【文章內容簡介】 基 亞乙基橋 與內在活性和與受體的親和力有關 三乙基抗膽堿 “五原子規(guī)則”： 即在季銨氮和乙酰基末端氫之間， 以不超過五個原子的距離 （ H－ C－ C－ O－ C－ C－ N） 易于水解－增加位阻，活性增加 氨甲?；?，氨基給電子，對羰基碳的親電性降低 N受體 5個亞基及跨膜結構 膽堿酯類 M受體激動劑的構效關系 ONOCH3CH3CH3以兩個碳原子長度為最好有 甲 基 取 代 可 以 阻 止 膽 堿酯 酶 的 作 用 ， 延 長 作 用 時間 ， N樣 作 用 大 于 M 樣 作 用帶正電荷的氮是活性必需的，若以 As＋ (CH3) S＋ (CH3)2或 Se＋ (CH3)2代替活性下降。+氮上以甲基取代為最好，若以氫或大基團如乙基取代則活性降低，若三個乙基取代則為抗膽堿活性若 有 甲 基 取 代 ， N 樣 作 用 大 為 減弱 ， M 樣 作 用 與 乙 酰 膽 堿 相 當被 乙 基 或 苯 基取 代 活 性 下 降氨 甲 酰 基 取 代 使 酯 鍵 穩(wěn) 定MR激動劑開發(fā)前景 ? AD(Alzheimer disease) 阿爾茨海默病 ? 認知障礙疾病 ? 老年性癡呆 : 大腦膽堿能神經元變性 → 中樞乙酰膽堿釋放減少 → M1受體刺激不足 → 認知減退 ? 選擇性中樞擬膽堿藥是較有前途的藥物之一 阿爾茨海默病 ? 阿爾茨海默病 (AD),亦即老年性癡呆 ? 是一種進行性發(fā)展的致死性神經退行性疾病，臨床表現為認知和記憶功能不斷惡化，日常生活能力進行性減退，并有各種神經精神癥狀和行為障礙 ? β 淀粉樣蛋白 (Aβ) 肽的生成和蓄積是阿爾茨海默病發(fā)病機制的中心環(huán)節(jié) 非經典的抗膽堿酯酶藥 抗 AD藥 NN H2N ( C H3)2 C H3ONO H3CC H3O C H3O C H3ON他克林 多奈哌齊 卡巴拉汀 肝毒性較大 ? 阿爾茨海默病 （ AD）藥物的研發(fā)現狀： ?他克林 ， 1993年美國 FDA批準的第一個藥物； ?多萘培齊， 1997年，第二個臨床藥物； ?雷沃斯的明， 1997年瑞士上市； ?加蘭他敏， 2023年在英國上市； ?美曲磷脂，正在申報，每周服藥一次，轉化為 DDVP（敵敵畏）發(fā)揮作用。 ?毒扁豆是非洲西部產的一種豆料植物，一年生草本植物，莖蔓生，小葉披針形，花白色或紫色，莢果長橢圓形，扁平，微彎。種子白色或紫黑色。嫩莢是普通蔬菜，種子可入藥 ?毒扁豆堿 1864年 中文別名： 毒扁豆堿、水楊酸毒扁豆堿、 依色林 、卡拉巴豆堿。 毒扁豆與毒扁豆堿 學習小結 擬膽堿藥物 抗膽堿藥物 影響膽堿能神經系統藥物 硝酸毛果蕓香堿 結構及特點 穩(wěn)定性 應用特點 溴新斯的明 結構特點 穩(wěn)定性 應用特點 山莨菪堿 東莨宕堿 苯海索 溴丙胺太林 結構特點 應用特點 氯化琥珀膽堿 阿曲庫銨 結構特點 應用特點 乙酰膽堿酯酶 抑制劑 膽堿受體 激動劑 M受體拮抗劑 N受體拮抗劑 硫酸阿托品 結構及特點 性質： 水解 維他立反應 沉淀反應 應用特點 ? 交感神經節(jié)后神經元的化學遞質 ? 1895 Oliver 證明腎上腺提取物有升壓作用 ? 1899 Abel, Stolz 將活性成分命名為腎上腺素，并合成成功 第二節(jié) 影響腎上腺素能神經系統藥物 腎上腺素能受體可分為： α 受 體 Β 受 體 α1 α2 心臟效應細胞 血管平滑肌 擴瞳肌 毛發(fā)運動平滑肌 激動劑 升壓 抗休克 拮抗劑 降壓 改善微循環(huán) 突觸前膜和后膜 血管平滑肌 血小板、脂肪細胞 降血壓 β1 心臟、腎臟、腦干 強心和抗休克 心率失常 高血壓，心絞痛 β2 子宮肌、氣管 胃腸道、血管璧 平喘和改善微循環(huán)，可抑制組胺和慢反應物質的釋放，防止早產 β3 脂肪組織 激動時分解脂肪，增加氧耗，減肥和糖尿病 ? R1 R2 R3 R4 R5 ? OH OH OH H CH3 腎上腺素 ? OH OH OH H H 去甲腎上腺素 ? OH OH OH H CH(CH3)2 異丙腎上腺素 ? OH OH H H H 多巴胺 ? OH CH2OH OH H C(CH3)3 沙丁胺醇 ? H H OH CH3 CH3 麻黃堿 β 苯乙胺衍生物 一、擬腎上腺素藥物 ? 按作用的受體分類： α 腎上腺素能激動劑 β 腎上腺素能激動劑 α 、 β 腎上腺素能激動劑 ? 按化學結構分類：苯乙胺類 苯異丙胺類 HNH OH OO HCH3CH3HNOH分類 穩(wěn)定性 ⑴易被氧化：兒茶酚結構，自動氧化而變色（從紅色逐漸 變?yōu)樽厣木酆衔铮? 影響因素： pH升高、光照、溫度升高、微量 金屬離子、空氣、氧化劑 － 應避光、密閉、陰涼處保存 （ 2）異構化：含有一個手性碳原子的藥物，室溫放置或加熱時，會發(fā)生左旋體轉變?yōu)橛倚w的消旋化現象， 效價降低。 pH4時，消旋化速度較快。 * 體內代謝 單胺氧化酶 （ MAO）催化 氧化脫氨 兒茶酚 — O— 甲基轉移酶（ COMT） 催化 3位酚羥基的甲基化 RHNOH?X ??以兩個碳原子長度為最佳，碳鏈延長或縮短，作用強度下降 α 碳上有一個甲基， 外周作用減弱，而中樞 興奮作用增強，作用時 間延長 N上取代基對 α 和 β 受體 效應的強弱有顯著影響， 取代基由甲基到叔丁基， α 受體效應減弱， β 受體效應增強 ，且對 β2 受體的選擇性提高 β 碳上通常有羥基，其絕 對構型以 R構型為活性體 β －苯乙胺的 基本結構 苯環(huán)上酚羥基使作用增強 尤以 3， 4－位羥基最明顯 以其他環(huán)狀結構代替 苯環(huán)，外周作用仍保留 但中樞興奮作用降低 苯乙醇胺類擬腎上腺素藥物的構效關系 腎上腺素 adrenaline 化學名： (R） 4［ 2(甲氧基） 1羥基乙基］ 1， 2苯二酚 β 碳上的醇羥基通過形成氫鍵與受體相互結合，其立體結構對活性有顯著影響 R構型是 S構型的 12