【文章內(nèi)容簡介】 ， 降壓作用加強 ， 易致 首劑效應(yīng) ， 如果要合用 ， 應(yīng)密切監(jiān)測 ， 從小劑量開始 ， 并在睡前服用 。 ? α1腎上腺素受體阻滯藥和 氯氮平 、 嗎啡 、 氯丙嗪 合用能增加 體位性低血壓 的危險 。 ? 麻黃含有麻黃堿和偽麻黃堿 ， 可降低抗高血壓藥療效 ，因此避免合用此類藥物 。 部分 抗感冒藥物 也含有少量偽麻黃堿 ， 高血壓 患者慎用 。 2020/11/4 藥物相互作用 42 抗糖尿病藥物相關(guān)的 DDI ? 藥效學方面 ? 糖皮質(zhì)激素、利尿藥（噻嗪類對血糖影響大，保鉀利尿藥影響輕微）、 非典型抗精神病 藥如氯氮平、奧氮平、利培酮、奎硫平、齊拉西酮等能升高血糖（ FDA警告）。 ? 大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑 他克莫司和環(huán)孢素能損傷胰島 β細胞結(jié)構(gòu)，導致葡萄糖的代謝異常。 ? 所以當這些藥物與口服抗高血糖藥合用時要根據(jù)血糖調(diào)整劑量。 2020/11/4 藥物相互作用 43 ? 非選擇性的 β受體阻滯劑如 普奈洛爾 可以阻斷肝糖原分解，降低血糖；另外還可以掩蓋心悸、顫抖、血壓升高等低血糖反應(yīng)。 ? β1受體阻滯劑，不完全阻斷低血糖的恢復，糖尿病患者，應(yīng)選用 選擇性 β1受體阻斷劑 (如美托洛爾、阿替洛爾等 ) ，而避免應(yīng)用普奈洛爾。但是要 注意 大劑量的情況下，美托洛爾、阿替洛爾的選擇性也將消失。 2020/11/4 藥物相互作用 44 ? NSAIDs如水楊酸類藥物能引起機體 水鈉潴留 ， 胰島素增敏劑 噻唑烷二酮 類藥物也能引起水鈉潴留 ， 兩者合用 ， 可以明顯加重心臟負擔 ， 特別是對老年患者更容易誘發(fā)心衰 ， 應(yīng)避免合用 。 ? 水楊酸類、乙醇、胍乙啶、奎尼丁及 MAOI本身有致低血糖作用，抗糖尿病藥物與上述藥物合用時要注意減少用藥劑量，密切監(jiān)測血糖。 2020/11/4 藥物相互作用 45 ? 藥動學方面 –吸收 ? 阿卡波糖、二甲雙胍、吡格列酮 等抗糖尿病藥物可抑制或影響胃腸道對部分 氨基酸、葉酸、維生素 B12和鐵 等營養(yǎng)物質(zhì)的吸收 ? 阿卡波糖 顯著影響 環(huán)孢素 的吸收，降低環(huán)孢素的血藥濃度；也明顯影響 地高辛 的吸收 ? 樹脂類調(diào)血脂藥物如 考來烯胺 和其它腸道吸附劑可以減少二甲雙胍、阿卡波糖等抗糖尿病藥物的胃腸吸收。 ? 阿魏酸 通過抑制 OATP而抑制 那格列奈 的轉(zhuǎn)運吸收（ 吸收依賴腸道中 OATP1A1） 2020/11/4 藥物相互作用 46 ? 藥動學方面 –分布 ? 保泰松等 NSAIDs、 磺胺類 、 香豆素類 、 貝特類降血脂藥物血漿蛋白結(jié)合率高 ， 與 甲苯磺丁脲 （ 90%） 和 格列本脲 （ 95%） 等磺尿類藥物競爭蛋白結(jié)合 ， 增加降糖效果 ， 誘發(fā)低血糖 。 ? 肝素 可激活脂蛋白脂酶 ， 升高 FFA， 而 FFA與 磺脲類 降糖藥競爭血漿蛋白結(jié)合 ， 增強降糖作用 ， 誘發(fā)低血糖 。 ? 吡格列酮 的蛋白結(jié)合率大于 99％ ， 能增加游離 口服避孕藥 的水平 ， 加快其代謝；同時 吡格列酮具有良好的促排卵作用 ， 導致避孕失??； 2020/11/4 藥物相互作用 47 ? 藥動學方面 –代謝 ? 甲苯磺丁脲 、 格列苯脲 和 格列吡嗪 是由 CYP2C9酶代謝 ， 合用 華法令 、 奧美拉唑 和 苯妥英鈉 時應(yīng)注意可能存在底物之間的競爭性抑制 。 ? 氟康唑 是 CYP2C9抑制劑 ， 可以抑制 甲苯磺丁脲 和 格列吡嗪 的代謝 ， 加強降糖作用 。 ? 西米替丁 是非選擇性 CYP酶抑制劑 ， 如果用西米替丁治療 雙胍類 藥物引起胃腸道不適癥狀 ， 能抑制降糖藥物的代謝 ， 引起低血糖 。 2020/11/4 藥物相互作用 48 ? 酮康唑、伊曲康唑 等咪唑類抗真菌藥能減少格列苯脲和格列齊特等 磺脲類 口服降糖藥代謝 ? 氟西汀 能干擾降糖藥物的代謝 ， 服用氟西汀需要警惕無癥狀性低血糖 的出現(xiàn) ， 停藥時要注意血糖升高的問題 。 ? 羅格列酮 主要通過 CYP2C8代謝 ， 較少受其它藥物的代謝影響 。 ? 瑞格列奈 主要通過 CYP3A4代謝 ， 紅霉素 、 咪唑類抗真菌藥和 SSRIs都可以升高瑞格列奈的血藥濃度 。CYP3A4酶誘導劑 利福平 、 苯妥英鈉 等可以加快代謝 。 ? 那格列奈 由 CYP2C9和 CYP3A4代謝 ， 因此較少受其它藥物的代謝影響 。 2020/11/4 藥物相互作用 49 ? 藥動學方面 –排泄及其它 ? 丙磺舒、別嘌醇 等藥物能抑制 磺脲類 藥物排泄，增加抗糖尿病作用。 ? 理論上講 二甲雙胍 可與其它經(jīng)腎小管排泌的 陽離子藥物 如地高辛 、 嗎啡 、 奎尼丁 、 奎寧 、 氨苯喋啶 、 萬古霉素等藥物競爭排泄 ， 合用時應(yīng)密切監(jiān)測血糖 ， 調(diào)整用量 。 ? 中藥甘草 、 黃芩 、 川貝母等有 糖皮質(zhì)激素樣作用 ， 可以升高血糖 ， 減弱降糖藥物的作用； ? 苦瓜 、 黃連素 能增強二甲雙胍的降糖作用； 2020/11/4 藥物相互作用 50 調(diào)血脂藥物相關(guān)的 DDI ? HMGCoA還原酶抑制劑 ? 辛伐他汀 、 洛伐他汀 和 阿托伐他汀 在體內(nèi)主要通過CYP3A4酶代謝； ? 氟伐他汀 為活性酸 ， 水溶性強 ， 代謝總量的 2/3通過CYP2C9代謝； 普伐他汀 為親水性酸性化合物 ， 在體內(nèi)基本不被代謝 。 ? 他汀類藥物對 CYP3A4酶 的抑制作用的大小分別為：辛伐他汀 辛伐他汀酸 阿托伐他汀酸 氟伐他汀酸 ， 普伐他汀沒有抑制作用 。 2020/11/4 藥物相互作用 51 ? 氟伐他汀 代謝總量的 2/3依賴 CYP2C9，對 CYP2C9的 IC50為4mmol/L； 華法林 主要通過 CYP2C9（ S構(gòu)型）和CYP2C19代謝，氟伐他汀通過抑制 CYP2C9減少了華法令的代謝，引起 INR升高 （ Andrus 2020） ； Ahmad報道 2例患者同時服用 洛伐他汀 和 華法林 導致低凝血酶原血癥和出血； 辛伐他汀 能升高醋硝香豆素的 INR。 普伐他汀與 華法林 無相互作用 ? 環(huán)孢素 能顯著抑制 OATP2介導的 羅蘇伐他汀 肝攝取過程(IC50＝（ 177。 ） mmol/L ) （ Simonson 2020） 。環(huán)孢素也抑制肝臟對 普伐他汀 的濃集攝取作用，相對增加了血漿中普伐他汀的濃度，并非通過抑制普伐他汀的代謝升高其血藥濃度 （ YOSHIHISA 2020） 。 2020/11/4 藥物相互作用 52 ? Kanathur（ 2020） 報告 1例患者服用 辛伐他汀 3年后，開始服用 地爾硫卓 后出現(xiàn)橫紋肌溶解癥和肝炎。 ? Lewin（ 2020） 報告了 1例 60歲老年非洲男性合用 阿托伐他汀 和 地爾硫卓 后出現(xiàn)橫紋肌溶解。 ? 與 維拉帕米 合用可使 辛伐他汀 AUC增加約 4倍， Cmax 增加 5倍，使辛伐他汀 酸 AUC 和 Cmax均增加約 3～ 4倍 ? 與 維拉帕米 合用能使 阿托伐他汀 AUC 和 Cmax增加＞ 4倍，t1/2增加 60%。 （ Jacobson 2020） 2020/11/4 藥物相互作用 53 ? 絕大多數(shù) HIV 蛋白酶抑制劑 都是 CYP3A4的底物和抑制劑，利托那韋 對 CYP3A4抑制最強； 他汀類藥 分別合用利托那韋＋沙奎那韋，可使 辛伐他汀酸 的血藥濃度升高 3059%，使 阿托伐他汀 和其 活性酸 濃度分別升高 347%和 79%，因此建議辛伐他汀、洛伐他汀和阿托伐他汀不應(yīng)與 HIV 蛋白酶抑制劑合用 （ Fichtenbaum 2020） 。 ? PCI 術(shù)后通常服用他汀類藥穩(wěn)定動脈斑塊 ， 同時合用抗血小板類藥氯吡格雷。 Lau（ 2020） 首先 報道 氯吡格雷 和 阿托伐他汀 合用后 ，其抗血小板作用下降。 Piorkowski（ 2020） 證實氯吡格雷活化需要 CYP3A4酶，而阿托伐他汀能競爭性抑制氯吡格雷的活化，導致其抗血小板功能降低。 2020/11/4 藥物相互作用 54 ? 克拉霉素 是 CYP3A4酶的抑制劑，對 阿托伐他汀、辛伐他汀 和 洛伐他汀 的代謝有明顯的抑制作用。研究發(fā)現(xiàn)，克拉霉素可使辛伐他汀 AUC約升高 10倍，辛伐他汀酸的 AUC約升高 12倍，阿托伐他汀的 AUC升高＞ 4倍 （ Jacobson 2020） 。 ? Roten（ 2020） 報道 1例 63歲男性白人患者同時服用 胺碘酮和 辛伐他汀 引起橫紋肌溶解現(xiàn)象。胺碘酮是 CYP3A4，CYP2C9和 CYP2D6的抑制劑，能抑制辛伐他汀經(jīng) CYP3A4的代謝。因此如果臨床需要他汀類藥和胺碘酮合用時，宜選擇氟伐他汀或普伐他汀。 2020/11/4 藥物相互作用 55 ? 與 葡萄柚汁 合用，可使 洛伐他汀 的 Cmax升高 12倍， AUC升高 15倍，洛伐他汀酸的 Cmax和 AUC分別增大 4倍和 5倍，表明葡萄柚汁可明顯升高洛伐他汀及其活性代謝產(chǎn)物的血藥濃度 （ Kantola 1998） 。 ? 辛伐他汀 能使 西沙比利 AUC08升高（ 14177。 20） %，而辛伐他汀 酸 濃度卻降低（ 33177。 24） %。西沙比利是 CYP3A4的底物，兩者合用存在底物之間的競爭性代謝抑制，可使西沙比利的副作用特別是 QT間期延長的危險增加，而他汀藥的降血脂效果也降低，因此臨床禁止兩者合用 （ Simard 2020） 。 ? Andreou（ 2020） 報道 1例 達那唑 （ CYP3A4酶底物）和 辛伐他汀 合用引起橫紋肌溶解和急性腎衰的病例。 2020/11/4 藥物相互作用 56 ? 苯氧酸類衍生物 (貝特類藥物 ) ? 吉非貝齊、非諾貝特是 氯貝丁酸 衍生物類藥，通常吸收良好 , 血漿蛋白結(jié)合率為 92%96%，藥物主要由肝臟CYP3A4代謝 ，多數(shù)經(jīng) 葡萄糖醛酸化 后經(jīng)腎臟排泄。 ? 吉非貝齊 可顯著抑制 辛伐他汀酸 與葡萄糖醛酸結(jié)合 （ Prueksaritanon 2020） ? 吉非貝齊 對 羅蘇伐他汀 OATP2轉(zhuǎn)運的 IC50為 （ 177。 ）mmol/L。兩者合用能使羅蘇伐他汀的 AUC0t 升高 ，Cmax 升高 （ Schneck 2020 ） 2020/11/4 藥物相互作用 57 ? 貝特類藥物能使胰島素的降血糖作用增強（有一定的胰島素 增敏作用 ），合用時要考慮降低胰島素的劑量。 ? 布洛芬 等 NSAIDs與貝特類藥物競爭蛋白結(jié)合位點而升高貝特類藥物的血漿游離濃度，增加肝臟和肌肉毒性 ? 苯扎貝特主要經(jīng) 腎排泄 ，與環(huán)孢素等有腎毒性的藥物合用時應(yīng)注意腎毒性的增加 ? 丙磺舒能減少氯貝丁酯的腎清除，增強氯貝丁酯的藥理作用。 2020/11/4 藥物相互作用 58 ? 煙酸衍生物及其它 ? 煙酸類 降脂藥物與 他汀類 合用可治療頑固性高膽固醇血癥，但合用可導致橫紋肌溶解的發(fā)生率增高。 ? 煙酸類似物對 胃腸道的刺激作用 較大，與 糖皮質(zhì)激素、 NSAIDs、雙瞵酸鹽類 藥物合用要慎重。 ? 煙酸類藥物能導致 高尿酸血癥 ，能抑制 丙磺舒 的促尿酸排除作用。 2020/11/4 藥物相互作用 59 ? 煙酸類藥物能擴張血管，增加皮下注射的 胰島素 的吸收速率，造成 瞬間低血糖 。 ? 考來烯胺 和 地高辛 合用后，顯著降低地高辛的生物利用度；考來烯胺可引起脂溶性維生素缺乏，也可妨礙噻嗪類和香豆素類藥物的吸收。 ? 普羅布考 干擾 環(huán)孢素 的吸收 2020/11/4 藥物相互作用 60 抗抑郁藥物相關(guān)的 DDI ? 三環(huán)類藥物 （ TCAs） ? 合用 SSRIs可使 去甲丙米嗪 或去甲替林血藥濃度升高 。 ? 去甲丙米嗪 能引起 QT間期延長 ， 聯(lián)用 西沙必利 、 阿司咪唑 、 特非那定 、 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 、 甲氧芐啶 /磺胺甲惡唑 、 鋰制劑 、 他克莫司 、 匹莫齊特 、 氟哌啶醇 、奎尼丁和多拉司瓊 等藥物可能引起嚴重的心血管毒性 ? TCAs能增加 華法令 的出血危險 2020/11/4 藥物相互作用 61 ? 單胺氧化酶抑制劑 (MAOI) ? MAOI（如 嗎氯貝胺、司來吉蘭 ）與 SSRI合用可導致 5HT綜合征 。司來吉蘭半衰期較長，臨床應(yīng)在停用本藥至少 14日后才可開始應(yīng)用 SSRI ? MAOI可增強通過 間接作用 發(fā)揮藥效的擬交感神經(jīng)藥（如 麻黃堿 通過促進單胺神經(jīng)遞質(zhì)的釋放發(fā)揮作用）的藥理作用，與直接作用的擬交感神經(jīng)藥如去甲腎上腺素（ COMT代謝 ）之間沒有明顯的相互作用 ? 大劑量 (每日 20mg以上 )服用 司來吉蘭 后進食含 酪胺 的食品 (如發(fā)酵食品及飲料、奶酪、咸魚、豆類及豌豆 )時，可誘發(fā) 高血壓危象 2020/11/4 藥物相互作用 62 ? 氟西汀 (fluoxetine)和舍曲林 ( sertraline) ? 氟西汀、舍曲林 都是 CYP2D6的抑制劑，其代謝物去甲氟西汀和去甲舍曲林是更強效的 CYP抑制劑；能降低 苯二氮卓類 藥物的清除率，增加其鎮(zhèn)靜催眠作用；也減少 普羅帕酮 的代謝； ? 氟西