【文章內容簡介】 00μl，甚至 200μl。 體外溶出曲線比較的具體操作 漏漕條件的定義：溶出介質體積要大于溶解藥物主成分（該量為制劑最大規(guī)格量）所需體積的至少3倍量，以保證藥物溶出不受其溶解性的顯著影響。 該理念的推出，是美國學者在最初建立溶出度試驗方法時，斟酌確定溶出杯體積時所推出的一個概念，從當時所研究的藥物出發(fā)，針對該理念，1000ml的溶出杯可基本滿足大部分藥物。 漏槽條件對溶出度試驗的意義 現(xiàn)今，溶出介質體積已固定、通常選用900~1000ml。以此為出發(fā)點，如根據某藥物在某溶出介質中的溶解度值來推算采用“何種溶出介質”或“添加多少濃度的表面活性劑”， 將完全無視“藥物制劑”的作用 ！ 將 “藥劑可以改善藥物的水難溶性” 這一至關重要的理念完全擯棄了！所以，該理念在現(xiàn)今溶出度試驗應用中已基本無用武之地。 漏槽條件對溶出度試驗的意義 ? 講述如何測定溶解度（日本橙皮書中收載）。 ? 由測定數據推算出該制劑是否為“ pH值依賴型制劑”，從而來指導自己的制劑研發(fā)與溶出度質量標準的擬定。 ? 絕非用該數據來推導溶出度試驗用體積和溶出介質中添加的表面活性劑濃度！ 溶 解 度 的 測 定 意 義 ? 對原研制劑的剖析： 試驗參數的放寬 ? 在某溶出介質中最終溶出量未達要求、無法進行比較時 ? 精密度差、必須提高精密度以使數據更具代表性時 轉速：增加至 75~100轉。 加入表面活性劑：濃度以 ％ (w/v)為起點、按照 5級別逐步增加，不建議采用 %以上濃度。 有機溶劑：對比剖析時可加入，但最終擬定質量標準時決不允許添加。 表面活性劑種類 闡述最常用的十二烷基硫酸鈉和吐溫 80的優(yōu)缺點 體外溶出曲線比較的具體操作 裝置：槳板法 轉速： 100轉 加入表面活性劑： %濃度 結果：仍難以達到一定時間點 85%以上溶出量。 論斷：對于創(chuàng)新藥、謹慎考慮，酌情申報！ 體外溶出試驗參數的“極端條件” ? 原研制劑曲線類型 參比制劑 15分鐘溶出量達 85%以上時 無需采用 f1和 f2因子比較。仿制制劑在 15分鐘內平均溶出率也達 85%以上；或是 15分鐘時，試驗制劑與參比制劑平均溶出率的差在 177。 15%范圍內。 體外溶出曲線比較的具體操作 ? 原研制劑曲線類型 參比制劑在 15~30分鐘內溶出量達 85%以上時 ? 采用 f2因子比較時，比較 5或 1 30分鐘三個時間點。 ? 對應于參比制劑平均溶出率分別為 60％和 85％兩個時間點，兩者平均溶出量差均在 177。 15%范圍內； 參比制劑在 30分鐘后達 85%以上時 采用 f1和 f2因子比較法。 體外溶出曲線比較的具體操作 F1 因 子 計 算 公 式 Rt和 Tt分別表示兩制劑在第 n個取樣點的平均累積溶出率。 1001???????n1n1tttttRTRfF2 因 子 計 算 公 式 Rt和 Tt分別表示兩制劑在第 n個取樣點的平均累積溶出率。 n對于計算結果的貢獻尤甚！ ???????????????????????n)(11005 0 l o gn1i2ttTRf2? 比較時間點的確定 (1) 溶出量在 85%（緩控釋制劑 80%）以上的時間點僅能選取一個。 (2) 普通速釋制劑選取 3~5個、緩控釋制劑選取 4~6個時間點。 因 f2因子計算結果有依賴于比較時間點個數的特性（列舉 Excel軟件計算具體實例，本人可提供）。 (3) 以上各時間點溶出量間隔盡可能相近，這也是之前取樣時間點較為密集的原因所在。 體外溶出曲線比較的具體操作 ? 對于所選時間點溶出結果變異系數的規(guī)定 ?（精密度的代表性）： 對于 原研制劑 以上所選用的第一時間點溶出結果變異系數 (RSD)應不得過 20%，自第二時間點至最后時間點溶出結果變異系數 (RSD)均應不得過 10%。 若不符合，應從儀器適用性予以考慮解決，如增加轉速或增加表面活性劑濃度，直至滿足精密度要求。 對于本身變異性較大的品種， n可增至 12~18。 對于仿制制劑 如 各時間點 變異系數超出規(guī)定，說明 制劑工藝 /處方篩選尚待優(yōu)化、工藝尚未穩(wěn)定。 體外溶出曲線比較的具體操作 f1因子和 f2因子的判定標準 f1因子應介于 0~15； f2因子應至少大于 50（ 65）。 f2因子 數值與溶出量差值的關系 體外溶出曲線比較的具體操作 比較時間點溶出量平均差異 2% 5% 10% 15% 20% ?2因子臨界值 83 65 50 41 36 若直觀估計，各時間點差異在 10%或 5%以內，則可基本斷定 ?2因子大于 50或大于 65。 體外溶出曲線比對的附加要求 ? 還要有添加酶液溶出介質的研究。 ? 尤其要注意原研制劑延遲釋放現(xiàn)象、會導致 BE試驗 的 tmax不一致 （現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)至少 10%的原研品有延遲現(xiàn)象） 。 ? 日本 在最具區(qū)分力的溶出介質中，還要增加 100或 200 轉比較研究；腸溶制劑還要增加 5倍后的比對研究。 ? 美國 在最具區(qū)分力的溶出介質中，別增加 5%、 20%和 40%有機溶劑溶出介質的測定。 ? 目的是防止劑量傾瀉（ dosedumping）現(xiàn)象發(fā)生 ！ ? 目的是觀測仿制制劑是否能像原研制劑那樣、收放自如！ 某一原研制劑 添加不同有機溶劑時的溶出曲線 某一仿制制劑 添加不同有機溶劑時的溶出曲線 紅色為原研制劑；藍色為仿制制劑 (11) 投樣方式（槳板法） 采用每間隔固定時間（如 30秒）投樣。 (12) 濾頭 /針筒的取用 建議采用“ 1個濾頭 /1個取樣針筒方式”進行多樣品抽取。第 1份樣品抽取 10~20ml后，過濾使濾膜吸附飽和，并將濾液沿溶出杯壁緩慢注回，再抽取所需體積（如 HPLC法、1~2ml即可）即可，其后所有樣品無需再棄去初濾液，直接收集。 如何準確、快捷、高效地測定大批量溶出度樣品 (2) 盡可能采用 HPLC法。一者可排除輔料 /薄膜衣 /腸溶衣 /膠囊殼等易對紫外測定產生干擾的情況；二者，由于線性范圍寬，樣品均可直接進樣測定，省略了紫外測定要求吸收度值在 ~、樣品需稀釋的繁瑣步驟，大大提高了工作效率。 如何準確、快捷、高效地測定大批量溶出度樣品 (31) 采用短色譜柱 市售有 2~5cm長、粒徑 5~10μm的短分析柱、 (32) 提高流動相中有機相比例。如此，雖然有雜質與主成分未能分離的擔憂，但考慮到樣品已被稀釋 1000倍（溶出介質體積通常為 900~1000ml），在此條件下，存在的微量雜質響應值已微乎其微，即便有所表現(xiàn)，其影響對于結果而言亦是完全在誤差范圍之內，可忽略不計。 如何準確、快捷、高效地測定大批量溶出度樣品 (4) 柱溫升高至 40~50℃ 。色譜柱最高承受溫度為 80℃ ，在60℃ 以下操作沒有問題。 (5) 流速亦可根據柱壓提高至 ~。 (6) 進樣量可依據對照品溶液的精密度予以靈活調節(jié)。100μl~500μl皆可。且對于小規(guī)格制劑，為提高精密度，縮短保留時間，使色譜峰 “變細變尖（銳） ”更為重要。 采用10%溶出量驗證精密度。 如何準確、快捷、高效地測定大批量溶出度樣品 (7) HPLC法測定時取樣量 1~2ml即可。對于小規(guī)格難溶性藥物，可考慮取出后無需過濾，直接置于液相小瓶、放置。 因為在取樣點位置處，吸取這么小體積攜帶出輔料的可能性極小，即便有少量存在，靜置后使其沉淀，就不會影響到測定，更不會堵塞色譜柱。 這樣，還可省略去溶出量累積計算的繁瑣以及過濾時濾膜吸附的擔憂，起到“一舉多得、事半功倍”的效果！ 如何準確、快捷、高效地測定大批量溶出度樣品 (8) 波長可根據峰面積，酌情選取末端吸收或非最大吸收波長（詳細講述）。 (9) 如采用超高速液相測定，效果自然更好！但由于色譜柱粒徑較小，樣品液若不過濾，恐堵塞色譜柱，建議試驗時驗證后予以酌情考慮。 如何準確、快捷、高效地測定大批量溶出度樣品 (10)現(xiàn)今市場上主流品牌色譜儀皆已具有數據批量處理功能和打印功能（多張圖譜結果打印在一張紙上），將這些功能掌握后一次性編輯好模板，便可大大提高工作效率 。 本人曾在 20分鐘內完成 200個樣品的數據處理（得到溶出量），每一溶出量數據直接從軟件中拷貝出、粘貼至 Excel軟件中、畫出溶出曲線圖的全部過程。 (11) 如何進行累積計算，演示 Excel軟件具體實例。 如何準確、快捷、高效地測定大批量溶出度樣品 “ 日本 薬品品質再評価工程” 針對的藥物類型 該理論主要應用于生物藥劑學分類系統(tǒng)里的 Ⅱ 和Ⅳ 類藥物。這些類型的藥物目前又多是較為熱門的藥物：如心血管類、抗高血壓、高血脂類。 截止目前、該項工程基本技術，共進行了 857個品種的溶出度校準曲線繪制工作。 ? 參閱“奧美拉唑實際案例”！ “ 日本 薬品品質再評価工程” 的流程 ? 一年 3～ 4次，一次 20～ 30個品種，每次結束后有專門的書籍出版。 ? 原創(chuàng)廠先行測定本廠產品多條溶出曲線，報送給國家；經專家與該企業(yè)協(xié)商溝通后確定并予以公布“標準四條溶出曲線” 。 ? 仿制廠家根據該“曲線”，測定本廠品種，并將資料報送，一致 則通過；如不一致將給一定的時間進行制劑工藝的改進。 ? 仍未果、文號撤銷！ 卡馬西平片的四條溶出曲線 槳板法、 75轉、在四種介質中 ， 5分鐘和30分鐘時分別取樣測定，限度分別為不得過 60%和不得少于 70%。 我國藥典 ——槳板法、 150轉、 鹽酸 1000ml、 60min、 65％ 公布標準批號的意義 尼群地平片的四條溶出曲線 槳板法、 100轉、在四種介質中（其中均含 ％的吐溫 80） ， 45分鐘，限度均為 70% 中國藥典：槳板法、 100轉、 溶液－乙醇 (70:30) 900ml， 60分鐘， 60%。 2022年國家評價性抽驗結果啟示 (一 ) 原研品 3個批號 —— 完美制劑的完美表達！ 2022年國家評價性抽驗結果啟示 (一 ) 國內五家企業(yè)產品 4條溶出曲線！ 2022年國家評價性抽驗結果啟示 (一 ) 國內另六家企業(yè)產品 4條溶出曲線！ 法莫替丁片的四條溶出曲線 “錯落有致”與“溶解度”相一致 闡述仿制藥意義！ 奧美拉唑腸溶片四條溶出曲線 pH＝ ～ 研究國內幾乎無人去做！國產腸溶衣缺陷所在。 延遲釋放請注意！ 茶 堿 緩 釋 片 槳板法、 50轉、在四種介質中 完美緩釋制劑的完美表達！ 硝 苯 地 平 緩 釋 片 完美緩釋制劑的完美表達！ 日本的仿制藥申報規(guī)定與其后的質量控制 第一步： 生產規(guī)模不小于 10萬單位或今后最大生產規(guī)模的 1/10。 第二步：