【正文】 驗(yàn)證項(xiàng)目編號(hào) 驗(yàn)證結(jié)論與評(píng)價(jià) 批準(zhǔn)人 ＜示例二＞：片劑工藝驗(yàn)證與產(chǎn)品驗(yàn)證（再驗(yàn)證） 項(xiàng)目名稱： _______片工藝驗(yàn)證與產(chǎn)品驗(yàn)證 項(xiàng)目編號(hào)： 驗(yàn)證形式：同步驗(yàn)證 驗(yàn)證目的：確認(rèn) ______片生產(chǎn)過(guò)程各工序的工藝條件的合理性和可靠性，在規(guī)定的 SOP范圍內(nèi)，能穩(wěn)定生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。 ２ .內(nèi)容：預(yù)驗(yàn)證各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)修改或修改內(nèi)容影響不大，可確定商業(yè)批次試生產(chǎn)，否則應(yīng)重新進(jìn)行預(yù)驗(yàn)證。 （４）記錄 附表５ 試驗(yàn)人 復(fù)核人 日期 （５）評(píng)價(jià)與小結(jié)： 評(píng)價(jià)人 審核人 日期 項(xiàng)目 工藝規(guī)定 檢查 結(jié)果 備注 霧化壓力 MPa 噴射量 mL 均勻度 其它 （１）目的：包衣工藝條件的適用性； 包衣輔料、物料平衡的穩(wěn)定性； 包衣質(zhì)量的符合性。 （３）驗(yàn)證結(jié)果與小結(jié)。數(shù)據(jù)一定要整理，切忌只有數(shù)據(jù)表，無(wú)匯總、無(wú)分析。 ３ .中間產(chǎn)品與成品質(zhì)量的符合性 產(chǎn)品質(zhì)量符合內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，驗(yàn)證時(shí)選擇控制標(biāo)準(zhǔn)非常重要，標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)能確實(shí)反映工序的工藝條件 。 ２ .制定驗(yàn)證方案 方案由各驗(yàn)證項(xiàng)目小組負(fù)責(zé)起草，并根據(jù)專(zhuān)業(yè)分工，分別編制。 （八）計(jì)算機(jī)驗(yàn)證 證實(shí)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)能按設(shè)計(jì)程序持續(xù)、可靠、穩(wěn)定地運(yùn)行。所以有時(shí)候可以將這三項(xiàng)驗(yàn)證結(jié)合進(jìn)行。 （４）有關(guān)的工藝變量是標(biāo)準(zhǔn)化的，且始終處于受控狀態(tài)。 （ 1）確定驗(yàn)證對(duì)象； （ 2）確定驗(yàn)證的文件依據(jù)； （ 3）確定變量標(biāo)準(zhǔn)及限度范圍； （ 4）確定試驗(yàn)項(xiàng)目、內(nèi)容、數(shù)量、批次及記錄方式； （ 5）確定取樣、檢測(cè)、數(shù)據(jù)分析方式和方法； （ 6）按規(guī)定進(jìn)行驗(yàn)證試驗(yàn)并記錄； （ 7）有數(shù)據(jù)分析、結(jié)果、結(jié)論、評(píng)價(jià)等； （ 8）批準(zhǔn)結(jié)論。對(duì)新產(chǎn)品來(lái)說(shuō)前驗(yàn)證是產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的終點(diǎn)，正式生產(chǎn)的起點(diǎn)，是較全面的驗(yàn)證，也是最基本的驗(yàn)證，一般對(duì)生產(chǎn)要求高的如無(wú)菌制劑或歷史資料不足的產(chǎn)品采用前驗(yàn)證。 。 、安全和有效的原則 產(chǎn)品設(shè)計(jì)是產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生階段，即產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)過(guò)程，設(shè)計(jì)質(zhì)量約占全部產(chǎn)品質(zhì)量的 40%，要以工藝驗(yàn)證來(lái)證明設(shè)計(jì)能滿足產(chǎn)品質(zhì)量要求。 藥品生產(chǎn)全過(guò)程中包含了人員、硬件、軟件、監(jiān)控等影響因素，要以工藝驗(yàn)證來(lái)證明藥品生產(chǎn)全過(guò)程能按[規(guī)范 ]要求生產(chǎn)。驗(yàn)證時(shí)可做”最差條件試驗(yàn)” 、“極限試驗(yàn)”和“挑戰(zhàn)性試驗(yàn)” 等。常用于： ①產(chǎn)品要求高或有特殊質(zhì)量要求的產(chǎn)品； ②靠生產(chǎn)控制或成品檢驗(yàn)不足以確保重現(xiàn)性的工藝過(guò)程； ③缺乏歷史資料的新產(chǎn)品、新工藝等。 （三）回顧性驗(yàn)證 回顧性驗(yàn)證是指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析為基礎(chǔ)，旨在證實(shí)正常生產(chǎn)的工藝條件適用性的驗(yàn)證。 ２ .步驟 （１）確定驗(yàn)證對(duì)象； （２）根據(jù)驗(yàn)證對(duì)象確定選用的歷史資料（批生產(chǎn)記錄、批檢驗(yàn)記錄、過(guò)程監(jiān)控記錄及其它等，資料按批、年、月、日、班等記錄）； （３）按隨機(jī)取樣的原則及選用的數(shù)理統(tǒng)計(jì)工具收集數(shù)據(jù)； （４）按規(guī)定方法進(jìn)行數(shù)據(jù)匯總、整理； （５）按統(tǒng)計(jì)規(guī)律進(jìn)行數(shù)據(jù)分析； （６）按判斷原則得出結(jié)論； （７）結(jié)論經(jīng)規(guī)定程序?qū)徍恕⑴鷾?zhǔn)； （８）按提供的信息改進(jìn)、提高。 （一）廠房驗(yàn)證 （二）設(shè)施驗(yàn)證 （三）設(shè)備驗(yàn)證 （四）物料驗(yàn)證 ? 藥品生產(chǎn)的物料驗(yàn)證主要是對(duì)物料質(zhì)量的確認(rèn)，包括對(duì)主要輔料和包裝材料的確認(rèn) 其驗(yàn)證內(nèi)容有： １ .物料供應(yīng)商質(zhì)量體系的評(píng)估。 １ .驗(yàn)證內(nèi)容 自動(dòng)控制（工藝、質(zhì)量檢驗(yàn)、在線清洗、在線滅菌等） 批次追蹤 過(guò)程管理（中間產(chǎn)品控制、成品放行等） 基礎(chǔ)數(shù)據(jù)控制（生產(chǎn)處方、批生產(chǎn)文件、信息處理等） ２ .驗(yàn)證程序 （１）預(yù)確認(rèn) 系統(tǒng)定義－確定整個(gè)系統(tǒng)的流程； 系統(tǒng)設(shè)計(jì)－編制功能需求（含總體設(shè)計(jì)及詳細(xì)設(shè)計(jì)）； 軟件設(shè)計(jì)－軟件系統(tǒng)的開(kāi)發(fā)和管理。 ３ .組織實(shí)施驗(yàn)證： （１）準(zhǔn)備工作－設(shè)備、儀器、試劑、物料、標(biāo)準(zhǔn)器及 SOP等； （２）修改或補(bǔ)充方案－實(shí)施中需修改或補(bǔ)充方案的，應(yīng)有正式報(bào)告，批準(zhǔn)后執(zhí)行； （３）填寫(xiě)記錄－實(shí)施情況認(rèn)真記錄在事先設(shè)計(jì)好的表格中，仔細(xì)分析； （４）小結(jié)與評(píng)價(jià)－分階段做好小結(jié)與評(píng)價(jià)工作。 ４ .注意事項(xiàng) （１）有各種崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，包括檢驗(yàn)操作規(guī)程等草案和各種記錄，經(jīng)驗(yàn)證后有否修改，修改后應(yīng)重新試驗(yàn)，直至認(rèn)可，正式按規(guī)定確立； （２）各工序確認(rèn)內(nèi)容的測(cè)試項(xiàng)目應(yīng)有較強(qiáng)的針對(duì)性； （３）收集數(shù)據(jù)應(yīng)仔細(xì)、清楚，能反映事實(shí)，并經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)分析，證明數(shù)據(jù)的有效性； （４）慎重選用“最差條件試驗(yàn)”或“極限試驗(yàn)”； （５）試驗(yàn)有足夠的重復(fù)次數(shù)，證明其重現(xiàn)性； （６）分清“時(shí)間”是工藝參數(shù)還是設(shè)備耐用性考察； （７）試驗(yàn)中不應(yīng)有工藝參數(shù)的優(yōu)選試驗(yàn)內(nèi)容。以適用的統(tǒng)計(jì)分析證明數(shù)據(jù)的有效性，保證結(jié)論的可信度。內(nèi)容包括驗(yàn)證是否嚴(yán)格執(zhí)行驗(yàn)證方案，有否完整的驗(yàn)證記錄，檢查分析驗(yàn)證試驗(yàn)是否出現(xiàn)偏差、怎樣消除，結(jié)果是否符合規(guī)定的可接受標(biāo)準(zhǔn)等。 （２）標(biāo)準(zhǔn)：操作條件符合工藝參數(shù)要求；（實(shí)際參數(shù)） 輔料用量、物料平衡控制在工藝規(guī)定范圍內(nèi)； （指標(biāo)與限度） 包衣片質(zhì)量符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)要求。 ３ .程序：試驗(yàn)方法與記錄參考預(yù)驗(yàn)證內(nèi)容（含穩(wěn)定性試驗(yàn)）。 （方案審批及參加驗(yàn)證人員表參見(jiàn)示例一） 一、概述 ______片系公司主要產(chǎn)品，已有 ______年生產(chǎn)歷史，為進(jìn)一步證實(shí)該片工藝的穩(wěn)定性和重現(xiàn)性，在特殊監(jiān)控條件下，隨生產(chǎn)進(jìn)行三批同步驗(yàn)證 。本例只將各工序記錄表格中項(xiàng)目列出，供參考。 注：含量以平均值計(jì)入，且數(shù)值應(yīng) t檢驗(yàn)，當(dāng) P，數(shù)據(jù)有效。 （２）物料消耗 項(xiàng)目：包衣粉，包衣溶劑，其它，收率等。 三、綜合分析與總體評(píng)價(jià)（包括偏差分析與漏項(xiàng)說(shuō)明） 四、結(jié)論 五、再驗(yàn)證計(jì)劃 六、確立文件（有無(wú)修改內(nèi)容） 七、審批意見(jiàn) 八、驗(yàn)證證書(shū) 第二節(jié)常用數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法 數(shù)理統(tǒng)計(jì)與概率論是研究隨機(jī)現(xiàn)象統(tǒng)計(jì)規(guī)律的一門(mén)數(shù)學(xué)分科，這門(mén)學(xué)科已被廣泛應(yīng)用到質(zhì)量管理中，本節(jié)將選擇地介紹幾種常用的數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法，一般常見(jiàn)應(yīng)用的有： 工藝試驗(yàn)：正交試驗(yàn)等 工藝驗(yàn)證： 統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn) t 、 CV(RSD) 等； 統(tǒng)計(jì)分析 控制圖、 直方圖、 相關(guān)與回歸、 方差分析等?？傮w指一道工序時(shí)，稱無(wú)限總體，Ｎ為 ∞；總體指一批產(chǎn)品時(shí)，稱有限總體，Ｎ為一個(gè)批量。 正確的措施來(lái)源于正確的判斷，正確的判斷必需有正確的數(shù)據(jù)，正確的數(shù)據(jù)必須符合抽樣要求，不正確的數(shù)據(jù)或假數(shù)據(jù)比沒(méi)有數(shù)據(jù)更壞，提供假情報(bào)、假信息，造成工作中的失誤。 ３ .標(biāo)準(zhǔn)偏差的性質(zhì) （１）標(biāo)準(zhǔn)偏差的大小，與坐標(biāo)原點(diǎn)的位置無(wú)關(guān)； （２）標(biāo)準(zhǔn)偏差不取負(fù)值，數(shù)值大小，可衡量數(shù)據(jù)的離散程度； （３）標(biāo)準(zhǔn)偏差的單位與數(shù)據(jù)測(cè)量單位一致； （４）曲線在 σ=1處的幾何意義是，上部曲線向下凹，下部曲線向上凹； （５） σ值越大，數(shù)據(jù)越分散， σ值越小，數(shù)據(jù)越集中； （６）標(biāo)準(zhǔn)偏差比極差反映離散程度更精確，它利用了全部數(shù)據(jù)提供的信息。 ２ .步驟 （１）根據(jù)問(wèn)題要求提出原假設(shè)Ｈ ０ （２）選擇統(tǒng)計(jì)量．根據(jù)Ｈ ０ 的內(nèi)容，選擇合適的統(tǒng)計(jì)量 或Ｓ （３）確定統(tǒng)計(jì)量的分布 （４）由樣本值計(jì)算出統(tǒng)計(jì)量值 （５）給定顯著性水平 （６）作出統(tǒng)計(jì)推斷（接受或拒絕） X ３ .t檢驗(yàn) （１） t分布接近正態(tài)分布，常用于樣本平均值的檢驗(yàn)，一般有樣本平均值與總體平均值的檢驗(yàn)和兩個(gè)樣本平均值的檢驗(yàn)，在工藝驗(yàn)證中用于分次混合定批量效果較好。所以控制圖是用以分析產(chǎn)品質(zhì)量較為有效的方法，為廣大技術(shù)人員廣泛選用?？刂茍D是具有區(qū)別正常波動(dòng)和異常波動(dòng)的功能，從而發(fā)現(xiàn)異常波動(dòng)，找出問(wèn)題原因，糾正差錯(cuò)，使工序恢復(fù)到受控狀態(tài)。 3σ處 ,出現(xiàn)誤判的概率最小。當(dāng)點(diǎn)子落入警戒區(qū)時(shí)，并未出規(guī)格界限，還在合格范圍內(nèi)，所以控制圖能在尚未出現(xiàn)廢品而有出現(xiàn)廢品傾向時(shí)，及時(shí)糾正，使廢品消滅在出現(xiàn)以前，這樣就起到了“預(yù)防為主”的作用。一般適用于以下情況： ①需盡快發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)中的問(wèn)題，及時(shí)消除異常因素； ②取樣較復(fù)雜，間隔時(shí)間較長(zhǎng)，在工序中只能獲得一個(gè)測(cè)定值； ③工序產(chǎn)品質(zhì)量較均勻，不需多個(gè)測(cè)定值等。 （４） －Ｒ圖 －Ｒ圖與 －Ｒ圖基本一樣，只是以中位數(shù)代替平均值，計(jì)算較簡(jiǎn)便，但中位數(shù)未利用組內(nèi)的全部數(shù)據(jù)，且散差較大，控制界線范圍較寬，所以精度稍差，異常問(wèn)題的檢出力較弱。如重量差異、水分、崩解時(shí)限、含量、微生物限度等，并明確最小測(cè)量單位。 X (8)注意問(wèn)題 ①確定控制對(duì)象 (質(zhì)量指標(biāo) )應(yīng)有計(jì)量數(shù)值，且所控制的過(guò)程必須具有重復(fù)性，符合一定的統(tǒng)計(jì)規(guī)律； ②一張控制圖分析數(shù)值只是質(zhì)量特征值中的一項(xiàng)，所以一定要選關(guān)鍵的質(zhì)量特征，如生產(chǎn)中波動(dòng)較大或工序中易產(chǎn)生異常情況的，必要時(shí)可分析 2~3項(xiàng)； ③控制圖能起提前報(bào)警作用，但不能指出產(chǎn)生問(wèn)題的原因，因此必須根據(jù)生產(chǎn)和管理方面的技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)來(lái)分析產(chǎn)生異常的原因，然后采取措施，解決問(wèn)題； ④條件變化或條件無(wú)變化，長(zhǎng)時(shí)間后應(yīng)重新作圖分析； ⑤控制圖中分析的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)宜采用內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)； ⑥不能用規(guī)格界限來(lái)代替控制界限，規(guī)格界限起不到報(bào)警作用； ⑦控制圖分析全過(guò)程的記錄應(yīng)歸檔保管，是企業(yè)的重要技術(shù)資料。 控制圖的判斷有正常和異常兩種情況 (1)判斷正常情況 ,即工序處于受控狀態(tài) ,控制圖上必須同時(shí)滿足以下兩條 : ①所有點(diǎn)在上下控制線內(nèi) ②線內(nèi)點(diǎn)子隨機(jī)排列無(wú)缺陷 (2)符合以下任何一種情況 ,均可判斷工序出現(xiàn)異常 ①點(diǎn)子超出控制范圍 ②線內(nèi)點(diǎn)子排列有缺陷 經(jīng)概率計(jì)算分析下列情況屬點(diǎn)子排列缺陷 a、單側(cè)性排列 (見(jiàn)附圖 9) 當(dāng)點(diǎn)子在中心線一惻連續(xù)出現(xiàn)超過(guò)七點(diǎn)或10/11,12/14,14/17,16/20等情況可判為異常。 X （３）計(jì)算 ①各組的平均值 …………….[6] ②各組的極差 R=XmaxXmin …………….[7] ③樣本的總平均值 …………….[8] ④極差的總平均值 …………….[9] )(11 3211iniXXXXnXinX ??????? ?? )(113211ikii XXXXKXKX ??????? ??)(11 3211ikii RRRRKRKR ???????? ⑤ X圖的控制線 CL= UCL= +A2 LCL= － A2 ⑥Ｒ圖的控制線 CL= UCL= D4 LCL=D3 XXRRRX 系數(shù) A D D3見(jiàn)附表 20