【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 量控制程序、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其他標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，保證制造的全過程受控 35 原料藥 注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)及判定原則 ? 檢查要點(diǎn)可以歸納為六個(gè)方面： ? 生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查所涉及活動(dòng)與資料的真實(shí)性 ? 生產(chǎn)批量與其實(shí)際生產(chǎn)條件和能力的匹配性 ? 批量生產(chǎn)和質(zhì)量控制與申報(bào)的（或核定的）處方工藝、原輔料和包裝材料來源、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一致性 36 原料藥 注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)及判定原則 ? 檢查要點(diǎn)可以歸納為六個(gè)方面： ? 設(shè)備、工藝驗(yàn)證數(shù)據(jù)對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)的支持性 ? 避免交叉污染措施的可行性（包括清潔方法效果驗(yàn)證數(shù)據(jù)） ? 本品種生產(chǎn)過程藥品 GMP符合性 37 原料藥 注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)及判定原則 ? 三性確證： 真實(shí)性；一致性；規(guī)范性（ GMP） 真實(shí)性是本質(zhì)屬性 38 原料藥注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)及判定原則 ? 機(jī)構(gòu)和人員 ? 企業(yè)應(yīng)建立藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理組織機(jī)構(gòu)，并能夠確保各級(jí)部門和人員正確履行職責(zé) ? 查看企業(yè)組織機(jī)構(gòu)圖，查看生產(chǎn)質(zhì)量管理組織機(jī)構(gòu)及功能設(shè)置，是否涵蓋生產(chǎn)、質(zhì)量、倉(cāng)儲(chǔ)、設(shè)備等方面內(nèi)容 ? 企業(yè)分管注冊(cè)、生產(chǎn)及質(zhì)量的負(fù)責(zé)人以及中層干部的基本情況，如職務(wù)、職稱、學(xué)歷、所學(xué)專業(yè)、從事所負(fù)責(zé)工作的年限等 ? 質(zhì)量管理部門的主要職責(zé)是否有明確的規(guī)定，主要職責(zé)不得委派給其他人 ? 生產(chǎn)部門的主要職責(zé)是否有明確的規(guī)定 39 原料藥 注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)及判定原則 ? 機(jī)構(gòu)和人員 ? 參與樣品批量生產(chǎn)的各級(jí)人員，包括物料、樣品生產(chǎn)、質(zhì)量檢驗(yàn)、質(zhì)量保證等人員是否具備履行其職責(zé)的實(shí)際能力 ? 各部門管理人員和技術(shù)人員應(yīng)具有足夠的數(shù)量，具有相應(yīng)的學(xué)歷和專業(yè)知識(shí)。例如申報(bào)品種較多的申報(bào)單位是否具有相應(yīng)的研發(fā)機(jī)構(gòu)、人員等 ? 通過實(shí)際操作或詢問的方式檢查上述人員對(duì)新增品種的生產(chǎn)工藝操作、質(zhì)量檢驗(yàn)操作以及物料管理等的熟悉程度，對(duì)發(fā)現(xiàn)的問題能不能及時(shí)判斷并按規(guī)定處理 40 原料藥 注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)及判定原則 ? 機(jī)構(gòu)和人員 ? 樣品批量生產(chǎn)前上述人員是否進(jìn)行過與本產(chǎn)品生產(chǎn)和質(zhì)量控制有關(guān)的培訓(xùn)及藥品 GMP培訓(xùn)，并有培訓(xùn)記錄 ? 現(xiàn)場(chǎng)檢查其實(shí)際操作能力 ? 檢查培訓(xùn)記錄，是否有關(guān)于申報(bào)品種相關(guān)的培訓(xùn)內(nèi)容?？雌涫欠窠?jīng)過與申報(bào)原料藥生產(chǎn)特定操作的有關(guān)知識(shí)，包括化學(xué)反應(yīng)的原理、操作要求、安全防護(hù)、每步反應(yīng)的注意事項(xiàng)等；若為無菌原料藥，培訓(xùn)內(nèi)容是否包括無菌方面的特殊要求等 ? 應(yīng)由具有相關(guān)資質(zhì)的人員定期組織培訓(xùn) ? 現(xiàn)場(chǎng)詢問參加生產(chǎn)操作人員，考察其對(duì)操作和相關(guān)工藝參數(shù)的熟悉程度 ? 培訓(xùn)內(nèi)容應(yīng)歸檔保存 41 原料藥 注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)及判定原則 ? 廠房與設(shè)施、設(shè)備 ? 生產(chǎn)廠房及其設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備、倉(cāng)儲(chǔ)條件等應(yīng)滿足樣品批量生產(chǎn)的要求 ? 現(xiàn)場(chǎng)查看是否具有與新增品種相適應(yīng)的生產(chǎn)條件，如合成、精制、干燥等工序的生產(chǎn)設(shè)備是否符合要求；是否具有與新增品種相適應(yīng)的潔凈級(jí)別的生產(chǎn)廠房 ? 特殊原料藥的生產(chǎn)是否符合要求，例如青霉素類、頭孢菌素類、抗腫瘤類、激素類等 ? 倉(cāng)儲(chǔ)條件應(yīng)適應(yīng)新增產(chǎn)品的要求，如新增產(chǎn)品需要陰涼保存，需要看是否具有陰涼庫(kù)；有機(jī)溶劑及化學(xué)危險(xiǎn)品的存放是否有相應(yīng)的排風(fēng)、降溫等措施 42 原料藥 注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)及判定原則 ? 廠房與設(shè)施、設(shè)備 ? 生產(chǎn)批量應(yīng)與實(shí)際生產(chǎn)條件和能力匹配 ? 動(dòng)態(tài)生產(chǎn)的批量應(yīng)與現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)設(shè)備相適應(yīng)，一般不應(yīng)少于大生產(chǎn)批量的十分之一 ? 現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)設(shè)備的型號(hào)、容量等關(guān)鍵指標(biāo)要與申報(bào)資料中一致，不得使用未經(jīng)申報(bào)的設(shè)備生產(chǎn)樣品 ? 若車間有兩條以上不同生產(chǎn)能力的生產(chǎn)線，需在現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)表中說明使用哪一條生產(chǎn)線 43 原料藥 注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)及判定原則 ? 廠房與設(shè)施、設(shè)備 ? 非專有生產(chǎn)線的，應(yīng)充分評(píng)估新增產(chǎn)品與原有產(chǎn)品安全生產(chǎn)方面的風(fēng)險(xiǎn)，并能有效防止交叉污染 ? 對(duì)新增品種所使用的設(shè)備進(jìn)行清潔驗(yàn)證 ? 為適應(yīng)新產(chǎn)品的生產(chǎn)要求，原有廠房、設(shè)施等做了變更的，應(yīng)按照要求經(jīng)過必要的驗(yàn)證（ IQ/OQ/PQ） 44 原料藥 注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)及判定原則 ? 原輔料和包裝材料 ? 有原輔料和包裝材料的購(gòu)入、儲(chǔ)存、發(fā)放、使用等管理制度并嚴(yán)格執(zhí)行 ? 現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)查看上述規(guī)章制度，并對(duì)其實(shí)際執(zhí)行情況進(jìn)行檢查 ? 對(duì)關(guān)鍵原輔料、直接接觸藥品的包裝材料進(jìn)行供應(yīng)商審計(jì)，并建立供應(yīng)商檔案 ? 物料應(yīng)建立臺(tái)賬和庫(kù)存卡，物料存放位置和數(shù)量等應(yīng)與庫(kù)存卡標(biāo)明的一致 ? 應(yīng)按照各種物料的儲(chǔ)存要求存放，并防止交叉污染 45 原料藥 注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)及判定原則 ? 原輔料和包裝材料 ? 批量生產(chǎn)過程中使用的物料必須有合法來源?，F(xiàn)場(chǎng)查看所使用的物料的發(fā)票、購(gòu)貨合同、藥品注冊(cè)證、進(jìn)口藥品注冊(cè)證、檢驗(yàn)報(bào)告等材料 ? 批量生產(chǎn)過程中使用的物料必須與注冊(cè)申報(bào)資料中載明的一致?，F(xiàn)場(chǎng)查看倉(cāng)庫(kù)庫(kù)存、車間使用的物料是否與申報(bào)資料中一致 ? 物料的購(gòu)入、儲(chǔ)存、發(fā)放、使用、庫(kù)存等的數(shù)量是否對(duì)應(yīng) ? 注冊(cè)期間建議不要變更原輔料來源，事先做好供應(yīng)商審計(jì) 46 原料藥 注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)及判定原則 ? 原輔料和包裝材料 ? 應(yīng)制定原輔料、包裝材料的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) ? 對(duì)使用的原輔料、包裝材料進(jìn)行檢驗(yàn)，應(yīng)有檢驗(yàn)規(guī)程、SOP、原始記錄和檢驗(yàn)報(bào)告書等文件 ? 對(duì)物料的抽樣、檢驗(yàn)等過程進(jìn)行檢查。如抽查某物料的進(jìn)貨量、件數(shù)、取樣時(shí)間、取樣量、取樣容器；取樣后被取樣的物料包裝的密封、標(biāo)記情況，樣品的登記、儲(chǔ)存和分發(fā)的情況等 47 原料藥 注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)及判定原則 ? 樣品批量生產(chǎn)過程 ? 應(yīng)制定樣品生產(chǎn)工藝規(guī)程，工藝規(guī)程的內(nèi)容與申報(bào)或核定的處方、工藝以及批生產(chǎn)記錄的內(nèi)容一致 ? 工藝規(guī)程一般以下內(nèi)容： ? 品名以及代號(hào) ? 成品有效期（可附穩(wěn)定性考察總結(jié)，證明有效期制訂有依據(jù)） ? 產(chǎn)品劑型、規(guī)格和批量 ? 所用原輔料清單（闡明每一原料的名稱、代號(hào)和用量，對(duì)加工過程中可能消失的物料應(yīng)作說明） ? 物料平衡限度，必要時(shí)，應(yīng)說明中間產(chǎn)品的物料平衡限度 48 原料藥 注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)及判定原則 ? 樣品批量生產(chǎn)過程 ? 主要設(shè)備一覽表及說明 ? 關(guān)鍵設(shè)備的準(zhǔn)備（如設(shè)備的清洗、組裝、校驗(yàn)、滅菌等）方法和相應(yīng)的方法編號(hào) ? 詳細(xì)的加工步驟（如物料的核對(duì)、預(yù)處理，加入物料的順序，混合時(shí)間，溫度等） ? 中間體質(zhì)量控制方法及其合格限度 ? 半成品的貯存要求，包括容器、標(biāo)簽及特殊貯存條件 ? 必要的安全、避光等特別注意事項(xiàng) ? …… 49 原料藥 注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)及判定原則 ? 樣品批量生產(chǎn)過程 ? 應(yīng)進(jìn)行工藝驗(yàn)證，驗(yàn)證數(shù)據(jù)應(yīng)支持批量生產(chǎn)的關(guān)鍵工藝參數(shù) ? 工藝