【正文】 、經(jīng)常存在、不可避免等特點，在統(tǒng)計規(guī)律中屬正常波動，以規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)中有一定的差異限度來滿足這種質(zhì)量波動。因此，質(zhì)量控制的重點就是要根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量的波動規(guī)律，利用數(shù)理統(tǒng)計方法，來判斷和控制系統(tǒng)原因造成的異常質(zhì)量波動，保持工序處于受控狀態(tài)，從而保證產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定、可靠。在眾多的數(shù)理統(tǒng)計方法中，一般較為普遍應(yīng)用的是控制圖，因為控制圖最能體現(xiàn) GMP的核心內(nèi)容，即過程控制，它較為科學(xué)地反映出產(chǎn)品的質(zhì)量動態(tài)和趨勢。 注意：不能以兩次混合的含量符合要求作為驗證可接受標(biāo)準(zhǔn)，兩個符合要求的含量，數(shù)據(jù)之間的差異不一定符合要求，只有經(jīng)過檢驗，證實數(shù)據(jù)無顯著性差異，才能證明混合是均勻的。 XS /? （三）假設(shè)檢驗 １ .基本概念 假設(shè)“總體”具有某種特征，抽取樣本，統(tǒng)計分析，分析結(jié)果依據(jù)“小概率事件”原理進(jìn)行檢驗判斷，若樣本的分析結(jié)果是小概率事件，則拒絕假設(shè)，否則，接受假設(shè)。 ２ .自由度 （ f or )指對平均值獨立的數(shù)據(jù)個數(shù)。 統(tǒng)計量簡單說就是樣本的函數(shù)，它不包括任何未知的參數(shù)。 （１）正態(tài)分布的性質(zhì)： ①正態(tài)分布的平均值 μ 、曲線達(dá)最大值； ②曲線與橫坐標(biāo)圍成的區(qū)域總面積為１； ③對 μ的正、負(fù)偏差絕對值相等時的概率相等； ④近 μ的Ｘ概率越大，遠(yuǎn)離 μ的Ｘ概率越小。 ２ .抽樣 從總體中獲得樣本的過程叫抽樣．抽樣需符合以下三點要求： （１）隨機(jī)性－即每個個體都有同等概率被抽取； （２）獨立性－即每個個體必需是獨立的隨機(jī)變量； （３）代表性－樣本與總體必需有相同的分布。個體可以是一個，也可以是幾個成一組。 數(shù)理統(tǒng)計就是對樣本的分析來估計和推斷總體。 概率論是在隨機(jī)現(xiàn)象的一般數(shù)學(xué)模型的基礎(chǔ)上研究隨機(jī)事件、概率和隨機(jī)變量的基本規(guī)律，數(shù)理統(tǒng)計直接從隨機(jī)試驗的觀測值去研究隨機(jī)現(xiàn)象的總體規(guī)律，以提出解決問題的方法。 成品率＝（實際產(chǎn)量／理論產(chǎn)量） 100％ （３）外包裝質(zhì)量 項目：包裝規(guī)格，縮封質(zhì)量，批號，說明書，封口，裝箱單，封箱等。 （七）內(nèi)包裝（鋁塑泡罩包裝） （１）工藝條件 項目：成型溫度，熱封溫度，壓力，運行速度，規(guī)格（片／板）等。％），硬度，崩解時限，含量，收率等。 收率 =[混合后顆粒量 /(混合前顆粒量 +潤滑劑量 )] 100% a b c d e x s t p 結(jié)果 01批 02批 03批 5edcbaX ?????1)( 2??? ?nXxiSnsXt 0??? (五）壓片 （１）工藝條件 項目：沖模，壓力，轉(zhuǎn)速，片重（ g／片）等。 總混 裝量，轉(zhuǎn)速，時間等。 ２ .粉碎收率與質(zhì)量 項目：細(xì)度，水分，微生物限度，藥粉量，出粉率等。 ４ .檢測 ______片浸膏內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗操作規(guī)程。 （二）驗證條件 １ .生產(chǎn)該片涉及到的廠房、設(shè)備、設(shè)施等驗證工作已經(jīng)完成； ２ .計量檢定工作、檢驗方法驗證工作已經(jīng)完成； ３ .生產(chǎn)工藝及工藝監(jiān)控已有一定經(jīng)驗等。 Ⅴ 、再驗證計劃 １ .計量儀表每年檢定校對一次； ２ .公用工程、設(shè)備按檢修計劃檢修后進(jìn)行運行確認(rèn)、性能確認(rèn)； ３ .包衣工藝半年安排一次同步驗證，一年收集水分、含量等數(shù)據(jù)作回顧性驗證，觀察工序受控情況； ４ .包衣條件（如廠房、設(shè)備、設(shè)施、物料等）有變化時，及時安排再驗證； ５ .其它需要時安排。 ５ .小結(jié)與評價。 （２）記錄 附表 11 試驗人 復(fù)核人 日期 （３）評價與小結(jié) 評價人 審核人 日期 考察項目 標(biāo)準(zhǔn) 時間（月） 結(jié)果 0 1 2 3 …… 外觀 水分 崩解時限 含量 其它 ５ .預(yù)驗證小結(jié)與評價： （１）工藝條件：可控／修改 SOP （２）物料消耗：穩(wěn)定／調(diào)整 輔料用量、收率指標(biāo) （３）產(chǎn)品質(zhì)量：合格／修訂 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)、檢測項目或控制指標(biāo) 評價人 審核人 日期 （二）運行驗證 １ .目的：以商業(yè)批次試生產(chǎn)，確認(rèn)各考察項目符合要求。 （４）記錄： ①工藝條件 a 、溫度： 試驗人 復(fù)核人 日期 項目 工藝規(guī)定 測定時間（ min) 0 10 20 30 …… 進(jìn)風(fēng)溫度 ℃ ～ ℃ 排風(fēng)溫度 ℃ ～ ℃ 片床溫度 ℃ ～ ℃ 結(jié)果 ℃ ～ ℃ b 、攪拌：不同時間、不同位置取樣觀察應(yīng)均一。 Ⅱ 、驗證內(nèi)容 含攪拌、噴霧、包衣三項內(nèi)容 （一）預(yù)驗證 １ .攪拌效果確認(rèn) （１）目的：包衣液攪拌均勻一致； （２）標(biāo)準(zhǔn)：包衣液均勻、無沉淀、無氣泡； （３）方法：目測 （４）記錄： 附表４ 試驗人 復(fù)核人 日期 （５）評價與小結(jié)： 評價人 審核人 日期 項目 工藝規(guī)定 檢查 結(jié)果 備注 攪拌速度 轉(zhuǎn)／分 攪拌時間 分鐘 包衣輔料Ａ Kg 包衣輔料Ｂ Kg 包衣液質(zhì)量 均勻無沉淀 ２ .噴霧化效果確認(rèn) （１）目的：噴液分布均勻； （２）標(biāo)準(zhǔn)：白紙上所留痕跡分布均勻，噴射量符合規(guī)定要求； （３）方法：目測 噴射量以量筒接收測量； 均勻度用白紙在噴霧下迅速掃過，觀察留下痕跡。 七、驗證示例 ＜示例一＞： 包衣工藝驗證（新工藝） 項目名稱： ＿＿＿ 片 薄膜包衣工藝 項目編號： 驗證方式： 前驗證 驗證目的： 確認(rèn)產(chǎn)品包衣工藝條件有較好的適用性、重現(xiàn)性；包衣輔料消耗可控制，物料平衡穩(wěn)定；中間產(chǎn)品質(zhì)量符合要求等。如：有否補(bǔ)充方案、調(diào)整方案、修改方案，方案是否按規(guī)定程序?qū)徟炞C記錄是否完整等。出現(xiàn)偏差一定要分析原因，糾正后消除偏差，重新驗證。 （２）試驗數(shù)據(jù)的匯總、整理與分析。 （４）驗證組織實施 ①必須是批準(zhǔn)的驗證方案； ②參加驗證人員的培訓(xùn)、考核，確認(rèn)經(jīng)過培訓(xùn)的人員能嚴(yán)格執(zhí)行方案、認(rèn)真記錄； ③做好驗證前的準(zhǔn)備工作（物料、場地、設(shè)備、標(biāo)準(zhǔn)器、測量儀器、取樣器具及驗證標(biāo)準(zhǔn)文件和記錄等）； ④需調(diào)整或補(bǔ)充方案應(yīng)經(jīng)批準(zhǔn)； ⑤數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計、分析，總結(jié)報告內(nèi)容完整、結(jié)論明確； ⑥文件歸檔，正式確立的文件要執(zhí)行企業(yè)“文件全過程管理規(guī)程”的規(guī)定。 ２ .收率與物料消耗的穩(wěn)定性 各工序的收率、成品率及物料消耗的穩(wěn)定，也證明了工藝的穩(wěn)定，所以工藝驗證時，應(yīng)有規(guī)定的收率指標(biāo)和合理的限度范圍 。 ５ .發(fā)放驗證證書 驗證總負(fù)責(zé)人簽發(fā)驗證證書。 附圖１ 各項驗證的相關(guān)示意圖 四、工藝驗證程序 １ .確定驗證項目 根據(jù)企業(yè)驗證計劃，提出具體驗證項目，會審、批準(zhǔn)后立項。 （３）性能驗證： ①基礎(chǔ)數(shù)據(jù)驗證－所有數(shù)據(jù)應(yīng)檢驗并審批確認(rèn)，如控制點、數(shù)字變量、計時器等； ②系統(tǒng)驗證－測試全系統(tǒng)功能應(yīng)符合設(shè)計要求； ③工藝驗證－工藝過程控制系統(tǒng)、實驗室用系統(tǒng)、數(shù)據(jù)儲存系統(tǒng)、檢索系統(tǒng)等的驗證。 技術(shù)檢驗內(nèi)容： １ .批準(zhǔn)的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)（藥品標(biāo)準(zhǔn)）與實際合格產(chǎn)品比較； ２ .確定檢驗方法的有效性，才能證明產(chǎn)品合格的有效性； ３ .確定規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)（內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)）改變的控制程序等。 （五）清潔驗證 （六）檢驗方法驗證 （七）產(chǎn)品驗證 產(chǎn)品驗證（產(chǎn)品性能驗證）按每個品種進(jìn)行，是在各工序工藝驗證合格的基礎(chǔ)上進(jìn)行系統(tǒng)的全過程的工藝驗證。該工藝參數(shù)是否滿足產(chǎn)品質(zhì)量要求，要以產(chǎn)品的性能驗證來確認(rèn)。 （四）再驗證 再驗證是指對已經(jīng)驗證過的生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品等，在生產(chǎn)一定周期后進(jìn)行的驗證。如含量對應(yīng)混合的裝量、時間，水分對應(yīng)烘干的溫度、時間、方式等。以選定的統(tǒng)計分析方法決定取樣數(shù)據(jù)量。 ２ .步驟 同步驗證可用于新產(chǎn)品和老產(chǎn)品的工藝驗證和產(chǎn)品驗證。 （ 1）預(yù)驗證 先以草擬的工藝規(guī)程中試，試產(chǎn)的 (中間 )產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性試驗考察產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，確認(rèn)工藝條件的合理性； （ 2）運行驗證 依據(jù)中試和產(chǎn)品質(zhì)量情況，確定商業(yè)批件的試生產(chǎn)，確定現(xiàn)行工藝規(guī)程的適用性，試生產(chǎn)后 (中間 )產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性試驗得出結(jié)論； （ 3）性能試驗 試生產(chǎn)三批，驗證現(xiàn)行工藝規(guī)程的可控性和重現(xiàn)性，必要時 ,調(diào)整有關(guān)工藝條件和參數(shù)，產(chǎn)品經(jīng)穩(wěn)定性試驗，考察工藝條件的穩(wěn)定性，得出結(jié)論；確立正式工藝規(guī)程，批準(zhǔn)后，交付生產(chǎn)使用； （ 4）產(chǎn)品驗證 針對產(chǎn)品，按工藝流程進(jìn)行全過程的系統(tǒng)驗證。 (一 )前驗證 前驗證是指新產(chǎn)品、新工藝等正式投產(chǎn)生產(chǎn)使用前，必須完成并達(dá)到設(shè)定要求的驗證。 確認(rèn)：通過檢查和提供客觀證據(jù)，表明一些針對某一特定預(yù)期用途的要求已經(jīng)滿足的認(rèn)可。驗證前要有文件的草案或初稿 ,如工藝規(guī)程、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、批生產(chǎn)記錄、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)、檢驗操作規(guī)程等；通過驗證來證明文件的適用性。 (二 )意義 驗證是正確地、有效地實施 GMP的基礎(chǔ)，也是實現(xiàn)“預(yù)防為主”的有效措施。 工藝驗證是確保質(zhì)量目標(biāo)的關(guān)鍵要素，其重要性可以從以下三項產(chǎn)品質(zhì)量保證目標(biāo)反映出來。 產(chǎn)品質(zhì)量受眾多因素的影響，每個工序常歸納為人、機(jī)、料、法、環(huán)五大因素，劑型不同、品種不同，其質(zhì)量特征、工藝條件也不同，所以應(yīng)有不同的工藝驗證方案，指定合理的驗證驗證標(biāo)準(zhǔn)，確保工藝驗證的有效性。 以工藝驗證來證明工序處于受控狀態(tài)，藥品生產(chǎn)全過程能得到有效控制，保證最終產(chǎn)品質(zhì)量。 。 (三 )驗證與確認(rèn) 驗證：通過檢查和提供客觀證據(jù)，表明規(guī)定的要求已經(jīng)滿足的認(rèn)可。具體見附表 1 附表 1 工藝驗證與工藝試驗區(qū)別表 時段 內(nèi)容 目的 工藝試驗 工藝驗證 工藝開發(fā)過程中 正式投產(chǎn)前 工藝條件優(yōu)選試驗 工藝條件的穩(wěn)定性考察 確定最佳工藝條件 證實設(shè)定的工藝條件穩(wěn)定、可靠 二、工藝驗證方式與條件 工藝驗證和其他驗證一樣，其方式可分為前驗證、同步驗證、回顧性驗證和再驗證等。 （ 1）有較充分和完整的設(shè)計開發(fā)資料 (文件草案 )； （ 2）有試驗記錄 ,記錄中反映出數(shù)據(jù)沒有明顯的異常波動情況； （ 3）設(shè)計參數(shù)已經(jīng)過優(yōu)選確定 ,控制范圍已明確； （ 4）產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗已有結(jié)論。如：取樣計劃、檢驗方法已經(jīng)驗證，有檢驗、監(jiān)控 SOP等，工藝的可控性和重現(xiàn)性好； （ 2）生產(chǎn)條件較穩(wěn)定，有相當(dāng)?shù)慕?jīng)驗和把握； （ 3）過程監(jiān)控計劃較完善； （ 4）相關(guān)內(nèi)容的驗證結(jié)論穩(wěn)定、可靠。 １ .條件 （１）歷史資料較完整，能取到足夠的連續(xù)批次或生產(chǎn)時間的數(shù)據(jù)。 （３）產(chǎn)品的質(zhì)量數(shù)據(jù)能確切地反映出相應(yīng)的工藝條件。 ? 回顧性驗證的重點是一定要進(jìn)行分析、判斷，根據(jù)結(jié)論意見改進(jìn)，不能只統(tǒng)計出一個圖、一張表，有問題也不分析，失去了驗證的意義。其中廠房、設(shè)施、設(shè)備、物料、清潔、檢驗等驗證是藥品生產(chǎn)驗證的基礎(chǔ)，而設(shè)備的性能確認(rèn)、劑型的工藝驗證和品種的產(chǎn)品驗證都涉及到工藝參數(shù)的確認(rèn)。企業(yè)需明確評估組織、評估內(nèi) 容等，中藥材外