【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 綜述中關(guān)鍵點(diǎn)（ 2）v制劑v處方工藝 ：研發(fā)過(guò)程、變化情況及批次匯總表（代表性批次 ）v質(zhì)量控制 ： 放行標(biāo)準(zhǔn)、有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)驗(yàn)證應(yīng)針對(duì)已知雜質(zhì)、列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)、對(duì)照品的標(biāo)定v穩(wěn)定性 ：上市后的承諾和方案、使用中產(chǎn)品穩(wěn)定性 、 相容性試驗(yàn) 申報(bào)資料的關(guān)鍵點(diǎn)（ 1）v原料藥v制備工藝 ：物料與中間體質(zhì)控方法的必要驗(yàn)證、關(guān)鍵起始原料的制備工藝、工藝驗(yàn)證的分類要求v結(jié)構(gòu)確證 ：雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)確證與溯源v包材 ：檢驗(yàn)報(bào)告、選擇依據(jù)、相容性研究申報(bào)資料的關(guān)鍵點(diǎn)（ 2）v制劑v處方工藝研究 ：與對(duì)照藥品對(duì)比研究結(jié)果（包括 f2相似因子的比較 ）、 批分析匯總表、 包材的相容性研究v生產(chǎn)工藝 ：詳略要求、主要設(shè)備的技術(shù)參數(shù)、大生產(chǎn)規(guī)模的要求（ 10倍量）、工藝驗(yàn)證的要求與內(nèi)容 v穩(wěn)定性 ：中試以上規(guī)模的樣品、使用中的穩(wěn)定性、上市后的穩(wěn)定性承諾與方案 二 .制劑處方研究的技術(shù)要求和評(píng)價(jià)要點(diǎn)藥物制劑設(shè)計(jì)是新藥研究和開發(fā)的起點(diǎn)，是決定藥品的安全性、有效性、可控性、穩(wěn)定性和順應(yīng)性的重要環(huán)節(jié)。重點(diǎn)關(guān)注： 的選擇要有依據(jù) 的篩選要優(yōu)化 的研究考察要全面1. 劑型的選擇要有依據(jù)主要考慮因素： (1) 藥物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性和生物學(xué)性質(zhì) (2) 臨床治療的需要 (3) 臨床用藥的安全性、順應(yīng)性 (4) 工業(yè)化生產(chǎn)的可行性v《 化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 》 規(guī)定 v 　 制劑劑型的選擇應(yīng)符合 《 化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則 》 的基本要求 選擇劑型時(shí)應(yīng)綜合考慮 : 藥物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性和生物學(xué)特性 臨床治療的需要 臨床用藥的順應(yīng)性v注射劑的劑型選擇還應(yīng)符合 《 化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 》 的規(guī)定，要根據(jù)藥物的特性綜合權(quán)衡大容量注射液、小容量注射液和粉針劑 無(wú)菌保證水平 雜質(zhì)的控制水平 工藝的可行性 臨床使用的方便性等v 基于以上基本原則，經(jīng)專家審評(píng)會(huì)議討論確認(rèn)存在以下情況的注冊(cè)申請(qǐng)將不予批準(zhǔn)：　?。?1）對(duì)于注冊(cè)分類 5，所改劑型的質(zhì)量、穩(wěn)定性、安全性、有效性較原劑型降低的；所改劑型不符合臨床需要的；　?。?2）對(duì)于注冊(cè)分類 6，所仿品種在質(zhì)量可控性、安全性、有效性方面存在較大缺陷的；所仿品種已不符合臨床需要的；　?。?3）注射劑中大容量注射劑、小容量注射劑和粉針劑之間的互改，如所改劑型的無(wú)菌保證水平低于原劑型，而藥品質(zhì)量、穩(wěn)定性或安全性沒(méi)有明顯提高的。 (1)藥物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性 和生物學(xué)性質(zhì)溶解度和 pKa 最適穩(wěn)定性及最終藥品溶解性的要求粒徑 影響藥物溶解性，因而影響藥品的溶解速度多晶性 可以改變藥物的溶解性。不同晶型能夠互相轉(zhuǎn)變吸濕性 吸潮可影響藥品的物理結(jié)構(gòu)及穩(wěn)定性分配系數(shù) 藥品的相對(duì)親水親脂性。親脂性好的藥物從藥品中溶解和溶出性質(zhì)差相容性 輔料與藥物相容性 ,輔料 輔料相容性及其對(duì)藥品穩(wěn)定性影響pH穩(wěn)定性關(guān)系 介質(zhì) pH值通常會(huì)影響溶液的穩(wěn)定性；此外，由于胃和腸中 pH不同，穩(wěn)定性有助于藥品儲(chǔ)存和給藥時(shí)降解藥物的理化性質(zhì)v 穩(wěn)定性 （對(duì)光、濕、熱的穩(wěn)定性，固、液狀態(tài)下的穩(wěn)定性和配伍穩(wěn)定性）v 生物學(xué)特性 （吸收、分布、代謝、消除等） 可以為劑型的選擇提供指導(dǎo)，在有些情況下甚至可能限定劑型的選擇。 v 對(duì)于易溶于水的藥物，可以制成各種固體或液體劑型，適合于各種給藥途徑。 目前認(rèn)為 不合理 的改劑型： 溶解性較好的藥物，制成分散片 溶解性較好的藥物，制成混懸劑或干混懸劑 溶解性較好的藥物制成軟膠囊 溶解度v對(duì)于難溶性藥物，不易制成溶液劑。更不適合制成注射給藥劑型，但給與一定條件時(shí)，也可制成溶液劑（包括注射劑），但必須注意藥物的重新析出，防止由此帶來(lái)的不良反應(yīng)。 目前認(rèn)為 不合理 的改劑型： 難溶性藥物制成泡騰片、泡騰顆粒 難溶性藥物制成粉針 實(shí)例 分散片 或軟膠囊如：加替沙星及甲磺酸加替沙星 本品水溶性好，制成分散片加水后在水中呈分散狀態(tài)的是片劑輔料而不是藥物，因此并不是實(shí)際意義上的分散片； 制成軟膠囊形成油性混懸液導(dǎo)致產(chǎn)品的體內(nèi)吸收狀況改變 ； v如 : 復(fù)方甘草酸苷分散片 本品是由甘草酸單銨鹽、甘氨酸、蛋氨酸組成的復(fù)方制劑 甘氨酸、蛋氨酸均為水溶性藥物，甘草酸單銨鹽也可溶于熱水 制成分散片不合理。建議不批準(zhǔn)。 實(shí)例 2：為將難溶性藥物制成粉針劑而增加臨床使用方法復(fù)雜性的作法 : 如 : 氟康唑、替硝唑 → 粉針劑 為使之溶解，利用其在酸中溶解的性質(zhì)，在處方中加入大量鹽酸，再冷凍干燥制成粉針。為保證溶解稀釋后藥液的 pH值在人體耐受范圍內(nèi)， 臨床使用時(shí)加入一定量的 5％碳酸氫鈉注射液以調(diào)節(jié) pH值 。這一過(guò)程必然造成臨床使用的復(fù)雜性。還可能會(huì)導(dǎo)致臨床使用的安全性隱患，不僅增加了染菌機(jī)會(huì)，同時(shí)也會(huì)直接影響藥品的質(zhì)量和穩(wěn)定性。 如 :輔酶 Q10→ 粉針劑 因輔酶 Q10在水中的溶解性差，需要在處方中添加表面活性劑助溶，聚山梨酯 80加入后，輔酶 Q10被聚山梨酯80分子的疏水基團(tuán)包裹，以水包 “ 油 ” 的形式形成微團(tuán)溶解于水中，形成乳濁液 。 臨床使用時(shí)需采用特殊的加熱方式 ,才能使產(chǎn)品復(fù)溶后得到澄明的液體 …◎ 對(duì)胃腸中酸堿環(huán)境不穩(wěn)定 ◎ 首過(guò)性代謝問(wèn)題 ◎ 化學(xué)穩(wěn)定性 ◎ 物理穩(wěn)定性：如乳劑，混懸劑 ◎ 生物穩(wěn)定性 ◎ 配伍問(wèn)題 (復(fù)方、輔料 ) 穩(wěn)定性目前認(rèn)為 不合理 的改劑型 ： 不穩(wěn)定的藥物制成水針、輸液 不穩(wěn)定的藥物制成口服溶液劑實(shí)例 1:穿琥寧由粉針劑大輸液實(shí)例 2：鹽酸多巴胺 葡萄糖注射液實(shí)例 3：阿法骨化醇 口服溶液劑生物學(xué)特性細(xì)細(xì)胞胞膜膜肝肝腎腎生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化排排泄泄吸吸收收分分布布效應(yīng)器官 組織貯存游離 結(jié)合代謝物代謝物游離型藥物游離型藥物結(jié)合型結(jié)合型血血液液藥藥效效藥藥物物各各種種給給藥藥途途徑徑藥物體內(nèi)過(guò)程示意圖藥物體內(nèi)過(guò)程示意圖藥物生物學(xué)性質(zhì)◎ 吸收的速度和程度 ◎ 藥物的治療窗 ◎ 消除速度 ◎ GI中不穩(wěn)定性◎ 體內(nèi)分布情況等◎ 毒性或刺激性等吸收部位 對(duì)于有特定部位吸收的藥品，在劑型的選擇中如果改變了藥物的吸收部位，則需要特別關(guān)注。如對(duì)于主要吸收部位在十二指腸的藥物，如果開發(fā)為腸溶片或緩釋制劑，則可能發(fā)揮不了應(yīng)有的療效。實(shí)例 . 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 腸溶制劑 局部用藥局部起效 常用的透皮吸收促進(jìn)劑可主要分為有機(jī)醇類、酯類、月桂氮卓酮、表面活性劑、角質(zhì)保濕劑、萜烯類等 。 如果在治療皮膚感染的制劑中加入透皮吸收劑，可能導(dǎo)致藥物進(jìn)入體循環(huán)，造成不必要的不良反應(yīng)。實(shí)例：v如體癬、皰疹等皮膚病，其發(fā)病部位在皮膚淺表層，藥物不需進(jìn)入體內(nèi)大循環(huán)。 在處方中不宜加入透皮滲透促進(jìn)劑，以避免由于主藥的吸收增加，而引發(fā)臨床使用上的安全性隱患。 改變藥物的體內(nèi)行為 (吸收 、 分布 、代謝等 ) 靜脈注射某些特殊制劑，如脂質(zhì)體、納米粒 ，由于單核巨噬系統(tǒng)對(duì)上述微粒體的吞噬，改變了藥物的體內(nèi)行為 。實(shí)例 :鹽酸多柔比星注射用粉針及長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體藥代參數(shù)的比較（ 2） 臨床治療的需要 結(jié)合臨床治療需求選擇劑型。v 全身起效 /局部起效 v 急癥、重癥 v 速效、長(zhǎng)效？（口崩，緩釋 /控釋）v 治療、預(yù)防？（硝酸甘油：舌下、透皮、口服）v 長(zhǎng)期用藥、短期用藥、一次性用藥？v 特殊情況：吞咽難、不配合、難以到達(dá)v 特殊病種：治療腫瘤時(shí)對(duì)安全性要求可能適當(dāng)降低 例如：用于出血、休克、中毒等急救治療的藥物，需要快速起效，通常選擇注射劑。 如口服藥物已可滿足臨床需求，除特殊需要外，不宜再開發(fā)注射制劑；如肌肉注射能夠滿足臨床需要，盡量不選擇靜脈給藥。實(shí)例 1：鹽酸維拉帕米小針大輸液實(shí)例 2. 苯海拉明 +布洛芬緩釋膠囊 實(shí)例 3. 鹽酸大觀霉素 陰道泡騰片(3) 臨床用藥的安全性與順應(yīng)性藥品做為一種特殊的商品，其使用的 安全性 是劑型選擇中需要關(guān)注的問(wèn)題。用藥的 順應(yīng)性◎ 一般特殊味覺(jué)的藥 ◎ 長(zhǎng)期用藥體積不宜太大，或數(shù)量太多◎ 長(zhǎng)期用藥每日次數(shù)不宜太多◎ 長(zhǎng)期用藥不宜注射◎ 長(zhǎng)期用藥不宜特殊途徑：如 :栓劑◎ 不包衣以白色為好◎ 藥物的外觀◎ 性價(jià)比實(shí)例 1: 利巴韋林 口腔崩解片 實(shí)例 2:羅格列酮依替膦酸羅格列酮膠囊實(shí)例 3:碘化鉀片 治療女性經(jīng)前期乳腺增生引起的疼痛 實(shí)例 4：解熱鎮(zhèn)痛藥及抗生素 口腔崩解片(4)工業(yè)化生產(chǎn)的可行性重點(diǎn) : 化學(xué)藥品注射劑 滅菌工藝 的問(wèn)題滅菌安全相關(guān)的藥害事件 美國(guó)： 1971年 3月， 7個(gè)州 8家醫(yī)院發(fā)生了 405起敗血癥 。 中國(guó)： 2023年 8月， “ 欣弗 ” 事件，涉及十幾個(gè)省， 160多起嚴(yán)重不良反應(yīng)， 8人死亡 。 引發(fā)藥 害事件的產(chǎn)品均通過(guò)了無(wú)菌檢查。注射劑具體劑型選擇原則 無(wú)菌保證水平 雜質(zhì)的控制水平 工業(yè)生產(chǎn)的可行性 臨床使用的方便性 選擇最優(yōu)劑型無(wú)菌保證水平的具體考慮 （ 1）首先要考慮被選劑型可采用的滅菌工藝的無(wú)菌保證水平的高低。原則上首選劑型應(yīng)能采用 終端滅菌工藝 （F0≥8 ），以保證 SAL≤10 6。 大 ,小容量注射劑（ 2）對(duì)于有充分的依據(jù)證明不適宜采用終端滅菌工藝（ F0≥8 ）且臨床必需注射給藥的品種，可考慮選擇采用 無(wú)菌生產(chǎn)工藝 的劑型。 粉針劑或部分小容量注射劑 改變上市產(chǎn)品的劑型（粉針劑、小容量注射劑、大容量注射劑互換）原則之一: 無(wú)菌保證水平不能降低 。 劑型的選擇　 應(yīng)以盡可能安全為原則，對(duì)同一主藥，應(yīng)選擇無(wú)菌保證水平高的劑型。輔料是主藥外一切物料的總稱，是藥物制劑的重要組成部分。 在制劑中具有賦形、充當(dāng)載體、提高穩(wěn)定性、增溶、助溶、緩控釋等重要的功能。 對(duì)藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性具有非常重要的影響。重點(diǎn)考慮的因素 :(1) 輔料來(lái)源的規(guī)范性 (2) 輔料使用的安全性(1) 輔料來(lái)源的規(guī)范性 原則上制劑中所使用的輔料應(yīng)為國(guó)家主管部門（ SFDA以及原衛(wèi)生行政部門）批準(zhǔn)生產(chǎn)或進(jìn)口的藥用輔料?！?藥用輔料管理辦法 》（試行）（征求意見(jiàn)稿） 《 藥用原輔材料備案管理規(guī)定 》正在起草中? 分為總則、基本要求、備案資料的提交和變更、備案資料的使用、備案資料的管理、附 則六個(gè)部分，共二十八條? 考慮到技術(shù)要求的動(dòng)態(tài)更新，采用 《 規(guī)定 》 正文單獨(dú)發(fā)布，各類藥用原輔材料的申報(bào)要求以指導(dǎo)原則而不是正文附件的形式發(fā)布? 《 規(guī)定 》 中明確了相應(yīng)的管理信息系統(tǒng)的地位和管理責(zé)任方，以電子 CTD格式技術(shù)文件為推進(jìn)切入點(diǎn)《 藥用原輔材料備案管理規(guī)定 》 草稿幾個(gè)重要的條款v 規(guī)定適用于原料藥、中藥提取物、藥用輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器備案資料的提交、變更、使用和管理v 藥用原輔材料備案資料由基本信息、授權(quán)公開信息、非公開信息和備案號(hào)組成重點(diǎn)關(guān)注 注射用輔料 來(lái)源的規(guī)范情況之一 : 采用已批準(zhǔn)上市的注射用輔料需提供合法來(lái)源及質(zhì)量控制的詳細(xì)資料情況之二 : 采用 SFDA尚未批準(zhǔn)供注射途徑使用的輔料 按新輔料與制劑一并申報(bào)注冊(cè)以下情況除外： ■ 使用國(guó)外公司生產(chǎn)，并且已經(jīng)在國(guó)外上市注射劑中使用，但尚未正式批準(zhǔn)進(jìn)口的輔料 申請(qǐng)臨床 暫不要求提供 《 進(jìn)口藥品注冊(cè)證 》 須提供該輔料的國(guó)外藥用依據(jù)、執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)報(bào)告 制劑批準(zhǔn)生產(chǎn)前所用輔料應(yīng)獲得進(jìn)口注冊(cè)。 關(guān)注： 該輔料的用量？國(guó)外注射劑中使用情況？■對(duì)于注射劑中有使用依據(jù)，但尚無(wú)符合注射用標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品生產(chǎn)或進(jìn)口的輔料 慎重！對(duì)非注射途經(jīng)輔料進(jìn)行精制使其符合注射用要求，并制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。 提供詳細(xì)的精制工藝及其選擇依據(jù)、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的制定依據(jù)。 必要時(shí)還應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安