口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求及案例分析(編輯修改稿)
2025-03-27 23:17 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 g 驗證批量 1萬片 2kg（片重 200mg） 不匹配！ 質(zhì)量研究 ? —質(zhì)量研究的重要性：可行的檢測方法，合理的評估指標是處方工藝篩選研究的基礎(chǔ)。 ? —實際申報中，很多處方工藝變更的品種因為質(zhì)量研究不完善而不批準。 ? 重點關(guān)注問題 —質(zhì)量標準的項目、方法和限度的評估 —參比樣品的選擇 —有關(guān)物質(zhì)考察和雜質(zhì)譜對比研究 —溶出度對比研究 質(zhì)量標準的評估： ? —從項目設(shè)置、分析方法和控制限度三個方面，進行比較分析 ? 原料藥的性質(zhì)和質(zhì)量標準； ? 現(xiàn)行的藥典標準（中國藥典、 USP、 EP、 BP 等等） ? 本品的標準 ? 雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則 ? 如果國內(nèi)外藥典或相關(guān)標準對該品種質(zhì)控要求（特別是某些關(guān)鍵項目，如有關(guān)物質(zhì)、溶出度等）已經(jīng)提高，應(yīng)相應(yīng)提高質(zhì)量標準 案例：對乙酰氨基酚片的有關(guān)物質(zhì)限度 CP2023原料 CP2023制劑 BP2023原料 BP2023制劑 對氨基酚（降解雜質(zhì)） % % 50ppm % 對氯苯乙酰胺（毒性雜質(zhì)） % 10ppm 10ppm 其他單雜 % % % 總雜 % 其他總雜不得過 % 質(zhì)量對比樣品的選擇 ? —對原研品進行必要的調(diào)查，是否進口，劑型，規(guī)格，包裝形式。 ? —原則上應(yīng)采用原研產(chǎn)品進行質(zhì)量對比。 ? —如果原研產(chǎn)品已經(jīng)在國內(nèi)上市，但與擬變更制劑的劑型不同，建議采用相同給藥途徑的原研產(chǎn)品，作為雜質(zhì)研究 的對比樣品。 ? —如果原研產(chǎn)品未在我國上市，應(yīng)選擇合適的參比制劑，并對參比樣品的合理性進行評價。 有關(guān)物質(zhì)的對比研究 ? 方法適用性驗證： —處方變更可能引入新的輔料，工藝變化也可能引入新的雜質(zhì) —應(yīng)評價檢測方法對變更后樣品的適用性、所進行的驗證工作是否完善 —重點關(guān)注降解雜質(zhì)和毒性雜質(zhì) —必要時修訂有關(guān)物質(zhì)方法 ? 雜質(zhì)譜對比研究： —變更后樣品的雜質(zhì)種類和含量與參比制劑是否一致 —超過鑒定限度的雜質(zhì)（尤其是變更后新增的）應(yīng)予以充分關(guān)注。 溶出 /釋放曲線的對比研究 ? 方法適用性驗證： —對檢測方法對變更后樣品的適用性進行評價，并提供驗證資料 —通過方法學(xué)研究確認方法（包括溶出方法、介質(zhì)、轉(zhuǎn)速等）是否適用于變更后的樣品 ? 處方工藝變更可能引入新的輔料，溶出度檢查方法也可能發(fā)生變更，需要對溶出量測定方法是否適用進行方法學(xué)驗證 常釋制劑 ? 應(yīng)首先確認其 BCS（生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)） —藥物的溶解性 —藥物對腸壁的滲透性 BCS Ⅰ 類 高溶解性、高滲透性 BCS Ⅱ 類 低溶解性、高滲透性 BCS Ⅲ 類 高溶解性、低滲透性 BCSⅣ 類 低溶解性、低滲透性 高溶解性，高通透性的原料藥 ? —餐后胃平均保留（排空） T50%是 1520min ? —當(dāng)藥物在 15min溶出 85%以上時，一般認為藥物體內(nèi)吸收速度與程度不再依賴于胃排空速率。 ? —如藥物溶出比胃排空速率慢，則需要在多種介質(zhì)中對藥物溶出行為進行考察。 ? —溶出比較試驗 介質(zhì)：建議首選 方法：轉(zhuǎn)籃法（ 100r/min），槳法（ 50r/min） 如果 15min＜ 85%，多種 pH介質(zhì)比較 高溶解性，低通透性的原料藥 ? —藥物的滲透過程是吸收的主藥限速步驟 ? —首選標準中溶出度檢查條件 低溶解性的原料藥 ? —藥物的溶出過程會影響體內(nèi)吸收 ? —溶出比較試驗要求不同 pH介質(zhì)進行溶出比較，如水、 ? 一般不使用含有機溶劑的介質(zhì)，有充分依據(jù)，介質(zhì)中可加適量的表面活性劑 ? 原料藥和處方中輔料屬于 pH非敏感型的，溶出曲線比較可僅采用 2種緩沖體系進行 穩(wěn)定性研究 ? 實驗設(shè)計 —一般應(yīng)采用 3
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