【正文】 （２）概述 方案的文件依據(jù)、驗(yàn)證條件、驗(yàn)證范圍、驗(yàn)證時間及進(jìn)度、參加驗(yàn)證人員及分工等； （３）內(nèi)容 驗(yàn)證對象、目的，驗(yàn)證內(nèi)容、方法及次數(shù)，檢驗(yàn)方法及認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)，試驗(yàn)用儀器及設(shè)備，試驗(yàn)場地、記錄及審批表格等。 漏項(xiàng)是驗(yàn)證無法進(jìn)行的試驗(yàn)項(xiàng)目，應(yīng)說明何時補(bǔ)做、是否影響結(jié)論等。 方案審批： 附表 2 驗(yàn)證時間 年 月 日～ 月 日 項(xiàng)目 簽名 日期 起草人 審核人 批準(zhǔn)人 參加驗(yàn)證人員及分工： 附表３ Ⅰ 、概述 ： ＿＿片由糖衣改為薄膜包衣，已小試成功，并獲批準(zhǔn)，在正式投入大生產(chǎn)前，為考察工藝的穩(wěn)定性、可控性進(jìn)行工藝驗(yàn)證。 附表７ 試驗(yàn)人 復(fù)核人 日期 c 、生產(chǎn)能力： 附表 8 試驗(yàn)人 復(fù)核人 日期 位置 工藝要求均勻一致 取樣時間（ min) 30 60 90 120 150 …… Ａ Ｂ Ｃ Ｄ Ｅ 結(jié)果 項(xiàng)目 要求 檢測 結(jié)果 備注 裝量／罐 Kg 時間 h ②物料消耗 附表 9 結(jié)算人 復(fù)核人 日期 收率＝包衣片量／（基片量＋包衣輔料量） 100％ 項(xiàng)目 工藝規(guī)定 實(shí)際結(jié)算 結(jié)果 包衣液 Kg 包衣片 Kg 其它 收率 ％ ③包衣片質(zhì)量 附表 10 檢測人 復(fù)核人 日期 （５）評價與小結(jié) 評價人 審核人 日期 項(xiàng)目 標(biāo)準(zhǔn) 檢查 結(jié)果 備注 性狀 片重 水分 崩解時限 含量 缺陷 其它 ４ .穩(wěn)定性試驗(yàn)： （１）條件：包衣片經(jīng)加速穩(wěn)定性試驗(yàn)（ t： 40℃ 177。 （三）性能驗(yàn)證與產(chǎn)品驗(yàn)證 １ .目的：進(jìn)一步考察各項(xiàng)目的穩(wěn)定性，并試產(chǎn)三批，驗(yàn)證現(xiàn)行工藝的可控性和重現(xiàn)性。 （三）驗(yàn)證范圍 工藝流程中各工序的工藝條件，物料消耗及產(chǎn)品性能的確認(rèn)。 （三）制粒（一步制粒） （１）工藝條件 項(xiàng)目：藥粉量，輔料量，浸膏量，藥粉混合時間，進(jìn)風(fēng)溫度，排風(fēng)溫度，物料溫度，噴霧壓力，噴霧速度，干燥時間。 在操作過程中，操作工按常規(guī)稱的片重，可以用圖表記錄，下列為統(tǒng)計(jì)圖，也可以用控制圖記錄，然后以平均值或整批平均取樣稱量后記錄（見附圖 3）。 （２）物料消耗 項(xiàng)目： PVC， PTP，鋁塑板數(shù)量，收率等。 （二）特點(diǎn) １ .由局部推斷總體 通過從總體中抽取一部分樣品，進(jìn)行觀測和試驗(yàn)，對它提供的信息進(jìn)行分析，以推斷總體的某些性質(zhì)，掌握總體的分布規(guī)律。 （３）樣本（子樣）－ 從總體中隨機(jī)抽出的一部分樣品。 （２）正態(tài)分布的要領(lǐng) ①正態(tài)分布的位置由平均值 μ決定（見附圖４）； ②標(biāo)準(zhǔn)偏差 σ 決定正態(tài)分布形狀（見附圖５）； ③特性值落在 μ177。 F=n－ 1 如１ 、２ 、３ 、４ 、５數(shù)據(jù)間的關(guān)系式為（１＋２＋３＋４＋５）／５＝３，若已知其中任意四數(shù)，則第五個數(shù)完全被這四個數(shù)所約束，這四個數(shù)對平均值是獨(dú)立的，所以數(shù)學(xué)上稱自由度， f ＝５ － １，或 ＝ n－ 1。 （２） ∣t∣ 值、Ｐ值與差別的意義（見附表１７） 附表１７ ∣ t∣ 值與概率Ｐ值的關(guān)系 （ 1）示例 ＜示例四＞樣本平均值與總體平均值的檢驗(yàn) 某藥片標(biāo)準(zhǔn)重為 100毫克，抽 25片分別稱重，檢查壓片機(jī)工作是否正常？ 計(jì)算得樣本均數(shù)為 ，標(biāo)準(zhǔn)偏差為 ＝ Ｓ＝ μ０ ＝ 100 n＝ 25 ∣ t∣ 值 Ｐ值 差別的意義 ＜ ( ) Ｐ＞０ .０５ 無顯著意義 ≥ ( ) Ｐ ≤０ .０５ 有顯著意義 ≥ ( ) Ｐ ≤０ .０１ 有非常顯著意義 Xn??n? ①檢驗(yàn)假設(shè)： μ＝ μ０ ②計(jì)算統(tǒng)計(jì)量 : ………[4] ③確定概率： Ｐ =25 － 1=24 查 t 值表 (24)=, , P ④判斷結(jié)果 :樣本均數(shù) 100毫克沒有顯著性差別 ,壓片機(jī)工做正常。 控制圖是由美國休哈特博士在 1924年首創(chuàng)，也有叫管理圖或休哈特圖，休哈特根據(jù)正態(tài)分布的特點(diǎn)：中間高，兩邊低 ,左右對稱， μ表示分布中心， σ表示分布狀態(tài) ,以數(shù)據(jù)落在各不同區(qū)間的概率等特點(diǎn)創(chuàng)制了控制圖，所以控制圖是由正態(tài)分布演變而來，將正態(tài)分布旋轉(zhuǎn) 90176。由正態(tài)分布的特征可知 ,產(chǎn)品質(zhì)量特征值在 μ 177。 3S以外，見附圖 8的 d點(diǎn)，就判斷工序出現(xiàn)異常，即該樣本分布中心偏離，有出現(xiàn)不合格的可能。 ②控制用控制圖 一般在上述分析用控制圖經(jīng)分析、判斷工序穩(wěn)定后，延長控制線，作現(xiàn)場工序監(jiān)控用。 Ｘ－Ｒ Ｓ 圖的優(yōu)點(diǎn)是能較快判斷工序情況，缺點(diǎn)是因?yàn)闆]有組內(nèi)極差，精度較差。缺點(diǎn)是計(jì)算費(fèi)時，精度不高。 (5)分析與判斷 通過觀察控制圖圖形、數(shù)據(jù)分布、平均值位置及點(diǎn)子在控制圖上的排列情況等來判斷工序處于何種狀態(tài)。 單惻排列是分布偏向平均值的一邊，在中心線的上惻或下惻，如掌握低限投料、低限裝量等。 注 (5)(6)詳細(xì)內(nèi)容見 (四 ) (7)修正控制線進(jìn)行日常監(jiān)控 經(jīng)分析，若判斷工序穩(wěn)定，可延長控制限，進(jìn)行日常工序監(jiān)控；如不理想，可重新收集數(shù)據(jù)或查明原因后，刪除異常數(shù)據(jù)，重新計(jì)算、作圖分析，直至正常。 ２ .步驟 （１）選取控制對象的質(zhì)量特征 根據(jù)質(zhì)量特征性對象的重要性和穩(wěn)定等情況而定。而且，在作圖時，數(shù)據(jù)經(jīng)合理的分組，所以反映問題的代表性強(qiáng)，精度高，檢出力好。其優(yōu)點(diǎn)是作圖快，能很快判斷工序情況，缺點(diǎn)是精度較差。 X TL 上述兩種情況有一個共同點(diǎn)，即點(diǎn)子落入警戒區(qū)就引起注意，在生產(chǎn)中查找原因，采取措施，及時改進(jìn)，使點(diǎn)子恢復(fù)到安全區(qū)。 3S以外 ,就可以判斷工序中出現(xiàn)異常 ,應(yīng)找出造成異常的系統(tǒng)原因 ,采取措施 ,使工序恢復(fù)正常 .實(shí)踐證明 ,把控制界限定在 μ 177。如藥品制劑的重量差異、裝量差異、限度范圍等；另一種是系統(tǒng)原因造成的異常波動，這種波動對產(chǎn)品質(zhì)量影響程度較大，必須查找原因，采取措施，加以消除。能正確用好控制圖，不僅能對歷史生產(chǎn)情況有一個系統(tǒng)的了解，而且通過圖形的分析與判斷，對生產(chǎn)過程的隱患能提前引起重視，從而避免出現(xiàn)質(zhì)量問題，并能對現(xiàn)場進(jìn)行質(zhì)量的動態(tài)監(jiān)控。 “小概率事件”是在一次觀察中可認(rèn)為基本上不會發(fā)生，通常概率不超過 ~。 （一）表示中心趨向的統(tǒng)計(jì)量 １ .平均值（ ） 各個測量值之和除以測量次數(shù)的商； …………[1] ２ .中位數(shù)（ ） 數(shù)據(jù)大小順序排列的中間數(shù) （二）表示離散程度的統(tǒng)計(jì)量 １ .極差（Ｒ） 一組數(shù)值中最大測量值與最小測量值之差 Ｒ＝Ｘ max－ Xmin XX ?? XinX1 ２ .標(biāo)準(zhǔn)偏差（Ｓ） 所有數(shù)據(jù)對平均值的平均偏離程度。 ３ .抽樣方法：常用的抽樣方法有以下四種 （１）單存隨機(jī)抽樣－數(shù)據(jù)編號或按隨機(jī)數(shù)表等抽樣； （２）系統(tǒng)隨機(jī)抽樣－機(jī)械隨機(jī)抽樣，按一定次序抽樣； （３）分層隨機(jī)抽樣－先歸類分組，再從各組中按比例隨機(jī)抽取；如不同批號、不同設(shè)備、不同人員、不同班次、不同時間等； （４）整群隨機(jī)抽樣－不直接抽個體，先抽一群體，再從群體中抽個體。 （四）有關(guān)詞 １ .名詞： （１）總體（母體）－ 指所要研究對象的全體。 （九）成品綜合質(zhì)量（按法定標(biāo)準(zhǔn)全項(xiàng)檢測） 項(xiàng)目：性狀，鑒別，片重差異，崩解時限，水分，含量，細(xì)菌總數(shù)，霉菌數(shù)，大腸桿菌等。 收率＝（片重量／粒重量） 100％ （六）包衣（薄膜包衣） （１）工藝條件 項(xiàng)目：進(jìn)風(fēng)溫度，排風(fēng)溫度，裝量／罐，轉(zhuǎn)速，霧化狀況，霧化時間等。 （２）顆粒收率與質(zhì)量 項(xiàng)目：性狀，均勻性，粒度，水分，含量，收率等。 ５ .記錄 （１）工藝條件 附表１４ 操作人 復(fù)核人 日期 項(xiàng)目 工藝規(guī)定 01批 02批 03批 備注 提取 加水量 Kg 蒸汽壓 MPa 溫度 ℃ 時間 h 濃縮 溫度 ℃ 真空度 MPa 時間 h 結(jié)果 (2)浸膏收率與質(zhì)量 附表 15 操作人 復(fù)核人 日期 收率＝（干膏量／藥材總量） 100％ ６ .評價與小結(jié) 評價人 復(fù)核人 日期 注：以下各工序的記錄格式均請參見上述內(nèi)容，只需將各工序?qū)嶋H內(nèi)容編入即可。 Ⅵ 、確立文件 附表 12 序號 文件名稱 文件編號 確立日期 批準(zhǔn)日期 執(zhí)行日期 文件主管部門 備注 １ 包衣崗位 SOP及記錄 ２ 包衣設(shè)備使用 SOP及記錄（含輔助系統(tǒng)） ３ 設(shè)備清潔 SOP及記錄 ４ 包衣質(zhì)量內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) ５ 檢驗(yàn)及取樣 SOP及記錄 ６ 包衣過程監(jiān)控 SOP及記錄 ７ 輔料消耗定額及收率 ８ 其它 Ⅶ 、審批意見 審核人 批準(zhǔn)人 日期 Ⅷ 、驗(yàn)證證書 附表１３ 企業(yè)名稱：＿＿＿＿＿＿ 驗(yàn)證項(xiàng)目名稱 ＿＿＿＿ 片包衣工藝