【正文】 （２）概述 方案的文件依據(jù)、驗證條件、驗證范圍、驗證時間及進度、參加驗證人員及分工等； （３）內(nèi)容 驗證對象、目的，驗證內(nèi)容、方法及次數(shù)，檢驗方法及認可標(biāo)準(zhǔn)，試驗用儀器及設(shè)備，試驗場地、記錄及審批表格等。 漏項是驗證無法進行的試驗項目，應(yīng)說明何時補做、是否影響結(jié)論等。 方案審批： 附表 2 驗證時間 年 月 日～ 月 日 項目 簽名 日期 起草人 審核人 批準(zhǔn)人 參加驗證人員及分工： 附表３ Ⅰ 、概述 ： ＿＿片由糖衣改為薄膜包衣，已小試成功，并獲批準(zhǔn)，在正式投入大生產(chǎn)前，為考察工藝的穩(wěn)定性、可控性進行工藝驗證。 附表７ 試驗人 復(fù)核人 日期 c 、生產(chǎn)能力： 附表 8 試驗人 復(fù)核人 日期 位置 工藝要求均勻一致 取樣時間（ min) 30 60 90 120 150 …… Ａ Ｂ Ｃ Ｄ Ｅ 結(jié)果 項目 要求 檢測 結(jié)果 備注 裝量／罐 Kg 時間 h ②物料消耗 附表 9 結(jié)算人 復(fù)核人 日期 收率＝包衣片量／（基片量＋包衣輔料量） 100％ 項目 工藝規(guī)定 實際結(jié)算 結(jié)果 包衣液 Kg 包衣片 Kg 其它 收率 ％ ③包衣片質(zhì)量 附表 10 檢測人 復(fù)核人 日期 （５）評價與小結(jié) 評價人 審核人 日期 項目 標(biāo)準(zhǔn) 檢查 結(jié)果 備注 性狀 片重 水分 崩解時限 含量 缺陷 其它 ４ .穩(wěn)定性試驗： （１）條件：包衣片經(jīng)加速穩(wěn)定性試驗（ t： 40℃ 177。 （三）性能驗證與產(chǎn)品驗證 １ .目的：進一步考察各項目的穩(wěn)定性，并試產(chǎn)三批，驗證現(xiàn)行工藝的可控性和重現(xiàn)性。 （三）驗證范圍 工藝流程中各工序的工藝條件，物料消耗及產(chǎn)品性能的確認。 （三）制粒（一步制粒） （１）工藝條件 項目：藥粉量，輔料量，浸膏量，藥粉混合時間，進風(fēng)溫度，排風(fēng)溫度，物料溫度，噴霧壓力，噴霧速度，干燥時間。 在操作過程中，操作工按常規(guī)稱的片重，可以用圖表記錄，下列為統(tǒng)計圖，也可以用控制圖記錄，然后以平均值或整批平均取樣稱量后記錄（見附圖 3）。 （２）物料消耗 項目： PVC， PTP，鋁塑板數(shù)量，收率等。 （二）特點 １ .由局部推斷總體 通過從總體中抽取一部分樣品，進行觀測和試驗，對它提供的信息進行分析，以推斷總體的某些性質(zhì)，掌握總體的分布規(guī)律。 （３）樣本（子樣）－ 從總體中隨機抽出的一部分樣品。 （２）正態(tài)分布的要領(lǐng) ①正態(tài)分布的位置由平均值 μ決定（見附圖４）； ②標(biāo)準(zhǔn)偏差 σ 決定正態(tài)分布形狀（見附圖５）； ③特性值落在 μ177。 F=n－ 1 如１ 、２ 、３ 、４ 、５數(shù)據(jù)間的關(guān)系式為（１＋２＋３＋４＋５）／５＝３，若已知其中任意四數(shù)，則第五個數(shù)完全被這四個數(shù)所約束，這四個數(shù)對平均值是獨立的，所以數(shù)學(xué)上稱自由度， f ＝５ － １，或 ＝ n－ 1。 （２） ∣t∣ 值、Ｐ值與差別的意義（見附表１７） 附表１７ ∣ t∣ 值與概率Ｐ值的關(guān)系 （ 1）示例 ＜示例四＞樣本平均值與總體平均值的檢驗 某藥片標(biāo)準(zhǔn)重為 100毫克，抽 25片分別稱重，檢查壓片機工作是否正常？ 計算得樣本均數(shù)為 ，標(biāo)準(zhǔn)偏差為 ＝ Ｓ＝ μ０ ＝ 100 n＝ 25 ∣ t∣ 值 Ｐ值 差別的意義 ＜ ( ) Ｐ＞０ .０５ 無顯著意義 ≥ ( ) Ｐ ≤０ .０５ 有顯著意義 ≥ ( ) Ｐ ≤０ .０１ 有非常顯著意義 Xn??n? ①檢驗假設(shè)： μ＝ μ０ ②計算統(tǒng)計量 : ………[4] ③確定概率： Ｐ =25 － 1=24 查 t 值表 (24)=, , P ④判斷結(jié)果 :樣本均數(shù) 100毫克沒有顯著性差別 ,壓片機工做正常。 控制圖是由美國休哈特博士在 1924年首創(chuàng)，也有叫管理圖或休哈特圖，休哈特根據(jù)正態(tài)分布的特點：中間高，兩邊低 ,左右對稱， μ表示分布中心， σ表示分布狀態(tài) ,以數(shù)據(jù)落在各不同區(qū)間的概率等特點創(chuàng)制了控制圖，所以控制圖是由正態(tài)分布演變而來，將正態(tài)分布旋轉(zhuǎn) 90176。由正態(tài)分布的特征可知 ,產(chǎn)品質(zhì)量特征值在 μ 177。 3S以外，見附圖 8的 d點，就判斷工序出現(xiàn)異常，即該樣本分布中心偏離，有出現(xiàn)不合格的可能。 ②控制用控制圖 一般在上述分析用控制圖經(jīng)分析、判斷工序穩(wěn)定后，延長控制線，作現(xiàn)場工序監(jiān)控用。 Ｘ－Ｒ Ｓ 圖的優(yōu)點是能較快判斷工序情況，缺點是因為沒有組內(nèi)極差，精度較差。缺點是計算費時，精度不高。 (5)分析與判斷 通過觀察控制圖圖形、數(shù)據(jù)分布、平均值位置及點子在控制圖上的排列情況等來判斷工序處于何種狀態(tài)。 單惻排列是分布偏向平均值的一邊，在中心線的上惻或下惻，如掌握低限投料、低限裝量等。 注 (5)(6)詳細內(nèi)容見 (四 ) (7)修正控制線進行日常監(jiān)控 經(jīng)分析，若判斷工序穩(wěn)定，可延長控制限，進行日常工序監(jiān)控；如不理想，可重新收集數(shù)據(jù)或查明原因后，刪除異常數(shù)據(jù)，重新計算、作圖分析，直至正常。 ２ .步驟 （１）選取控制對象的質(zhì)量特征 根據(jù)質(zhì)量特征性對象的重要性和穩(wěn)定等情況而定。而且，在作圖時，數(shù)據(jù)經(jīng)合理的分組，所以反映問題的代表性強，精度高，檢出力好。其優(yōu)點是作圖快，能很快判斷工序情況，缺點是精度較差。 X TL 上述兩種情況有一個共同點，即點子落入警戒區(qū)就引起注意，在生產(chǎn)中查找原因，采取措施，及時改進，使點子恢復(fù)到安全區(qū)。 3S以外 ,就可以判斷工序中出現(xiàn)異常 ,應(yīng)找出造成異常的系統(tǒng)原因 ,采取措施 ,使工序恢復(fù)正常 .實踐證明 ,把控制界限定在 μ 177。如藥品制劑的重量差異、裝量差異、限度范圍等；另一種是系統(tǒng)原因造成的異常波動，這種波動對產(chǎn)品質(zhì)量影響程度較大，必須查找原因，采取措施，加以消除。能正確用好控制圖，不僅能對歷史生產(chǎn)情況有一個系統(tǒng)的了解，而且通過圖形的分析與判斷，對生產(chǎn)過程的隱患能提前引起重視，從而避免出現(xiàn)質(zhì)量問題，并能對現(xiàn)場進行質(zhì)量的動態(tài)監(jiān)控。 “小概率事件”是在一次觀察中可認為基本上不會發(fā)生，通常概率不超過 ~。 （一）表示中心趨向的統(tǒng)計量 １ .平均值（ ） 各個測量值之和除以測量次數(shù)的商； …………[1] ２ .中位數(shù)（ ） 數(shù)據(jù)大小順序排列的中間數(shù) （二）表示離散程度的統(tǒng)計量 １ .極差（Ｒ） 一組數(shù)值中最大測量值與最小測量值之差 Ｒ＝Ｘ max－ Xmin XX ?? XinX1 ２ .標(biāo)準(zhǔn)偏差（Ｓ） 所有數(shù)據(jù)對平均值的平均偏離程度。 ３ .抽樣方法：常用的抽樣方法有以下四種 （１）單存隨機抽樣－數(shù)據(jù)編號或按隨機數(shù)表等抽樣； （２）系統(tǒng)隨機抽樣－機械隨機抽樣，按一定次序抽樣； （３）分層隨機抽樣－先歸類分組，再從各組中按比例隨機抽取；如不同批號、不同設(shè)備、不同人員、不同班次、不同時間等； （４）整群隨機抽樣－不直接抽個體，先抽一群體，再從群體中抽個體。 （四）有關(guān)詞 １ .名詞： （１）總體（母體）－ 指所要研究對象的全體。 （九）成品綜合質(zhì)量（按法定標(biāo)準(zhǔn)全項檢測） 項目：性狀，鑒別，片重差異，崩解時限，水分，含量，細菌總數(shù)，霉菌數(shù)，大腸桿菌等。 收率＝（片重量／粒重量） 100％ （六）包衣（薄膜包衣） （１）工藝條件 項目：進風(fēng)溫度，排風(fēng)溫度，裝量／罐，轉(zhuǎn)速，霧化狀況，霧化時間等。 （２）顆粒收率與質(zhì)量 項目：性狀，均勻性，粒度，水分，含量，收率等。 ５ .記錄 （１）工藝條件 附表１４ 操作人 復(fù)核人 日期 項目 工藝規(guī)定 01批 02批 03批 備注 提取 加水量 Kg 蒸汽壓 MPa 溫度 ℃ 時間 h 濃縮 溫度 ℃ 真空度 MPa 時間 h 結(jié)果 (2)浸膏收率與質(zhì)量 附表 15 操作人 復(fù)核人 日期 收率＝（干膏量／藥材總量） 100％ ６ .評價與小結(jié) 評價人 復(fù)核人 日期 注：以下各工序的記錄格式均請參見上述內(nèi)容，只需將各工序?qū)嶋H內(nèi)容編入即可。 Ⅵ 、確立文件 附表 12 序號 文件名稱 文件編號 確立日期 批準(zhǔn)日期 執(zhí)行日期 文件主管部門 備注 １ 包衣崗位 SOP及記錄 ２ 包衣設(shè)備使用 SOP及記錄（含輔助系統(tǒng)） ３ 設(shè)備清潔 SOP及記錄 ４ 包衣質(zhì)量內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) ５ 檢驗及取樣 SOP及記錄 ６ 包衣過程監(jiān)控 SOP及記錄 ７ 輔料消耗定額及收率 ８ 其它 Ⅶ 、審批意見 審核人 批準(zhǔn)人 日期 Ⅷ 、驗證證書 附表１３ 企業(yè)名稱：＿＿＿＿＿＿ 驗證項目名稱 ＿＿＿＿ 片包衣工藝