[藥學(xué)]外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物第三四節(jié)(編輯修改稿)
2025-02-17 21:55 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 的新一代 H1受體拮抗藥物。 ? 這些藥物在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與經(jīng)典的 H1受體拮抗劑有所不同，最重要的是這些藥物的嗜睡、鎮(zhèn)靜副作用明顯降低，故稱為非鎮(zhèn)靜 H1受體拮抗劑。 ? 分類： ?1．哌嗪類 ?代表藥物：氯環(huán)嗪、美克洛嗪 、西替利嗪 ?2． 哌啶類 ?代表藥物：特非那定 、阿司咪唑 、左卡巴斯汀 1．哌嗪類 ? 將乙二胺的兩個(gè)氮原子組成一個(gè)哌嗪環(huán)，則構(gòu)成哌嗪類藥物，仍具有抗組胺活性，而且作用時(shí)間較長(zhǎng)。 C HC lN N RR = 氯 環(huán) 嗪R = 美 克 洛 嗪R = 西 替 利 嗪C H 3C H 2C H 3C H 2 C H 2 O C H 2 C O O H2．哌啶類 ? 將哌嗪類藥物結(jié)構(gòu)中的氮原子以碳原子取代，則得到哌啶類藥物，是目前非鎮(zhèn)靜 H1受體拮抗劑的主要類型。 C H N C H 2 C H 2 C H 2 C HO H O HC ( C H 3 ) 3特 非 那 定H 3 C O C H 2 C H 2 N N HNNC H 2 F阿 司 咪 唑FCNNC O O C H 2C H 3左 卡 巴 斯 汀? 1990年在西班牙上市的依巴斯?。?ebastine）是由苯海拉明和特非那定的部分結(jié)構(gòu)拼合而成，因此綜合了兩者的優(yōu)點(diǎn)，對(duì) H1受體具有選擇性的阻斷作用，且持續(xù)時(shí)間比特非那定要長(zhǎng)，臨床用于治療過敏性鼻炎和結(jié)膜炎以及慢性蕁麻疹等。這種新藥物結(jié)構(gòu)研究方法給予人們?cè)S多啟示。 C H O N C H 2 C H 2 C H 2 C HO HC ( C H 3 ) 3依 巴 斯 汀四、組胺 H1受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系 ? H1受體拮抗劑屬于競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，其基本結(jié)構(gòu)可以用以下通式來(lái)表示： X = N 乙 二 胺 類 、 哌 嗪 類 X = C H O 氨 基 醚 類 X = C H 丙 胺 類 、 哌 啶 類 、 三 環(huán) 類A rXA r 39。( C H 3 ) n NC H 3C H 3H1受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系可以歸納如下： ? 1．距離要求 ? 2．不共平面要求 ? 3．手性 1．距離要求 ? 芳環(huán)和叔氮原子之間的距離要求為 ～ 持活性的較好距離，即大約為相隔 2～ 3個(gè)碳原子的距離，縮短或延長(zhǎng)這個(gè)長(zhǎng)度都將引起活性及毒副作用的變化。 ? 因此在芳環(huán)上引入不同取代基，用含氮雜環(huán)替代二甲氨基，在 X與 N之間延長(zhǎng)碳鏈或增加支鏈都將降低藥物的作用強(qiáng)度，影響代謝及到達(dá)作用部位的能力，降低毒副作用。 2．不共平面要求 ? 只有當(dāng)分子結(jié)構(gòu)中兩個(gè)芳環(huán)（或雜環(huán)） Ar、 Ar’不在同一平面時(shí)，藥物才能具有較大的抗組胺活性，否則活性將降低。 ? 苯海拉明德兩個(gè)苯環(huán)、氯苯那敏的對(duì)氯苯基和吡啶基均不在同一平面上。 ? 三環(huán)類藥物也必須符合這個(gè)要求，如異丙嗪結(jié)構(gòu)中的噻嗪環(huán)呈船式構(gòu)象，使兩個(gè)苯環(huán)不共平面。 ? 因此以上三種藥物都具有較高的抗組胺活性。 3．手性 ? 許多 H1受體拮抗劑結(jié)構(gòu)中都存在手性碳原子。 ? 這些藥物的光學(xué)異構(gòu)體之間的抗組胺活性有著很大的差別。 ? 一般來(lái)說(shuō)只有在手性碳原子靠近芳環(huán)時(shí)才有立體選擇性。 ? 氯苯那敏的右旋體活性比左旋體高，因?yàn)槠?S構(gòu)型右旋體的不對(duì)稱中心位于芳環(huán)的 α 碳原子。 ? 異丙嗪的手性碳原子靠近二甲氨基，其兩種異構(gòu)體之間的活性和毒性相同，未發(fā)現(xiàn)對(duì)抗組胺活性有立體選擇性。 五、其他抗過敏藥 ? 通過對(duì)過敏的發(fā)病機(jī)制的深入研究后發(fā)現(xiàn)，引起過敏性反應(yīng)的化學(xué)介質(zhì)除組胺外，還有其它一些體內(nèi)活性物質(zhì)。如白三烯、緩激肽等也能引起多種過敏性反應(yīng)。 ? 當(dāng)單獨(dú)使用 H1受體拮抗劑仍不能緩解過敏癥狀時(shí)，就應(yīng)該考慮通過阻斷這些過敏介質(zhì)來(lái)治療。 （一）過敏介質(zhì)釋放抑制劑 ? 通常儲(chǔ)藏在肥大細(xì)胞、嗜堿細(xì)胞中的組胺分子是與肝素蛋白絡(luò)合以顆粒形式存在。過敏介質(zhì)釋放抑制劑具有抑制細(xì)胞釋放組胺分子的作用。 ? 代表藥物：色甘酸鈉、里多酸鈉、酮替芬 酮替芬除有過敏介質(zhì)阻滯作用外，還具有 H1受體拮抗作用，其抗組胺作用是馬來(lái)酸氯苯那敏的 10倍，但它也具有中樞鎮(zhèn)靜副作用（詳見三環(huán)類H1受體拮抗劑）。 OO ON a O O C OOOC O O N aO H色 甘 酸 鈉ONO OC O O N aN a O O CC 3 H 7 C H 3里 多 酸 鈉（二）過敏介質(zhì)拮抗劑 ? 1．白三烯拮抗劑： 是一類無(wú)環(huán)、具有三個(gè)共軛雙鍵的 20碳羥基酸的總稱。是花生四烯酸的代謝物，是過敏性哮喘的致病因素，也是皮膚炎癥的重要介質(zhì)。 ? 2．緩激肽拮抗劑： 是一種內(nèi)源性直鏈九肽。是由激肽原經(jīng)激肽釋放酶催化，通過蛋白酶解而產(chǎn)生的。它可引發(fā)出廣泛病理反應(yīng)：包括炎癥，過敏反應(yīng)、哮喘、胰腺炎及卡他性鼻炎等。 局部麻醉藥 ? 局部麻醉藥簡(jiǎn)稱局麻藥，是一類以適當(dāng)濃度在
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