【正文】 (個體的差異：耐受程度 、 敏感程度 ) 2020/11/4 藥物相互作用 9 DDI重大事件回顧（ 1） ? 1992年初英國報道 息斯敏 （ 阿司咪唑 ） 和 特非那定 增加心血管事件的發(fā)生； ? 1992年英國藥物安全委員會收到 94份有關阿司咪唑引起心血管不良反應報告 ， 其中 3份與嚴重的室性心律不齊有關 ， 隨后警告阿司咪唑使用不要超過推薦量 10mg， 禁止與紅霉素和酮康唑合用 。 2020/11/4 藥物相互作用 15 臨床常見的代謝酶及其底物 CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4 氨基比林 雙氯芬酸 萘普生 非那西丁 阿苯噠唑 噻苯達唑 培氟沙星 阿米替林 氯米帕明 司來吉蘭 多塞平 S華法林 苯妥英 甲苯磺丁脲 氯沙坦 氟伐地汀 格列美脲 雙氯芬酸 苯丙香豆素 R醋硝香豆素 布洛芬 吲哚美辛 美沙酮 西酞普蘭 氯米帕明 氟西汀 嗎氯貝胺 舍曲林 文拉法辛 氯氮平 奮乃靜 苯巴比妥 丙戊酸 特比萘芬 齊多夫定 地西泮 氟硝西泮 唑吡坦 醋硝香豆素 胺碘酮 美托洛爾 普萘洛爾 維拉帕米 華法林 右美沙芬 奧美拉唑 雷尼替丁 氟卡胺 恩卡胺 美西律 普羅帕酮 阿替洛爾 美托洛爾 普萘洛爾 米帕明 地昔帕明 R+卡維地洛 利托那韋 托特羅定 奮乃靜 咪噠唑侖 三唑侖 阿普唑侖 硝苯地平 尼莫地平 尼群地平 非洛地平 洛伐他丁 辛伐他汀 丁螺環(huán)酮 環(huán)孢素 他克莫司 奎尼丁 阿司咪唑 西沙比利 2020/11/4 藥物相互作用 16 藥物對 CYP酶的抑制分類 ? 競爭性抑制 （ mutual petitive inhibition） ， 通常發(fā)生在兩種藥物都是同一個酶的底物時 ? 機制基礎上的抑制 （ mechanismbased inhibition） 也叫自殺性抑制 ? 如紅霉素等 大環(huán)內酯類抗生素 在肝臟經 CYP3A4代謝 ，脫去氨基糖分子中的叔胺基的 N－甲基 ， 代謝物與酶分子中血紅蛋白的亞鐵形成亞硝基復合物 ， 從而使酶失活 。 ? 另外還有 OATPH、 J和 I被發(fā)現(xiàn)，其功能在進一步研究中 2020/11/4 藥物相互作用 28 OATP與藥物的分布： 肝臟轉運 ? 肝臟通過 OATP對某些藥物具有主動攝取和濃集的作用 ? 臨床發(fā)現(xiàn) 環(huán)孢素 能升高 西立伐他汀 （通過 CYP2C8和CYP3A4酶代謝）的血藥濃度，而 紅霉素 對西立伐他汀沒有明顯影響；同時發(fā)現(xiàn)環(huán)孢素也能顯著升高 普伐他汀 （非 CYP3A4酶底物）的血藥濃度。 ? 鹽酸 苯海拉明 可抑制 CYP2D6酶，使 美托洛爾 的代謝受到抑制，從而增加該藥減慢心率、降低心肌收縮力等負性肌力的作用。 ? 阿米洛利 為保鉀利尿藥，不宜與其它保鉀利尿藥（如安體舒通、氨苯蝶啶）和升高血鉀的藥物（如卡托普列、依那普列、福辛普利等 ACEI類）合用，如果必須合用，要監(jiān)測血鉀。 ? 吡格列酮 的蛋白結合率大于 99％ ， 能增加游離 口服避孕藥 的水平 ， 加快其代謝；同時 吡格列酮具有良好的促排卵作用 ， 導致避孕失??； 2020/11/4 藥物相互作用 47 ? 藥動學方面 –代謝 ? 甲苯磺丁脲 、 格列苯脲 和 格列吡嗪 是由 CYP2C9酶代謝 ， 合用 華法令 、 奧美拉唑 和 苯妥英鈉 時應注意可能存在底物之間的競爭性抑制 。 2020/11/4 藥物相互作用 52 ? Kanathur（ 2020） 報告 1例患者服用 辛伐他汀 3年后，開始服用 地爾硫卓 后出現(xiàn)橫紋肌溶解癥和肝炎。西沙比利是 CYP3A4的底物，兩者合用存在底物之間的競爭性代謝抑制，可使西沙比利的副作用特別是 QT間期延長的危險增加，而他汀藥的降血脂效果也降低，因此臨床禁止兩者合用 （ Simard 2020） 。 2020/11/4 藥物相互作用 64 ? 咖啡因 和 茶堿 主要通過 CYP1A2代謝 ， 氟伏沙明 可顯著抑制咖啡因和茶堿的代謝 ， 產生神經興奮毒性 ? 氯氮平 主要通過 CYP1A2酶代謝，合用氟伏沙明使氯氮平的 AUC升高 3倍 ? 氟伏沙明可使 米氮平 血濃度分別增加了 3或 4倍 ,出現(xiàn)明顯不良相互作用，建議需調整米氮平劑量 ? 氟伏沙明抑制 CYP3A3/4酶，抑制 環(huán)孢素 的代謝，增加其血漿濃度和毒性 2020/11/4 藥物相互作用 65 ? 西酞普蘭 (citalopram) ? 西酞普蘭經 CYP2C19和 CYP3A4部分代謝為 N－去甲基西酞普蘭， N去甲基西酞普蘭經 CYP2D6進一步代謝為二去甲基西酞普蘭，這兩個代謝物均無活性。 如果血管擴張過度 ， 會出現(xiàn)面色潮紅 ， 眩暈 ， 低血壓 ， 頭痛等不良反應 。 但是 ， 再次服用利福平后 ， 血壓很快又升高 。合并用藥 4天后，患者出現(xiàn)無反應、低血壓，引起呼吸停止而死亡。發(fā)現(xiàn)房顫、室性心動過速，胸部 X光片診斷為肺氣腫。 所有的 CYP都含有亞鐵 ， 因此 ， 西米替丁非特異性地抑制所有的 CYP， 特別是對 CYP3A的抑制作用最強 。停止服用地高辛和克拉霉素后，癥狀 2日內改善。 2020/11/4 藥物相互作用 90 拜糖平和 地高辛 病例 王某，男， 50歲，患 1型糖尿病并發(fā)高血壓、心房纖顫， 每日使用胰島素控制血糖，應用地高辛控制心功能。 過敏性鼻炎 。 2020/11/4 藥物相互作用 98 不良反應的機制 2）葡萄 柚 汁可使經由 CYP3A4代謝的藥物血中濃度升高 除特非那丁外，二氫吡啶類鈣拮抗劑（ felodipine，尼非地平 等）、免疫抑制劑環(huán)孢素、 HMGCoA還原酶抑制劑（ simvastatin， atrovastatin）、苯二氮卓類催眠藥（midazolam， triazolam）等，主要經由 CYP3A4代謝的藥物，容易受到葡萄汁的影響。臨床上可引起上述并發(fā)癥的常見的該類藥物有息斯敏、特非那丁及氯雷他定。也可引起低血糖。地高辛和紅霉素、克拉霉素等合并用藥時，應注意地高辛中毒癥狀的出現(xiàn)，應對血中地高辛濃度和心電圖進行監(jiān)測。為了治療支氣管炎，服用克拉霉素（ 1次 500mg， 1日 2次），開始給藥第 4天，出現(xiàn)嘔氣和錯亂而住院。 此后 ， 每 8小時給予 1次氨茶堿 、 用法莫替丁代替雷尼替丁 ， 出院 。為了簡化服藥方法，將緩釋氨茶堿改為 200mg/次， 1日 2次。開始服用后第 5天，進行治療骨折的手術，術后，開始給予華法令。 經過： 從 5年前開始 ， 應用 40mg/日尼非地平 （ 長效制劑 ） 治療高血壓 ， 血壓控制良好 ， 保持在 140160/8090mmHg（ 高壓 /低壓 ） 。 為了治療腳氣 ， 開始服用伊曲康唑 ， 200mg， 一天兩次 ， 每月 7日為一療程 ， 口服 3個療程 。 ? 普羅布考 干擾 環(huán)孢素 的吸收 2020/11/4 藥物相互作用 60 抗抑郁藥物相關的 DDI ? 三環(huán)類藥物 （ TCAs） ? 合用 SSRIs可使 去甲丙米嗪 或去甲替林血藥濃度升高 。 2020/11/4 藥物相互作用 55 ? 與 葡萄柚汁 合用，可使 洛伐他汀 的 Cmax升高 12倍， AUC升高 15倍，洛伐他汀酸的 Cmax和 AUC分別增大 4倍和 5倍，表明葡萄柚汁可明顯升高洛伐他汀及其活性代謝產物的血藥濃度 （ Kantola 1998） 。 2020/11/4 藥物相互作用 51 ? 氟伐他汀 代謝總量的 2/3依賴 CYP2C9，對 CYP2C9的 IC50為4mmol/L； 華法林 主要通過 CYP2C9（ S構型）和CYP2C19代謝，氟伐他汀通過抑制 CYP2C9減少了華法令的代謝，引起 INR升高 （ Andrus 2020） ； Ahmad報道 2例患者同時服用 洛伐他汀 和 華法林 導致低凝血酶原血癥和出血； 辛伐他汀 能升高醋硝香豆素的 INR。 ? 水楊酸類、乙醇、胍乙啶、奎尼丁及 MAOI本身有致低血糖作用，抗糖尿病藥物與上述藥物合用時要注意減少用藥劑量，密切監(jiān)測血糖。 ? 纈沙坦 、 伊普沙坦 、 坎地沙坦不被 CYP酶代謝 ，故較少發(fā)生藥物相互作用 。吉非貝齊可競爭性抑制辛伐他汀酸與葡萄糖醛酸結合，顯著提高辛伐他汀酸的血漿濃度，產生藥物相互作用。 ? OATPC的肝臟特有分布及其底物的廣泛性，對于肝臟選擇性攝取血清中藥物有極其重要的作用。 ? 有機陰離子轉運多肽 : OATP ? 尿苷二磷酸－葡萄糖醛酸基轉移酶 (UDPglucuronosyltransferase， UGT) 2020/11/4 藥物相互作用 14 一、細胞色素 P450酶系 ? 估算認為 ， 大約有 60%的處方藥需經過 CYP酶代謝 。 2020/11/4 藥物相互作用 7 ? 門診患者 DDI發(fā)生率 ? Stanaszek（ 1978）研究門診病人服用藥物中潛在 DDI的發(fā)生率為23%（ 710/3028） 。 Morrelli. Clinical pharmacology. Mc GrawHill, 2020） ? Boston Collaborative Drug Surveillance Program（ BCDSP 1972） 研究發(fā)現(xiàn) ， ADR作為 DDI的臨床最終表現(xiàn)形式 ， 住院患者發(fā)生的 ADR中 7％ 是由于 DDI所致 。 2020/11/4 藥物相互作用 12 DDI教育的現(xiàn)實意義 ? 2020年 《 首都醫(yī)藥 》 雜志為了解醫(yī)院內科門診醫(yī)生對常見的藥物相互作用的掌握情況 ， 對北京市二級以上 50家醫(yī)院以普通患者開藥 的方式進行暗訪調查 。 ? OATPA通?？杀?食物 成分所抑制，與藥品－食物相互作用（ food－ drug interaction）有關（如 葡萄柚汁 ）。 2020/11/4 藥物相互作用 32 ? UDPGT有 2個亞科 :UGT1和 UGT2， UGT1基因表達 12種同功酶。 2020/11/4 藥物相互作用 38 ? 血管緊張素轉化酶抑制劑（ ACEI） ? 由于 ACEI類藥物的代謝很少依賴 CYP酶 ， 因此較少受到影響 。 ? β1受體阻滯劑，不完全阻斷低血糖的恢復，糖尿病患者，應選用 選擇性 β1受體阻斷劑 (如美托洛爾、阿替洛爾等 ) ，而避免應用普奈洛爾。 ? 理論上講 二甲雙胍 可與其它經腎小管排泌的 陽離子藥物 如地高辛 、 嗎啡 、 奎尼丁 、 奎寧 、 氨苯喋啶 、 萬古霉素等藥物競爭排泄 ， 合用時應密切監(jiān)測血糖 ， 調整用量 。 ? Roten（ 2020） 報道 1例 63歲男性白人患者同時服用 胺碘酮和 辛伐他汀 引起橫紋肌溶解現(xiàn)象。 ? 煙酸類藥物能導致 高尿酸血癥 ，能抑制 丙磺舒 的促尿酸排除作用。 ? 貫葉金絲桃誘導 CYP3A4的活性，加快 阿米替林 代謝 ? 貫葉金絲桃與 帕羅西汀、舍曲林、曲唑酮、文法拉辛 及奈發(fā)唑酮 等藥物合用后 ,會出現(xiàn)輕度 血清素綜合征 ? 苯丙香豆素、茶堿 與貫葉金絲桃合用后，這些藥物血藥濃度普遍下降 2020/11/4 藥物相互作用 71 Ca拮抗劑與伊曲康唑 病例 患者： 68歲 ， 女性 。 尤其是老年患者 ， 由于其生理上代謝酶活性減低 ， 藥物降壓作用會增強 ， 因此要特別注意 。 2020/11/4 藥物相互作用 77 病例 ② ：氨茶堿和 ciprofloxacin的聯(lián)合應用 患者： 76歲 ， 女性 。 氨茶堿和喹諾酮類抗生素 2020/11/4 藥物相互作用 80 氨茶堿和 H2受體阻斷劑 病例 ① ：氨茶堿和西米替丁的聯(lián)合應用 患者： 80歲 ， 男性 。 給藥第 2次后 （ 即術后 3日后 ） ， 出現(xiàn)心律不齊 ， 給予維拉帕米 （ 小壺滴注 ） 。 2020/11/4 藥物相互作用 85 地高辛 和抗生素的相互作用 病例 ① 地高辛和克拉霉素聯(lián)合應用 患者： 81歲 ， 女性 。 腎小管刷子緣膜存在的 P糖蛋白與腎小管分泌有關 。 一般單用，或與其它口服降血糖藥，或胰島素合用。 1989年， 1例應用特非那丁的婦女，同時應用酮康唑發(fā)生了嚴重的心臟并發(fā)癥 —— 尖端扭轉型心動過速。 SE, n=9 2020/11/4 藥物相互作用 100 ? 服用頭孢菌素類藥物時 , 在服藥期間及停藥一周內不能飲酒 ,以免產生 /增強毒性反應。 中途感覺不適 ，