新藥臨床試驗的生物統(tǒng)計學指導原則(編輯修改稿)
2024-11-17 09:09 本頁面
【文章內容簡介】 ）非劣效性檢驗的目的是顯示試驗藥治療效果在臨床上不劣于陽性對照藥 在等效和非劣效檢驗中陽性對照藥 ， 需是正廣泛使用的 ， 對相應適應癥的療效和用量已被證實 ， 使用它可以有把握地期望在陽性對照試驗中表現(xiàn)出相似的效果 ， 陽性對照藥原有的用法和用量不得任意改動 。 等效性和非劣效性檢驗時，需預先確定一個等效界值（上限和下限）或非劣效界值（下限），這個界值應不超過臨床上能接受的最大差別范圍，并且應當小于陽性對照的優(yōu)效性試驗所觀察到的差異。等效或非劣效界值的確定由主要研究者從臨床上認可，而不依賴于生物統(tǒng)計學家。 試驗藥均值 陽性對照均值 為與陽性對照差值的下限和上限 H0 ： 或 H0： Hα： 一般取 α=,β 1? 2?L? U?l??? ?21 ? U??? ?21 ?UL ???? ?? 21 ?4． 成組序貫設計 (group sequential design)。 成組序貫設計的盲底要求一次產生 ， 分批揭盲 。 由于多次重復進行假設檢驗會使 I型誤差增加 ， 故需對每次檢驗的名義水準進行調整 ， 以控制總的 I誤差不超過預先設定的水準 (比如 α=)。 試驗設計中需寫明 α消耗函數(shù)(alpha spending function)的計算方法 。 三、試驗設計中所考慮的問題 成組序貫設計常用于下列兩種情況： ? 試驗藥與對照藥的療效相差較大，但病例稀少且臨床觀察時間較長。 ? 懷疑試驗藥有較高的不良反應發(fā)生率，采用成組序貫設計可以較早終止試驗。 三、試驗設計中所考慮的問題 5. 樣本含量 (sample size) 。 樣本含量的確定與以下因素有關： ? 設計的類型 ? 主要變量的性質 (數(shù)值變量或分類變量 ) ? 臨床上認為有意義的差值 ? 檢驗統(tǒng)計量 、 檢驗假設 、 Ⅰ 型和 Ⅱ 型錯誤等 。 三、試驗設計中所考慮的問題 選擇 1：根據(jù) SDA新藥審評辦法的規(guī)定 Ⅱ 期臨床試驗 ， 試驗組與對照組各至少為 100例 ， 故定為目標病例數(shù)為 200例 （ 根據(jù)試驗與對照各半 ） ， 考慮到脫落因素 ， 入組病例數(shù)為 240例 。 80 160 75 150 70 140 65 130 60 120 1β β α 對照組 n2 試驗組 n1 選擇 2：根據(jù)統(tǒng)計學原理確定 根據(jù)已有資料得知試驗組有效率為 %,對照組為 %,取 α=,β,試驗組與對照組按 2:1設計 ， H0:P1=P2 最后選擇 n1=160,n2=80,可使得 α=,β=。 再考慮脫落因素 ， 按 20%計 ， 取 n1=200,n2=100。 優(yōu)效性檢驗 ? 試驗組有效率為 P1=,安慰劑組有效率為P2=，取雙側檢驗。 ? 樣本大小估計如下： β P o we r n 1 = n 2 0 . 2 0 0 . 8 0 3 6 2 69 α = 0 . 0 5 0 . 1 0 0 . 9 0 0 8 8 88 0 . 2 0 0 . 8 0 1 3 7 99 α = 0 . 0 1 0 . 1 0 0 . 9 0 2 2 4 124 等效性檢驗 ? 參照藥有效率為 ，試驗藥有效率為 ，D0=（大約為 p的 10％） ? 雙側檢驗 α= ? β= N1=N2=734 ? β= N1=N2=927 非劣效性檢驗 ? 參照藥有效率為 ，試驗藥有效率為 ? 單側檢驗 α= β P o w e r N e = N s 0. 1 0 0 . 9 0 0 1 5 185 D 0 = 0 . 10 0. 2 0 0 . 8 0 1 5 7 134 0. 1 0 0 . 9 0 0 2 5 418 D 0 = 0 . 0 5 0. 2 0 0 . 8 0 0 5 9 302 6. 病例報告表 (case report form)。 病例的原始記錄應準確而清晰地逐項記入，效應指標按試驗設計的定義填入，對效應的判斷應規(guī)定統(tǒng)一的認識、理解和標準，有關人員應經過事先培訓。 監(jiān)查員的任務之一是對病例報告表進行核查，一旦發(fā)現(xiàn)問題及時糾正錯誤。 三、試驗設計中所考慮的問題 1. 試驗的稽查 /視查 (Audit or inspection)。 包括： ? 試驗是否按試驗方案執(zhí)行 ? 是否達到預期收集的病例數(shù) ? 數(shù)據(jù)是否準確可靠 ? 受試者完成試驗情況等 四．試驗進行中需考慮的問題 2. 期中分析 (interim analysis)。 是指正式完成臨床試驗前 ， 按事先制訂的分析計劃 ， 比較處理組間的有效性和安全性
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