論溶出度試驗(yàn)條件的選擇對藥物體內(nèi)外相關(guān)性的影響(已修改)
2025-01-18 09:15 本頁面
【正文】 日本國立醫(yī)薬品食品衛(wèi)生研究所薬品部進(jìn)修 amp。 深入地了解了日本國家藥品審評(píng)部門進(jìn)行技術(shù)審評(píng)的核心內(nèi)容 amp。 通過設(shè)立科學(xué)、合理的技術(shù)門檻來促進(jìn)制藥企業(yè)在技術(shù)上的進(jìn)步和發(fā)展 amp。 從而實(shí)現(xiàn)從國家的角度來對藥品的質(zhì)量進(jìn)行把關(guān) amp。 進(jìn)而提高了藥品的內(nèi)在品質(zhì)！ 工作的一條主線 —— 《薬品品質(zhì)再評(píng)価工程》 亦即溶出度的深入研究和嚴(yán)格要求，進(jìn)而提高在各種人群體內(nèi)的生物利用度 薬品部的結(jié)構(gòu) 共十人、分成三個(gè)科室： 一室：溶出度研究、仿制藥審核； 二室：穩(wěn)定性考核研究； 三室：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草、新藥復(fù)核 搭建企業(yè)溝通、交流的橋梁 該項(xiàng)工程的實(shí)施背景 日本八十年代末和九十年代初 （ 1）如何使市場上不同廠家生產(chǎn)的同一品種藥品對于任何患者均具有相同的生物等效性？ （ 2）如何促進(jìn)藥品制劑工藝的提高與改良，從而完善藥品內(nèi)在品質(zhì)、提高療效？ （ 3）如何能夠更有效、便捷地去保證眾多的仿制藥品具有與原發(fā)廠家產(chǎn)品相同品質(zhì)、相同臨床療效？ （ 4）如何使后期大批量生產(chǎn)的藥品與臨床試驗(yàn)時(shí)的藥品具有相同品質(zhì)、相同生物利用度？ 目 前 國 內(nèi) 現(xiàn) 狀 ? 國產(chǎn)藥品與進(jìn)口藥品差距何在？ ? 為何病人服用后會(huì)有不同療效？ ? 為什么不同廠家生產(chǎn)的同一制劑、甚至同一廠家生產(chǎn)的不同批號(hào)，病人服用后也會(huì)有不同療效？ 目 的： 保證口服固體制劑對于不同患者均能具有較高的生物利用度；使不同企業(yè)生產(chǎn)的同一藥品均能具有相同的生物等效性 。 手 段： 對體外溶出度試驗(yàn)進(jìn)行全面、細(xì)致、深入的研究；更為科學(xué)、有效地利用體外溶出度試驗(yàn)來評(píng)價(jià)和提高體內(nèi)生物利用度。 結(jié) 果： 通過對溶出度試驗(yàn)的嚴(yán)格要求，大大推動(dòng)了制藥企業(yè)對制劑工藝的充分、詳盡研究；提升了藥品的內(nèi)在品質(zhì)和臨床療效！ 這里所指的溶出度是指廣義的溶出度、包括了釋放度。 劑型既有速釋制劑，也包括緩釋、控釋制劑。 消化道 Tablet 頭部 到達(dá)作用部位 心臟 崩解 溶 液 溶出 進(jìn)入血液循環(huán) 人體內(nèi)消化道各器官的變化范圍 消化道各器官 變化范圍 胃 pH 表面張力 (dyne/cm2) 35 50 胃液體積 (ml) 5 200 十二指腸 pH 收縮壓 (mmHg) 3 30 小腸 pH 膽汁酸 (mM) 0 17 液體流速 (ml/min) 0 2 胃酸隨年齡變化統(tǒng)計(jì)表 （日本學(xué)者 2022年發(fā)表的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)） 0 20 40 60 80 10 20 30 40 50 60 70 年 齡 胃酸缺乏者的比例 (%) 1984 19891994 19951999 藥品療效的優(yōu)劣主要表現(xiàn)為： 1． 一個(gè)高品質(zhì)藥品 ， 患有該疾病的任何人群服用都會(huì)有一定的療效和作用 ， 即有效性廣 。 2． 一個(gè)低品質(zhì)藥品 ， 可能只會(huì)對患有該疾病的某一部分人群有效 （ 如體內(nèi)環(huán)境正常者 ） ，而對另一部分病人療效甚微 （ 如胃酸缺乏者 、年老體弱者 ） ， 即有效性低 。 這樣就會(huì)出現(xiàn)：由多個(gè)廠家生產(chǎn)的同一藥品對于不同病人 ， 生物不等效 。 A 藥廠 療效差 B 藥廠 療效好 為什么兩者會(huì)有差異 ? 為什么兩者的 血藥濃度會(huì)不一致 ? 從專業(yè)角度看：療效的優(yōu)劣，即藥物在體內(nèi)吸收的多寡，是與生物利用度緊密相關(guān)的。 ? 優(yōu)質(zhì)藥品，可在任何體內(nèi)環(huán)境下都有一定的崩解、溶出，即對任何人群均有較高的生物利用度。 ? 劣質(zhì)藥品，可能只在一種體內(nèi)環(huán)境下（如胃酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他體內(nèi)環(huán)境下可能崩解、溶出就會(huì)很差，生物利用度也就很低。 體外溶出度試驗(yàn) 體內(nèi)消化道 固體制劑 固體制劑 生物利用度與體外溶出度試驗(yàn)的相關(guān)性，這一點(diǎn)已被人們所知！ 如何科學(xué)有效地建立起兩者相關(guān)性？ 如何科學(xué)地確定溶出度試驗(yàn)條件、參數(shù)？ 如何提高生物等效性試驗(yàn)的成功率？ 關(guān)鍵 是 體外溶出度試驗(yàn)與體內(nèi)生物利用度的典型相關(guān)性 0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 Time (min) % dissolved 0 2 4 6 Time (h) Concentration (ug/ml) Tablet A Tablet B 地高辛片 體外溶出度試驗(yàn) 所得溶出量與體內(nèi)血藥濃度的 Cmax的關(guān)系 片劑 0 20 40 60 80 100 % dissolved at 2 hr Cmax (ng/ml) Cmax (ng/ml) ? 溶出度試驗(yàn)裝置是模擬人體消化道器官， ? 轉(zhuǎn)籃和槳板以及轉(zhuǎn)速是模擬胃部和小腸的蠕動(dòng)。 ? 消化道內(nèi)的體液，日本規(guī)定采用以下四種溶出介質(zhì)來表達(dá)（ 詳見發(fā)表的文章 ）： (1) pH = 的溶液； (2) pH = 醋酸鹽緩沖液； (3) pH = 磷酸鹽緩沖液。 (4) 水 一個(gè)優(yōu)質(zhì)藥品，在采用一定的溶出裝置和轉(zhuǎn)速的條件下（這些參數(shù)也需進(jìn)行詳盡的研究和論證），在以上四種溶出介質(zhì)中均應(yīng)有一定的溶出，這樣就可保證該藥品用于人體時(shí)，可在各種體內(nèi)環(huán)境下，均有一定的溶出或釋放，即對于任何體質(zhì)的患者均有一定的療效。 pH = pH = pH = 0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 80 100 0 20 40 60 Time (min) 0 2
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