新藥臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則(編輯修改稿)
2025-11-17 09:09 本頁面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 ）非劣效性檢驗(yàn)的目的是顯示試驗(yàn)藥治療效果在臨床上不劣于陽性對(duì)照藥 在等效和非劣效檢驗(yàn)中陽性對(duì)照藥 ， 需是正廣泛使用的 ， 對(duì)相應(yīng)適應(yīng)癥的療效和用量已被證實(shí) ， 使用它可以有把握地期望在陽性對(duì)照試驗(yàn)中表現(xiàn)出相似的效果 ， 陽性對(duì)照藥原有的用法和用量不得任意改動(dòng) 。 等效性和非劣效性檢驗(yàn)時(shí)，需預(yù)先確定一個(gè)等效界值（上限和下限）或非劣效界值（下限），這個(gè)界值應(yīng)不超過臨床上能接受的最大差別范圍，并且應(yīng)當(dāng)小于陽性對(duì)照的優(yōu)效性試驗(yàn)所觀察到的差異。等效或非劣效界值的確定由主要研究者從臨床上認(rèn)可，而不依賴于生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家。 試驗(yàn)藥均值 陽性對(duì)照均值 為與陽性對(duì)照差值的下限和上限 H0 ： 或 H0： Hα： 一般取 α=,β 1? 2?L? U?l??? ?21 ? U??? ?21 ?UL ???? ?? 21 ?4． 成組序貫設(shè)計(jì) (group sequential design)。 成組序貫設(shè)計(jì)的盲底要求一次產(chǎn)生 ， 分批揭盲 。 由于多次重復(fù)進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)會(huì)使 I型誤差增加 ， 故需對(duì)每次檢驗(yàn)的名義水準(zhǔn)進(jìn)行調(diào)整 ， 以控制總的 I誤差不超過預(yù)先設(shè)定的水準(zhǔn) (比如 α=)。 試驗(yàn)設(shè)計(jì)中需寫明 α消耗函數(shù)(alpha spending function)的計(jì)算方法 。 三、試驗(yàn)設(shè)計(jì)中所考慮的問題 成組序貫設(shè)計(jì)常用于下列兩種情況： ? 試驗(yàn)藥與對(duì)照藥的療效相差較大，但病例稀少且臨床觀察時(shí)間較長(zhǎng)。 ? 懷疑試驗(yàn)藥有較高的不良反應(yīng)發(fā)生率，采用成組序貫設(shè)計(jì)可以較早終止試驗(yàn)。 三、試驗(yàn)設(shè)計(jì)中所考慮的問題 5. 樣本含量 (sample size) 。 樣本含量的確定與以下因素有關(guān)： ? 設(shè)計(jì)的類型 ? 主要變量的性質(zhì) (數(shù)值變量或分類變量 ) ? 臨床上認(rèn)為有意義的差值 ? 檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量 、 檢驗(yàn)假設(shè) 、 Ⅰ 型和 Ⅱ 型錯(cuò)誤等 。 三、試驗(yàn)設(shè)計(jì)中所考慮的問題 選擇 1：根據(jù) SDA新藥審評(píng)辦法的規(guī)定 Ⅱ 期臨床試驗(yàn) ， 試驗(yàn)組與對(duì)照組各至少為 100例 ， 故定為目標(biāo)病例數(shù)為 200例 （ 根據(jù)試驗(yàn)與對(duì)照各半 ） ， 考慮到脫落因素 ， 入組病例數(shù)為 240例 。 80 160 75 150 70 140 65 130 60 120 1β β α 對(duì)照組 n2 試驗(yàn)組 n1 選擇 2：根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理確定 根據(jù)已有資料得知試驗(yàn)組有效率為 %,對(duì)照組為 %,取 α=,β,試驗(yàn)組與對(duì)照組按 2:1設(shè)計(jì) ， H0:P1=P2 最后選擇 n1=160,n2=80,可使得 α=,β=。 再考慮脫落因素 ， 按 20%計(jì) ， 取 n1=200,n2=100。 優(yōu)效性檢驗(yàn) ? 試驗(yàn)組有效率為 P1=,安慰劑組有效率為P2=，取雙側(cè)檢驗(yàn)。 ? 樣本大小估計(jì)如下： β P o we r n 1 = n 2 0 . 2 0 0 . 8 0 3 6 2 69 α = 0 . 0 5 0 . 1 0 0 . 9 0 0 8 8 88 0 . 2 0 0 . 8 0 1 3 7 99 α = 0 . 0 1 0 . 1 0 0 . 9 0 2 2 4 124 等效性檢驗(yàn) ? 參照藥有效率為 ，試驗(yàn)藥有效率為 ，D0=（大約為 p的 10％） ? 雙側(cè)檢驗(yàn) α= ? β= N1=N2=734 ? β= N1=N2=927 非劣效性檢驗(yàn) ? 參照藥有效率為 ，試驗(yàn)藥有效率為 ? 單側(cè)檢驗(yàn) α= β P o w e r N e = N s 0. 1 0 0 . 9 0 0 1 5 185 D 0 = 0 . 10 0. 2 0 0 . 8 0 1 5 7 134 0. 1 0 0 . 9 0 0 2 5 418 D 0 = 0 . 0 5 0. 2 0 0 . 8 0 0 5 9 302 6. 病例報(bào)告表 (case report form)。 病例的原始記錄應(yīng)準(zhǔn)確而清晰地逐項(xiàng)記入，效應(yīng)指標(biāo)按試驗(yàn)設(shè)計(jì)的定義填入，對(duì)效應(yīng)的判斷應(yīng)規(guī)定統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)、理解和標(biāo)準(zhǔn)，有關(guān)人員應(yīng)經(jīng)過事先培訓(xùn)。 監(jiān)查員的任務(wù)之一是對(duì)病例報(bào)告表進(jìn)行核查，一旦發(fā)現(xiàn)問題及時(shí)糾正錯(cuò)誤。 三、試驗(yàn)設(shè)計(jì)中所考慮的問題 1. 試驗(yàn)的稽查 /視查 (Audit or inspection)。 包括： ? 試驗(yàn)是否按試驗(yàn)方案執(zhí)行 ? 是否達(dá)到預(yù)期收集的病例數(shù) ? 數(shù)據(jù)是否準(zhǔn)確可靠 ? 受試者完成試驗(yàn)情況等 四．試驗(yàn)進(jìn)行中需考慮的問題 2. 期中分析 (interim analysis)。 是指正式完成臨床試驗(yàn)前 ， 按事先制訂的分析計(jì)劃 ， 比較處理組間的有效性和安全性
教學(xué)課件相關(guān)推薦
鄂ICP備17016276號(hào)-1