【正文】 奎尼丁和多拉司瓊 等藥物可能引起嚴(yán)重的心血管毒性 ? TCAs能增加 華法令 的出血危險(xiǎn) 2020/11/4 藥物相互作用 61 ? 單胺氧化酶抑制劑 (MAOI) ? MAOI（如 嗎氯貝胺、司來(lái)吉蘭 ）與 SSRI合用可導(dǎo)致 5HT綜合征 。 ? 考來(lái)烯胺 和 地高辛 合用后，顯著降低地高辛的生物利用度；考來(lái)烯胺可引起脂溶性維生素缺乏，也可妨礙噻嗪類(lèi)和香豆素類(lèi)藥物的吸收。 ? 煙酸類(lèi)藥物能導(dǎo)致 高尿酸血癥 ，能抑制 丙磺舒 的促尿酸排除作用。 2020/11/4 藥物相互作用 58 ? 煙酸衍生物及其它 ? 煙酸類(lèi) 降脂藥物與 他汀類(lèi) 合用可治療頑固性高膽固醇血癥，但合用可導(dǎo)致橫紋肌溶解的發(fā)生率增高。兩者合用能使羅蘇伐他汀的 AUC0t 升高 ，Cmax 升高 （ Schneck 2020 ） 2020/11/4 藥物相互作用 57 ? 貝特類(lèi)藥物能使胰島素的降血糖作用增強(qiáng)（有一定的胰島素 增敏作用 ），合用時(shí)要考慮降低胰島素的劑量。 ? 吉非貝齊 可顯著抑制 辛伐他汀酸 與葡萄糖醛酸結(jié)合 （ Prueksaritanon 2020） ? 吉非貝齊 對(duì) 羅蘇伐他汀 OATP2轉(zhuǎn)運(yùn)的 IC50為 （ 177。 ? Andreou（ 2020） 報(bào)道 1例 達(dá)那唑 （ CYP3A4酶底物）和 辛伐他汀 合用引起橫紋肌溶解和急性腎衰的病例。 24） %。 ? 辛伐他汀 能使 西沙比利 AUC08升高（ 14177。因此如果臨床需要他汀類(lèi)藥和胺碘酮合用時(shí)，宜選擇氟伐他汀或普伐他汀。 ? Roten（ 2020） 報(bào)道 1例 63歲男性白人患者同時(shí)服用 胺碘酮和 辛伐他汀 引起橫紋肌溶解現(xiàn)象。 2020/11/4 藥物相互作用 54 ? 克拉霉素 是 CYP3A4酶的抑制劑，對(duì) 阿托伐他汀、辛伐他汀 和 洛伐他汀 的代謝有明顯的抑制作用。 Lau（ 2020） 首先 報(bào)道 氯吡格雷 和 阿托伐他汀 合用后 ，其抗血小板作用下降。 （ Jacobson 2020） 2020/11/4 藥物相互作用 53 ? 絕大多數(shù) HIV 蛋白酶抑制劑 都是 CYP3A4的底物和抑制劑，利托那韋 對(duì) CYP3A4抑制最強(qiáng)； 他汀類(lèi)藥 分別合用利托那韋＋沙奎那韋，可使 辛伐他汀酸 的血藥濃度升高 3059%，使 阿托伐他汀 和其 活性酸 濃度分別升高 347%和 79%，因此建議辛伐他汀、洛伐他汀和阿托伐他汀不應(yīng)與 HIV 蛋白酶抑制劑合用 （ Fichtenbaum 2020） 。 ? Lewin（ 2020） 報(bào)告了 1例 60歲老年非洲男性合用 阿托伐他汀 和 地爾硫卓 后出現(xiàn)橫紋肌溶解。環(huán)孢素也抑制肝臟對(duì) 普伐他汀 的濃集攝取作用，相對(duì)增加了血漿中普伐他汀的濃度，并非通過(guò)抑制普伐他汀的代謝升高其血藥濃度 （ YOSHIHISA 2020） 。 普伐他汀與 華法林 無(wú)相互作用 ? 環(huán)孢素 能顯著抑制 OATP2介導(dǎo)的 羅蘇伐他汀 肝攝取過(guò)程(IC50＝（ 177。 ? 他汀類(lèi)藥物對(duì) CYP3A4酶 的抑制作用的大小分別為：辛伐他汀 辛伐他汀酸 阿托伐他汀酸 氟伐他汀酸 ， 普伐他汀沒(méi)有抑制作用 。 ? 理論上講 二甲雙胍 可與其它經(jīng)腎小管排泌的 陽(yáng)離子藥物 如地高辛 、 嗎啡 、 奎尼丁 、 奎寧 、 氨苯喋啶 、 萬(wàn)古霉素等藥物競(jìng)爭(zhēng)排泄 ， 合用時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血糖 ， 調(diào)整用量 。 ? 那格列奈 由 CYP2C9和 CYP3A4代謝 ， 因此較少受其它藥物的代謝影響 。 ? 瑞格列奈 主要通過(guò) CYP3A4代謝 ， 紅霉素 、 咪唑類(lèi)抗真菌藥和 SSRIs都可以升高瑞格列奈的血藥濃度 。 2020/11/4 藥物相互作用 48 ? 酮康唑、伊曲康唑 等咪唑類(lèi)抗真菌藥能減少格列苯脲和格列齊特等 磺脲類(lèi) 口服降糖藥代謝 ? 氟西汀 能干擾降糖藥物的代謝 ， 服用氟西汀需要警惕無(wú)癥狀性低血糖 的出現(xiàn) ， 停藥時(shí)要注意血糖升高的問(wèn)題 。 ? 氟康唑 是 CYP2C9抑制劑 ， 可以抑制 甲苯磺丁脲 和 格列吡嗪 的代謝 ， 加強(qiáng)降糖作用 。 ? 肝素 可激活脂蛋白脂酶 ， 升高 FFA， 而 FFA與 磺脲類(lèi) 降糖藥競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合 ， 增強(qiáng)降糖作用 ， 誘發(fā)低血糖 。 2020/11/4 藥物相互作用 45 ? 藥動(dòng)學(xué)方面 –吸收 ? 阿卡波糖、二甲雙胍、吡格列酮 等抗糖尿病藥物可抑制或影響胃腸道對(duì)部分 氨基酸、葉酸、維生素 B12和鐵 等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收 ? 阿卡波糖 顯著影響 環(huán)孢素 的吸收，降低環(huán)孢素的血藥濃度；也明顯影響 地高辛 的吸收 ? 樹(shù)脂類(lèi)調(diào)血脂藥物如 考來(lái)烯胺 和其它腸道吸附劑可以減少二甲雙胍、阿卡波糖等抗糖尿病藥物的胃腸吸收。 2020/11/4 藥物相互作用 44 ? NSAIDs如水楊酸類(lèi)藥物能引起機(jī)體 水鈉潴留 ， 胰島素增敏劑 噻唑烷二酮 類(lèi)藥物也能引起水鈉潴留 ， 兩者合用 ， 可以明顯加重心臟負(fù)擔(dān) ， 特別是對(duì)老年患者更容易誘發(fā)心衰 ， 應(yīng)避免合用 。 ? β1受體阻滯劑，不完全阻斷低血糖的恢復(fù)，糖尿病患者，應(yīng)選用 選擇性 β1受體阻斷劑 (如美托洛爾、阿替洛爾等 ) ，而避免應(yīng)用普奈洛爾。 ? 所以當(dāng)這些藥物與口服抗高血糖藥合用時(shí)要根據(jù)血糖調(diào)整劑量。 2020/11/4 藥物相互作用 42 抗糖尿病藥物相關(guān)的 DDI ? 藥效學(xué)方面 ? 糖皮質(zhì)激素、利尿藥（噻嗪類(lèi)對(duì)血糖影響大，保鉀利尿藥影響輕微）、 非典型抗精神病 藥如氯氮平、奧氮平、利培酮、奎硫平、齊拉西酮等能升高血糖（ FDA警告）。 ? 麻黃含有麻黃堿和偽麻黃堿 ， 可降低抗高血壓藥療效 ，因此避免合用此類(lèi)藥物 。 2020/11/4 藥物相互作用 41 ? 其它 ? α1腎上腺素受體阻滯藥 與鈣拮抗藥 、 β腎上腺素受體阻滯藥合用 ， 降壓作用加強(qiáng) ， 易致 首劑效應(yīng) ， 如果要合用 ， 應(yīng)密切監(jiān)測(cè) ， 從小劑量開(kāi)始 ， 并在睡前服用 。 ? 皮質(zhì)激素、雌激素以及保泰松、水楊酸 等NSAIDs可以造成水、鈉潴留，降低吲達(dá)帕胺降壓效果。 ? 替米沙坦 能顯著升高 地高辛 的血藥濃度 ， 增加鋰劑的毒性反應(yīng) （ 增加腎小管重吸收 ） 2020/11/4 藥物相互作用 40 ? 利尿降壓藥 ? 吲達(dá)帕胺 促鉀和鎂的排泄 , 與 兩性霉素 B(靜注 )、糖皮質(zhì)激素 、刺激性瀉藥等合用可增加低鉀的危險(xiǎn) 。 2020/11/4 藥物相互作用 39 ? 血管緊張素受體拮抗劑（ ARB） ? 氯沙坦和厄貝沙坦需要經(jīng) CYP3A CYP2C9代謝為活性酸 E3174， 可以被 氟康唑 抑制； ? 體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)厄貝沙坦與 華法林 、 甲苯磺丁脲（ CYP2C9底物 ） 和 硝苯地平 （ CYP2C9抑制劑 ）有相互作用 ， 但是健康受試者試驗(yàn)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)臨床意義 。 2020/11/4 藥物相互作用 38 ? 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ ACEI） ? 由于 ACEI類(lèi)藥物的代謝很少依賴(lài) CYP酶 ， 因此較少受到影響 。 ? 維拉帕米和地爾硫卓可抑制 環(huán)孢素 和 他克莫司 的代謝 。 2020/11/4 藥物相互作用 37 ? 鈣拮抗劑（ CCB） ? 地爾硫卓可增強(qiáng)奎尼丁毒性；還可阻礙二氫吡啶類(lèi)鈣通道阻滯藥如硝苯地平的代謝 。 ? 利福平 是 CYP3A4酶誘導(dǎo)劑，可加快 維拉帕米 和地平類(lèi)藥物的代謝。 2020/11/4 藥物相互作用 36 ? 鈣拮抗劑（ CCB） ? 多數(shù)二氫吡啶類(lèi)藥物既是 CYP3A4底物也是抑制劑。 2020/11/4 藥物相互作用 34 臨床常見(jiàn)藥物相互作用 ? 抗高血壓藥物相關(guān)的相互作用 ? 調(diào)血脂藥物相關(guān)的相互作用 ? 抗糖尿病藥物相關(guān)的相互作用 ? 抗抑郁藥物相關(guān)的相互作用 2020/11/4 藥物相互作用 35 抗高血壓藥物相關(guān)的 DDI ? β受體阻滯劑 ? 高水溶性的索他洛爾、納多洛爾、倍他洛爾、醋丁洛爾和 阿替洛爾 較少在肝臟代謝，故與其它藥物的相互作用少； ? 脂溶性的 普奈洛爾 、拉貝洛爾、 美托洛爾 、噻嗎洛爾和 比索洛爾 主要被 CYP2D6代謝，當(dāng) CYP2D6抑制劑如西米替丁和奎尼丁合用時(shí)，會(huì)加強(qiáng)這類(lèi)藥物的不良反應(yīng)。 2020/11/4 藥物相互作用 33 DDI的預(yù)防和解決方法 ? 盡可能減少不必要的 聯(lián)合用藥 ，或者延長(zhǎng)合用藥物的給藥間隔，并密切觀察患者的病情和藥物不良反應(yīng)； ? 應(yīng)用常見(jiàn)藥物相互作用數(shù)據(jù)庫(kù) 即時(shí)監(jiān)測(cè)系統(tǒng) ，對(duì)臨床需要進(jìn)行聯(lián)合用藥的處方進(jìn)行即時(shí)審查，以減少潛在DDI的發(fā)生； ? 根據(jù)理論基礎(chǔ)上的藥物相互作用模型，利用 體外試驗(yàn)數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)體內(nèi)潛在的 DDI。 ? UGT1A1和 1A3參與催化 吉非貝齊 和 辛伐他汀酸 分別與葡萄糖醛酸結(jié)合過(guò)程。 2020/11/4 藥物相互作用 32 ? UDPGT有 2個(gè)亞科 :UGT1和 UGT2， UGT1基因表達(dá) 12種同功酶。 2020/11/4 藥物相互作用 30 OATP與藥物的分布： 肝臟轉(zhuǎn)運(yùn) ? 葡萄柚汁 通過(guò)抑制腸道 OATPA（ OATP1A2）顯著減少 非索非那定 的轉(zhuǎn)運(yùn)吸收 ? 那格列奈 的吸收是通過(guò)腸道中 OATP1A1完成的 ， 阿魏酸 能抑制藥物在體內(nèi)經(jīng) OATP的轉(zhuǎn)運(yùn)而抑制那格列奈的轉(zhuǎn)運(yùn)吸收 ， 導(dǎo)致藥物 BA降低 2020/11/4 藥物相互作用 31 四、 尿苷二磷酸－葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶 ? UGT主要催化 UDPGA的葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移到（藥）毒物或其他活性物質(zhì)的羥基、氨基及羧基上，形成葡萄糖醛酸苷，結(jié)合后其毒性降低，易排出體外。 ） mmol/L。 ） mmol/L )，環(huán)孢素對(duì) OATP2的抑制是兩種藥物產(chǎn)生相互作用的主要機(jī)制。后來(lái)發(fā)現(xiàn)環(huán)孢素主要通過(guò)抑制藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 OATP2減少了肝臟對(duì)西立伐他汀和普伐他汀的主動(dòng)攝取和濃集作用，導(dǎo)致血藥濃度升高，出現(xiàn) DDI。 ? OATP8表達(dá)的高低與胃、結(jié)腸及子宮腫瘤對(duì) 氨甲喋呤治療效果的差異有關(guān) 2020/11/4 藥物相互作用 27 ? 其它 ? OATPD分布于全身各種組織器官中，主要轉(zhuǎn)運(yùn)前列腺素 E E2 ? OATPF在大腦中發(fā)現(xiàn)，對(duì)甲狀腺素有很高的親和力，與甲狀腺素在大腦中的分布有關(guān)。 ? OATPC的基因多態(tài)性是不同個(gè)體之間藥物分布差異的原因之一 2020/11/4 藥物相互作用 26 ? OATPE ? OATPE廣泛分布于各種組織器官中，底物包括硫酸雌酮、前列腺素 E牛磺膽酸、 T3/T4等 ? OATPE與外周組織攝取甲狀腺素有關(guān)，但對(duì) OATPE在藥物分布過(guò)程中的作用尚不清除。 吉非貝齊、環(huán)孢素 是 OATP2的抑制劑。 ? OATPA通?？杀?食物 成分所抑制，與藥品－食物相互作用（ food－ drug interaction）有關(guān)（如 葡萄柚汁 ）。 ? 到目前在人類(lèi)共有 11個(gè) OATP亞家族被確認(rèn) ? OATP分布廣泛：胃腸道，肝臟、腎臟、血腦屏障等 ? 功能：介導(dǎo)內(nèi)源性物質(zhì)和藥物的跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)，對(duì)藥物 ADME過(guò)程具有重要作用 2020/11/4 藥物相互作用 24 OATP家族 ? OATPA ? 腎臟和大腦中 OATPA的 mRNA表達(dá)水平高于肝臟，膽管內(nèi)皮細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)了 OATPA的 mRNA。 2020/11/4 藥物相互作用 18 臨床常見(jiàn)的代謝酶及其抑制性藥物 CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4 非那西丁 環(huán)丙沙星 依諾沙星 左氧氟沙星 洛美沙星 諾氟沙星 氧氟沙星 培氟沙星 異煙肼 西酞普蘭 司來(lái)吉蘭 去甲西酞普蘭 胺碘酮 苯溴馬隆 氟康唑 酮康唑 咪康唑 氟伐他汀 氯諾昔康 舍曲林 磺胺甲噻二唑 磺吡酮 異煙肼 去甲舍曲林 氟伏沙明 米帕明 嗎氯貝胺 美芬妥英 托吡酯 氟康唑 甲巰咪唑 茚地那韋 利托那韋 地西泮 尼卡地平 噻氯匹定 華法林 西米替丁 蘭索拉唑 奧美拉唑 胺碘酮 美西律 奎尼丁 普羅帕酮 阿米替林 氯丙嗪 西酞普蘭 氟西汀 舍曲林 氟伏沙明 地爾硫卓 維拉帕米 拉貝洛爾 苯海拉明 羥氯喹 西米替丁 奧美拉唑 利托那韋 克拉霉素 紅霉素 羅紅霉素 西米替丁 環(huán)孢素 酮康唑 氟康唑 伊曲康唑 地爾硫卓 維拉帕米 非洛地平 硝苯地平 米貝拉地爾 氟西汀 氟伏沙明 奈法唑酮 利托那韋 沙奎那韋 2020/11/4 藥物相互作用 19 二、 P糖蛋白（ pglucoprotein） ? 吸收方面： 降低藥物的 BA ? Pgp減少藥物自腸道吸收 （外排泵系統(tǒng)） ? 增加 CYP3