、記錄及審批表格等。 ３ .中間產(chǎn)品與成品質(zhì)量的符合性 產(chǎn)品質(zhì)量符合內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，驗(yàn)證時(shí)選擇控制標(biāo)準(zhǔn)非常重要，標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)能確實(shí)反映工序的工藝條件 。 ６ .驗(yàn)證文件管理 驗(yàn)證立項(xiàng)、方案、記錄、報(bào)告、證書(shū)等驗(yàn)證項(xiàng)目文件應(yīng)歸檔保管；驗(yàn)證后確立的各項(xiàng)技術(shù)和管理文件按企業(yè)“文件全過(guò)程管理規(guī)程”批準(zhǔn)后下達(dá)（詳見(jiàn)六、工藝驗(yàn)證文件）。 ２ .制定驗(yàn)證方案 方案由各驗(yàn)證項(xiàng)目小組負(fù)責(zé)起草，并根據(jù)專業(yè)分工，分別編制。 （４ ）再驗(yàn)證 當(dāng)系統(tǒng)發(fā)生變更或使用一定時(shí)間后再驗(yàn)證。 （八）計(jì)算機(jī)驗(yàn)證 證實(shí)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)能按設(shè)計(jì)程序持續(xù)、可靠、穩(wěn)定地運(yùn)行。旨在證明全過(guò)程的生產(chǎn)工藝所生產(chǎn)的產(chǎn)品符合預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。所以有時(shí)候可以將這三項(xiàng)驗(yàn)證結(jié)合進(jìn)行。以下情況常需進(jìn)行再驗(yàn)證： （１）關(guān)鍵工藝生產(chǎn)一定周期后； （２）影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素發(fā)生改變時(shí)； （３）趨勢(shì)分析中發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)性偏差； （４）批次量發(fā)生數(shù)量級(jí)變更； （５）法規(guī)要求或體系認(rèn)證需要再驗(yàn)證。 （４）有關(guān)的工藝變量是標(biāo)準(zhǔn)化的，且始終處于受控狀態(tài)。取樣數(shù)據(jù)應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)分析方法的要求，如系統(tǒng)條件基本相同、反映數(shù)據(jù)的連續(xù)性等。 （ 1）確定驗(yàn)證對(duì)象； （ 2）確定驗(yàn)證的文件依據(jù)； （ 3）確定變量標(biāo)準(zhǔn)及限度范圍； （ 4）確定試驗(yàn)項(xiàng)目、內(nèi)容、數(shù)量、批次及記錄方式； （ 5）確定取樣、檢測(cè)、數(shù)據(jù)分析方式和方法； （ 6）按規(guī)定進(jìn)行驗(yàn)證試驗(yàn)并記錄； （ 7）有數(shù)據(jù)分析、結(jié)果、結(jié)論、評(píng)價(jià)等； （ 8）批準(zhǔn)結(jié)論。 （二）同步驗(yàn)證 同步驗(yàn)證是指生產(chǎn)中某項(xiàng)工藝、產(chǎn)品等運(yùn)行的同時(shí)進(jìn)行的驗(yàn)證。對(duì)新產(chǎn)品來(lái)說(shuō)前驗(yàn)證是產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的終點(diǎn)，正式生產(chǎn)的起點(diǎn)，是較全面的驗(yàn)證，也是最基本的驗(yàn)證，一般對(duì)生產(chǎn)要求高的如無(wú)菌制劑或歷史資料不足的產(chǎn)品采用前驗(yàn)證。 上述定義說(shuō)明，確認(rèn)是驗(yàn)證全過(guò)程中的部分內(nèi)容，幾個(gè)確認(rèn)過(guò)程可完成整個(gè)驗(yàn)證，如設(shè)備驗(yàn)證含預(yù)確認(rèn) (設(shè)計(jì)確認(rèn) DQ）、安裝確認(rèn)（ IQ）、運(yùn)行確認(rèn)（ OQ）、性能確認(rèn)（ PQ）。 。具體體現(xiàn)有： 。 、安全和有效的原則 產(chǎn)品設(shè)計(jì)是產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生階段，即產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)過(guò)程，設(shè)計(jì)質(zhì)量約占全部產(chǎn)品質(zhì)量的 40%，要以工藝驗(yàn)證來(lái)證明設(shè)計(jì)能滿足產(chǎn)品質(zhì)量要求。工藝驗(yàn)證與常用數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法 第一節(jié)工藝驗(yàn)證 一、概述 (一 )目的 工藝驗(yàn)證的目的是證實(shí)某一工藝過(guò)程確實(shí)能穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定規(guī)格及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品，即通過(guò)驗(yàn)證，證明被驗(yàn)證的產(chǎn)品工藝處于“受控狀態(tài)”。 藥品生產(chǎn)全過(guò)程中包含了人員、硬件、軟件、監(jiān)控等影響因素，要以工藝驗(yàn)證來(lái)證明藥品生產(chǎn)全過(guò)程能按[規(guī)范 ]要求生產(chǎn)。設(shè)計(jì)要符合產(chǎn)品優(yōu)質(zhì)、安全、有效的原則。驗(yàn)證時(shí)可做”最差條件試驗(yàn)” 、“極限試驗(yàn)”和“挑戰(zhàn)性試驗(yàn)” 等。 (四 )工藝驗(yàn)證與工藝試驗(yàn) 工藝驗(yàn)證與工藝試驗(yàn)是產(chǎn)品開(kāi)發(fā)過(guò)程中兩個(gè)不同階段，總目標(biāo)一致，階段目標(biāo)不一樣。常用于： ①產(chǎn)品要求高或有特殊質(zhì)量要求的產(chǎn)品； ②靠生產(chǎn)控制或成品檢驗(yàn)不足以確保重現(xiàn)性的工藝過(guò)程； ③缺乏歷史資料的新產(chǎn)品、新工藝等。 １ .條件 （ 1）各環(huán)節(jié)生產(chǎn)操作的工序能力較充分。 （三）回顧性驗(yàn)證 回顧性驗(yàn)證是指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析為基礎(chǔ)，旨在證實(shí)正常生產(chǎn)的工藝條件適用性的驗(yàn)證。 （２）有以數(shù)值表示的、可以進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析的檢測(cè)結(jié)果。 ２ .步驟 （１）確定驗(yàn)證對(duì)象； （２）根據(jù)驗(yàn)證對(duì)象確定選用的歷史資料（批生產(chǎn)記錄、批檢驗(yàn)記錄、過(guò)程監(jiān)控記錄及其它等，資料按批、年、月、日、班等記錄）； （３）按隨機(jī)取樣的原則及選用的數(shù)理統(tǒng)計(jì)工具收集數(shù)據(jù)； （４）按規(guī)定方法進(jìn)行數(shù)據(jù)匯總、整理； （５）按統(tǒng)計(jì)規(guī)律進(jìn)行數(shù)據(jù)分析； （６）按判斷原則得出結(jié)論； （７）結(jié)論經(jīng)規(guī)定程序?qū)徍恕⑴鷾?zhǔn)； （８）按提供的信息改進(jìn)、提高。 三、工藝驗(yàn)證的相關(guān)內(nèi)容 工藝驗(yàn)證涉及的相關(guān)驗(yàn)證，包含了藥品生產(chǎn)驗(yàn)證的全部?jī)?nèi)容。 （一）廠房驗(yàn)證 （二）設(shè)施驗(yàn)證 （三）設(shè)備驗(yàn)證 （四）物料驗(yàn)證 ? 藥品生產(chǎn)的物料驗(yàn)證主要是對(duì)物料質(zhì)量的確認(rèn)，包括對(duì)主要輔料和包裝材料的確認(rèn) 其驗(yàn)證內(nèi)容有： １ .物料供應(yīng)商質(zhì)量體系的評(píng)估。 產(chǎn)品驗(yàn)證是驗(yàn)證工作的最后階段，也是對(duì)藥品生產(chǎn)各項(xiàng)驗(yàn)證工作的綜合考察，實(shí)際上對(duì)新產(chǎn)品來(lái)說(shuō)，是在特殊監(jiān)控條件下的試生產(chǎn)。 １ .驗(yàn)證內(nèi)容 自動(dòng)控制（工藝、質(zhì)量檢驗(yàn)、在線清洗、在線滅菌等） 批次追蹤 過(guò)程管理（中間產(chǎn)品控制、成品放行等） 基礎(chǔ)數(shù)據(jù)控制（生產(chǎn)處方、批生產(chǎn)文件、信息處理等） ２ .驗(yàn)證程序 （１）預(yù)確認(rèn) 系統(tǒng)定義－確定整個(gè)系統(tǒng)的流程； 系統(tǒng)設(shè)計(jì)－編制功能需求（含總體設(shè)計(jì)及詳細(xì)設(shè)計(jì)）； 軟件設(shè)計(jì)－軟件系統(tǒng)的開(kāi)發(fā)和管理。 （５）驗(yàn)證文件： 技術(shù)文件－驗(yàn)證方案、記錄、報(bào)告、審批、證書(shū)等； 管理文件－安全規(guī)程、操作規(guī)程、維護(hù)及檢修規(guī)程、培訓(xùn)規(guī)程等。 ３ .組織實(shí)施驗(yàn)證： （１）準(zhǔn)備工作－設(shè)備、儀器、試劑、物料、標(biāo)準(zhǔn)器及 SOP等； （２）修改或補(bǔ)充方案－實(shí)施中需修改或補(bǔ)充方案的，應(yīng)有正式報(bào)告，批準(zhǔn)后執(zhí)行； （３）填寫(xiě)記錄－實(shí)施情況認(rèn)真記錄在事先設(shè)計(jì)好的表格中，仔細(xì)分析； （４）小結(jié)與評(píng)價(jià)－分階段做好小結(jié)與評(píng)價(jià)工作。 ７ .再驗(yàn)證 按驗(yàn)證報(bào)告中再驗(yàn)證計(jì)劃定期實(shí)施。 ４ .注意事項(xiàng) （１）有各種崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，包括檢驗(yàn)操作規(guī)程等草案和各種記錄，經(jīng)驗(yàn)證后有否修改，修改后應(yīng)重新試驗(yàn)，直至認(rèn)可，正式按規(guī)定確立； （２）各工序確認(rèn)內(nèi)容的測(cè)試項(xiàng)目應(yīng)有較強(qiáng)的針對(duì)性； （３）收集數(shù)據(jù)應(yīng)仔細(xì)、清楚，能反映事實(shí)，并經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)分析，證明數(shù)據(jù)的有效性； （４）慎重選用“最差條件試驗(yàn)”或“極限試驗(yàn)”； （５）試驗(yàn)有足夠的重復(fù)次數(shù)，證明其重現(xiàn)性； （６）分清“時(shí)間”是工藝參數(shù)還是設(shè)備耐用性考察； （７）試驗(yàn)中不應(yīng)有工藝參數(shù)的優(yōu)選試驗(yàn)內(nèi)容。 可用流程圖和文字描述，認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括取樣方法、校正方法，一般采用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)和醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，檢驗(yàn)方法盡可能采用法定方法，并經(jīng)方法適用性驗(yàn)證認(rèn)可。以適用的統(tǒng)計(jì)分析證明數(shù)據(jù)的有效性，保證結(jié)論的可信度。 ３ .驗(yàn)證報(bào)告 （１）封面統(tǒng)一格式。內(nèi)容包括驗(yàn)證是否嚴(yán)格執(zhí)行驗(yàn)證方案，有否完整的驗(yàn)證記錄，檢查分析驗(yàn)證試驗(yàn)是否出現(xiàn)偏差、怎樣消除，結(jié)果是否符合規(guī)定的可接受標(biāo)準(zhǔn)等。 姓名 所在部門 職務(wù)／職稱 驗(yàn)證分工 生產(chǎn)技術(shù)部 負(fù)責(zé)人 組長(zhǎng) 生產(chǎn)車間 工藝技術(shù)員 工藝監(jiān)控 生產(chǎn)車間 操作員 生產(chǎn)操作 生產(chǎn)技術(shù)部 工藝技術(shù)員 工藝設(shè)計(jì) 質(zhì)量管理部 質(zhì)量檢驗(yàn)員 質(zhì)量檢測(cè) 設(shè)備管理部 設(shè)備技術(shù)員 設(shè)備檢查 （一）驗(yàn)證條件 １ .廠房、設(shè)施、設(shè)備等驗(yàn)證工作已完成； ２ .計(jì)量器具已經(jīng)檢定合格； ３ .中間產(chǎn)品質(zhì)量檢驗(yàn)合格； ４ .檢驗(yàn)方法適應(yīng)性已經(jīng)驗(yàn)證，并符合要求。 （２）標(biāo)準(zhǔn)：操作條件符合工藝參數(shù)要求；（實(shí)際參數(shù)） 輔料用量、物料平衡控制在工藝規(guī)定范圍內(nèi)； （指標(biāo)與限度） 包衣片質(zhì)量符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)要求。 2 ℃ ,RH：75% 177。 ３ .程序：試驗(yàn)方法與記錄參考預(yù)驗(yàn)證內(nèi)容（含穩(wěn)定性試驗(yàn)）。 ２ .內(nèi)容：（同上） ３ .程序 （同上，含穩(wěn)定性試驗(yàn)） ４ .文件：正式確立的各項(xiàng)文件按企業(yè)“文件全過(guò)程管理規(guī)程”，批準(zhǔn)后執(zhí)行。 （方案審批及參加驗(yàn)證人員表參見(jiàn)示例一） 一、概述 ______片系公司主要產(chǎn)品，已有 ______年生產(chǎn)歷史，為進(jìn)一步證實(shí)該片工藝的穩(wěn)定性和重現(xiàn)性，在特殊監(jiān)控條件下，隨生產(chǎn)進(jìn)行三批同步驗(yàn)證 。 （四）簡(jiǎn)要工藝流程 提取－濃縮 凈藥材－粉碎－滅菌－過(guò)篩－配料－混合－制粒－總混－壓片－包衣－內(nèi)包－外包 二 、驗(yàn)證內(nèi)容 （一）提取、濃縮 １ .確認(rèn)內(nèi)容 工藝條件：提取、濃縮工藝條件的可控性； 物料消耗：浸膏收率的穩(wěn)定性； 產(chǎn)品性能：浸膏質(zhì)量符合企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。本例只將各工序記錄表格中項(xiàng)目列出，供參考。 （當(dāng)一批料分?jǐn)?shù)次制粒時(shí)，應(yīng)有每次工藝條件的記錄，取平均值作為批記錄數(shù)據(jù)） （２）顆粒收率與質(zhì)量 項(xiàng)目：性狀，粒度，水分，含量，顆粒量，收率等。 注：含量以平均值計(jì)入，且數(shù)值應(yīng) t檢驗(yàn)，當(dāng) P，數(shù)據(jù)有效。 ...……………………………………………... TU 片重（ g／ 10片） M ………………………………………………….TL 每 15分鐘稱重一次 附圖 3 片重統(tǒng)計(jì)圖 (控制圖） （ 2）片收率與質(zhì)量 項(xiàng)目：性狀，外觀，平均片重片重（ g／ 20片177。 （２）物料消耗 項(xiàng)目：包衣粉，包衣溶劑，其它，收率等。 計(jì)算收率＝［實(shí)際產(chǎn)量（板）／（糖衣片量／沒(méi)板規(guī)格片數(shù)）］ 100％ （３）內(nèi)包質(zhì)量 項(xiàng)目：裝量（片／板），密封性，濕熱試驗(yàn)，批號(hào)，邊距規(guī)格，異物碎片，其它等。 三、綜合分析與總體評(píng)價(jià)（包括偏差分析與漏項(xiàng)說(shuō)明） 四、結(jié)論 五、再驗(yàn)證計(jì)劃 六、確立文件（有無(wú)修改內(nèi)容） 七、審批意見(jiàn) 八、驗(yàn)證證書(shū) 第二節(jié)常用數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法 數(shù)理統(tǒng)計(jì)與概率論是研究隨機(jī)現(xiàn)象統(tǒng)計(jì)規(guī)律的一門數(shù)學(xué)分科，這門學(xué)科已被廣泛應(yīng)用到質(zhì)量管理中，本節(jié)將選擇地介紹幾種常用的數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法，一般常見(jiàn)應(yīng)用的有： 工藝試驗(yàn)：正交試驗(yàn)等 工藝驗(yàn)證： 統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn) t 、 CV(RSD) 等； 統(tǒng)計(jì)分析 控制圖、 直方圖、 相關(guān)與回歸、 方差分析等。 ２ .以概率的大小作出推斷 局部是總體的一部分，所以局部的某些特征在某種程度上可以反映出總體的特征，但以樣本推斷總體不可能完全精確無(wú)誤的反映出總體的特征，總會(huì)有一定的不確定性，這種不確定性就用概率來(lái)表示。總體指一道工序時(shí)，稱無(wú)限總體，Ｎ為 ∞；總體指一批產(chǎn)品時(shí)，稱有限總體，Ｎ為一個(gè)批量。指對(duì)它進(jìn)行觀測(cè)、試驗(yàn)的一部分。