論溶出度試驗條件的選擇對藥物體內(nèi)外相關性的影響(編輯修改稿)
2025-02-02 09:15 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 0 60 120 180 Time (h) % dissolved C D 0 2 4 6 8 10 0 2 4 6 8 Time (h) Concentration (ug/ml) Capsule C Capsule D 體外溶出度試驗對生物等效性 的評價是具有十分重要意義的！ 關鍵是如何進行體外溶出度試驗 和確定試驗條件、試驗參數(shù)。 均能夠具有相同 的溶出曲線 生物等效 大多數(shù)藥物 生物不等效 體外溶出度試驗，在各種溶出介質(zhì)中，在嚴格的溶出度條件下（如低轉(zhuǎn)速） 生物等效性試驗 這樣就大大提高了生物等效性試驗的成功率！ “薬品品質(zhì)再評価”工程 針對的藥物類型 該理論主要應用于 Ⅳ 、 Ⅲ 、 Ⅱ 類藥物 這些類型的藥物目前又多是較為熱門的藥物：如心血管類、抗高血壓、高血脂類。 日本初步擬定了近 800個品種，自 1998年起至今，已實施了 500個左右。 該項 工程 的操作流程 1. 溶出度試驗參數(shù)的選擇： 原則上規(guī)定 —— 在以上均為 900ml的四種溶出介質(zhì)中，槳板法、 50轉(zhuǎn)。 但可根據(jù)實際情況，適當改變介質(zhì)的pH值（如腸溶制劑）、轉(zhuǎn)速或添加表面活性劑（吐溫 80，濃度由 %、 %、%到 %遞增） （絕對不允許添加有機溶劑） 2. 普通制劑測定時間點分別為 1 4 60、 90、 120分鐘，此后每隔 1小時直至 6小時止。 緩釋制劑測定時間點則分別為 1 460、 90、 120分鐘， 124小時（但在 pH值 ，僅需 2小時即可）。 連續(xù)兩點的溶出率達 90%以上則可提前結(jié)束。 3. 一年 3～ 4次，一次 20～ 30個品種，在網(wǎng)站上公布，并同時下發(fā)通知至各企業(yè)。 生產(chǎn)以上藥品的原創(chuàng)廠家先行測定本廠產(chǎn)品的溶出曲線，報送專家小組；經(jīng)協(xié)商溝通后予以公布“標準四條溶出曲線” 。 仿制廠家根據(jù)該“曲線”，測定本廠品種，并將資料報送， 一致 則通過；如不一致將給一定的時間進行制劑工藝的改進。 緩釋制劑要求更加嚴格 形狀、片重、比重、制劑的釋放機理、制劑的釋放特性等均要求與原創(chuàng)藥一致。 原因：人體內(nèi)消化道環(huán)境、 pH值各異，緩釋制劑的生物利用度就有可能隨著藥物在消化道內(nèi)移動速度、放出機理的不同而產(chǎn)生生物不等效的現(xiàn)象！ 專家小組將委派地方藥品檢驗機構進行抽查 ，以核實溶出度試驗數(shù)據(jù)的真實性。 如仿制藥廠能夠做出更好的溶出曲線，專家小組將會根據(jù)實際情況，考慮是否替換原創(chuàng)廠家的標準制劑，將該仿制藥廠的產(chǎn)品定為參比制劑；或同時一并列入目錄中。 如在一定時期內(nèi)達不到要求的，將取消該廠生產(chǎn)該品種的文號！ 良好的產(chǎn)品應滿足于市場上銷售的、所有通過校正的溶出儀，即測定結(jié)果不受儀器誤差的影響，樣品耐受性應良好。如出現(xiàn)差異，則說明該制劑工藝仍不成熟，仍需改進。 申報仿制藥品時，要能先達到公布出來的四條曲線才可申報！ 這樣就設立一個科學的、合理的高技術“門檻”！ 《醫(yī)療用醫(yī)薬品品質(zhì)情報集》的公布 將公布有效成分、制劑類型、制劑規(guī)格、參比制劑的生產(chǎn)廠家、溶出試驗參數(shù)、四條標準溶出曲線、該制劑的溶出度試驗質(zhì)量標準、該原料藥的物理化學性質(zhì)（主要有解離常數(shù) pKa、 在四種溶出介質(zhì)中的溶解度以及在各條件下的溶液穩(wěn)定性等）。 卡馬西平片的四條溶出曲線 槳板法、 75轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中 ， 5分鐘和30分鐘時分別取樣測定，限度分別為不得過 60%和不得少于 70%。 我國藥典 —— 槳板法、 150轉(zhuǎn)、 鹽酸 1000ml、 60min、 65％ 尼群地平片的四條溶出曲線 槳板法、 100轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中（其中均含 ％的吐溫 80） ， 45分鐘，限度均為 70% 中國藥典：二法、轉(zhuǎn)速 100轉(zhuǎn)、 溶液－乙醇 (70:30) 900ml， 60分鐘， 60%。 法莫替丁片的四條溶出曲線（詳細闡述） “錯落有致”與“溶解度”相一致 公布標準批號的意義 茶 堿 緩 釋 片 槳板法、 50轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中 硝 苯 地 平 緩 釋 片 美國藥劑教科書中經(jīng)常提到的三維圖譜 pH=pH=051015304560020406080100亦即 FDA要求新藥研發(fā)時的三種不同制劑處方 質(zhì)量標準中確定哪一個溶出介質(zhì)？ 出發(fā)點： (1)在體內(nèi)釋放、吸收的主要部位的 pH值； (2)最能反映工藝變化 、 偏差的某一介質(zhì)； (3)最難溶的 、 即四條曲線中最低的介質(zhì) ? 確定參比制劑、明確溶出曲線的意義 只有“一定弧度的”曲線，在人體內(nèi)才有科學、合理的生物利用度，才能保證具有良好的內(nèi)在品質(zhì)！ 仿制藥與原創(chuàng)藥的溶出度數(shù)據(jù)比較 （通常采用 f2相似因子法 ）； 以及同一廠家不同批號樣品間的比較 （通常可考慮采用威布爾 (Weibull)分布模型，計算出 T50、 Td、 T80、 m等溶出參數(shù)進行方差分析 ）； 均應嚴格遵守相關規(guī)定。 不同“弧度”的溶出曲線在人體內(nèi)有不同的生物利用度 不同“弧度”的溶出曲線0%20%40%60%80%100%0 20 40 60ABCA、 B、 C既可表示為不同廠家生產(chǎn)的同一產(chǎn)品， 也可表示為同一廠家生產(chǎn)的不同批號產(chǎn)品 ? 企業(yè)生產(chǎn)時，如何發(fā)現(xiàn)由批間差異？以及該差異所帶來的體內(nèi)生物利用度的不同？ 在某溶出度試驗條件下，批間差異明顯，反映生產(chǎn)工藝的差異，反映到體內(nèi)的差異。 著重監(jiān)控該條件下的溶出曲線，嚴格控制產(chǎn)品內(nèi)在品質(zhì)，制造出品質(zhì)穩(wěn)定的產(chǎn)品來！ 生物利用度的不同 人體研究 生產(chǎn)批號的不同和 不同廠家生產(chǎn)的不同 在胃腸道溶出的不同 溶出度試驗
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