【正文】 大部分的特非那丁經(jīng)腸道吸收時(shí)，被存在于腸上皮細(xì)胞的 CYP3A4代謝。如何處理拜糖平與地高辛的關(guān)系，一般認(rèn)為，治療心力衰竭時(shí)若使用地高辛，應(yīng)不用或停用拜糖平，如必須同時(shí)使用時(shí)，應(yīng)在服用地高辛 6小時(shí)后再服用拜糖平。如果地高辛血中濃度上升時(shí)，應(yīng)停止用藥直至濃度下降到治療范圍以內(nèi)。血清肌酐濃度為 mg/dl。 停止服用雷尼替丁后恢復(fù) 。 3天后，又因惡心、嘔吐和錯(cuò)亂入院，此后，出現(xiàn)痙攣。給予氨茶堿 8天后，血中氨茶堿的濃度（次回用藥前 1小時(shí)的值）分別為 。 于是 ，又追加服用 α1受體阻斷劑 布那唑嗪 （ 從 3mg/日到 6mg/日遞增 ） ， 血壓下降并不十分理想 。 停藥后 23天 ， 浮腫消失 。司來(lái)吉蘭半衰期較長(zhǎng)，臨床應(yīng)在停用本藥至少 14日后才可開(kāi)始應(yīng)用 SSRI ? MAOI可增強(qiáng)通過(guò) 間接作用 發(fā)揮藥效的擬交感神經(jīng)藥（如 麻黃堿 通過(guò)促進(jìn)單胺神經(jīng)遞質(zhì)的釋放發(fā)揮作用）的藥理作用，與直接作用的擬交感神經(jīng)藥如去甲腎上腺素（ COMT代謝 ）之間沒(méi)有明顯的相互作用 ? 大劑量 (每日 20mg以上 )服用 司來(lái)吉蘭 后進(jìn)食含 酪胺 的食品 (如發(fā)酵食品及飲料、奶酪、咸魚(yú)、豆類及豌豆 )時(shí)，可誘發(fā) 高血壓危象 2020/11/4 藥物相互作用 62 ? 氟西汀 (fluoxetine)和舍曲林 ( sertraline) ? 氟西汀、舍曲林 都是 CYP2D6的抑制劑，其代謝物去甲氟西汀和去甲舍曲林是更強(qiáng)效的 CYP抑制劑；能降低 苯二氮卓類 藥物的清除率，增加其鎮(zhèn)靜催眠作用；也減少 普羅帕酮 的代謝； ? 氟西汀 和 去甲氟西汀 可抑制 CYP2C9催化的 苯妥英 羥化反應(yīng) ， 升高苯妥英的血藥濃度 ? 臨床劑量的氟西汀不影響特非那定的代謝 ， 但 去甲氟西汀 是 CYP3A4酶底物 ， 可競(jìng)爭(zhēng)性抑制 特非那定 的代謝 ? 西米替丁、利托那韋、紅霉素 以及 葡萄柚汁 等 CYP3A4酶抑制劑與 舍曲林 合用，可抑制舍曲林的代謝，加重不良反應(yīng)。 20） %，而辛伐他汀 酸 濃度卻降低（ 33177。 ） mmol/L ) （ Simonson 2020） 。 ? 阿魏酸 通過(guò)抑制 OATP而抑制 那格列奈 的轉(zhuǎn)運(yùn)吸收（ 吸收依賴腸道中 OATP1A1） 2020/11/4 藥物相互作用 46 ? 藥動(dòng)學(xué)方面 –分布 ? 保泰松等 NSAIDs、 磺胺類 、 香豆素類 、 貝特類降血脂藥物血漿蛋白結(jié)合率高 ， 與 甲苯磺丁脲 （ 90%） 和 格列本脲 （ 95%） 等磺尿類藥物競(jìng)爭(zhēng)蛋白結(jié)合 ， 增加降糖效果 ， 誘發(fā)低血糖 。與 洋地黃制劑 聯(lián)合用藥時(shí)注意防止出現(xiàn)低血鉀中毒?？紤]到潛在的代謝產(chǎn)物的影響，體外實(shí)驗(yàn)僅僅可以用于證實(shí)無(wú)某種藥物相互作用，如果體外實(shí)驗(yàn)顯示有可能存在某種相互作用，則需進(jìn)行充分的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)。 ? OATP8 ? OATP8同 OATPC有許多 相同之處 ：它們之間有 80％的氨基酸序列是相同的，都只分布在肝臟中，而且底物大都相同； 不同之處 ： OATP8不能轉(zhuǎn)運(yùn)未結(jié)合膽紅素 ? OATP8是 OATP家族中唯一能夠轉(zhuǎn)運(yùn) 地高辛 。 參與代謝的 CYP酶主要是 CYP3ACYP1A CYP2C CYP2C1 CYP2D6五種 ， 占全部 CYP酶代謝量的 95%。 ，按照 Vidal dictionary的判斷標(biāo)準(zhǔn)， DDI發(fā)生率為 37% ? 急診患者 DDI發(fā)生率 ? Karas（ 1981）研究了急診病房的 DDI發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)使用 2種或以上藥物的 DDI發(fā)生率為 16%（ 57/355） 。這不是我們介紹的重點(diǎn)。 ? 美國(guó) 31宗與拜斯亭有關(guān)的命案中，仍有 12宗同時(shí)使用了拜斯亭和吉非貝齊。 ? 到目前在人類共有 11個(gè) OATP亞家族被確認(rèn) ? OATP分布廣泛：胃腸道，肝臟、腎臟、血腦屏障等 ? 功能：介導(dǎo)內(nèi)源性物質(zhì)和藥物的跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)，對(duì)藥物 ADME過(guò)程具有重要作用 2020/11/4 藥物相互作用 24 OATP家族 ? OATPA ? 腎臟和大腦中 OATPA的 mRNA表達(dá)水平高于肝臟，膽管內(nèi)皮細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)了 OATPA的 mRNA。 2020/11/4 藥物相互作用 30 OATP與藥物的分布： 肝臟轉(zhuǎn)運(yùn) ? 葡萄柚汁 通過(guò)抑制腸道 OATPA（ OATP1A2）顯著減少 非索非那定 的轉(zhuǎn)運(yùn)吸收 ? 那格列奈 的吸收是通過(guò)腸道中 OATP1A1完成的 ， 阿魏酸 能抑制藥物在體內(nèi)經(jīng) OATP的轉(zhuǎn)運(yùn)而抑制那格列奈的轉(zhuǎn)運(yùn)吸收 ， 導(dǎo)致藥物 BA降低 2020/11/4 藥物相互作用 31 四、 尿苷二磷酸－葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶 ? UGT主要催化 UDPGA的葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移到（藥）毒物或其他活性物質(zhì)的羥基、氨基及羧基上，形成葡萄糖醛酸苷，結(jié)合后其毒性降低，易排出體外。 ? 維拉帕米和地爾硫卓可抑制 環(huán)孢素 和 他克莫司 的代謝 。 ? 所以當(dāng)這些藥物與口服抗高血糖藥合用時(shí)要根據(jù)血糖調(diào)整劑量。 ? 那格列奈 由 CYP2C9和 CYP3A4代謝 ， 因此較少受其它藥物的代謝影響 。 2020/11/4 藥物相互作用 54 ? 克拉霉素 是 CYP3A4酶的抑制劑，對(duì) 阿托伐他汀、辛伐他汀 和 洛伐他汀 的代謝有明顯的抑制作用。 2020/11/4 藥物相互作用 58 ? 煙酸衍生物及其它 ? 煙酸類 降脂藥物與 他汀類 合用可治療頑固性高膽固醇血癥，但合用可導(dǎo)致橫紋肌溶解的發(fā)生率增高。 ? 瑞波西汀主要通過(guò) CYP3A4代謝， 咪唑類抗真菌藥 可抑制其代謝，增強(qiáng)其藥理作用，也增加中毒風(fēng)險(xiǎn) ? 瑞波西汀也不能和 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、氟伏沙明、西米替丁 等 CYP3A4酶抑制劑合用。由于可能引起過(guò)度的降壓效果 ， 應(yīng)盡量避免這些藥物的合并用藥 。 經(jīng)過(guò)： 對(duì)正在服用氨茶堿的 10名患者 ， 合并服用依諾沙星 （ 600mg/日 ） ， 4天后 ， 8名患者出現(xiàn)惡心 、 嘔吐 ， 2人心動(dòng)過(guò)速 ， 出現(xiàn)頭痛 。氨茶堿的代謝主要有 CYP1A2參與，而氟喹諾酮類抗生素特異性地抑制 CYP1A2。 服用緩釋氨茶堿 （ 300mg/次 ， 4小時(shí) 1次 ， 1日 56次 ） 、 terbutaline（ 5mg/次 ， 4小時(shí) 1次 ） 和prednisolone（ 10mg/天 ） 治療慢性閉塞性肺部疾病 。常因患者口服或注射過(guò)量、或靜注濃度過(guò)高、速度過(guò)快所致?？死顾貙?duì)該細(xì)菌的殺菌作用很強(qiáng)，與紅霉素同樣的作用機(jī)制導(dǎo)致地高辛的吸收量增加。在腸道內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)性抑制葡萄糖甙水解酶。 、常年性過(guò)敏性鼻炎。多飲水 2020/11/4 藥物相互作用 101 老年人群用藥 ? 老年退行性改變 ? 老年期人體的解剖學(xué)和生理學(xué)改變。 2020/11/4 藥物相互作用 96 特非那丁 特異 H1受體阻斷劑。最后確認(rèn)拜糖平干擾地高辛的作用，不再服用。這是由于抗菌作用導(dǎo)致腸內(nèi)細(xì)菌數(shù)減少，通過(guò)腸道細(xì)菌作用使地高辛失活這一機(jī)制受到抑制的結(jié)果，地高辛的吸收增加。此外，也可以選擇質(zhì)子泵抑制劑作為替代藥物，但與奧美拉唑合并使用時(shí)，有報(bào)道氨茶堿的濃度下降 14%，與蘭索拉唑合并使用 2周后，有病例報(bào)告，支氣管哮喘癥狀加重，因此，選擇使用這些藥物時(shí)，要注意進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。 2020/11/4 藥物相互作用 81 氨茶堿和 H2受體阻斷劑 病例 ② ：氨茶堿和雷尼替丁的聯(lián)合應(yīng)用 患者： 62歲 ， 女性 。 應(yīng)依每個(gè)患者的狀態(tài)來(lái)設(shè)計(jì)給藥方案 。 CYP3A4存在于人的肝臟和消化道中 ， 與多種藥物的代謝有關(guān) ， 而利福平正好可以誘導(dǎo)這種酶 。 而且 ， CYP3A4的含量及活性存在著很大的個(gè)體差異 ， 可達(dá) 10倍以上 ， CYP3A4的活性還隨著年齡的增長(zhǎng)而減弱 。同樣在停用文拉法辛后的7d內(nèi)不應(yīng)使用 MAOIs。兩者合用能使羅蘇伐他汀的 AUC0t 升高 ，Cmax 升高 （ Schneck 2020 ） 2020/11/4 藥物相互作用 57 ? 貝特類藥物能使胰島素的降血糖作用增強(qiáng)（有一定的胰島素 增敏作用 ），合用時(shí)要考慮降低胰島素的劑量。 Lau（ 2020） 首先 報(bào)道 氯吡格雷 和 阿托伐他汀 合用后 ，其抗血小板作用下降。 ? 瑞格列奈 主要通過(guò) CYP3A4代謝 ， 紅霉素 、 咪唑類抗真菌藥和 SSRIs都可以升高瑞格列奈的血藥濃度 。 2020/11/4 藥物相互作用 42 抗糖尿病藥物相關(guān)的 DDI ? 藥效學(xué)方面 ? 糖皮質(zhì)激素、利尿藥（噻嗪類對(duì)血糖影響大，保鉀利尿藥影響輕微）、 非典型抗精神病 藥如氯氮平、奧氮平、利培酮、奎硫平、齊拉西酮等能升高血糖（ FDA警告）。 2020/11/4 藥物相互作用 37 ? 鈣拮抗劑（ CCB） ? 地爾硫卓可增強(qiáng)奎尼丁毒性；還可阻礙二氫吡啶類鈣通道阻滯藥如硝苯地平的代謝 。 ） mmol/L。 2020/11/4 藥物相互作用 18 臨床常見(jiàn)的代謝酶及其抑制性藥物 CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4 非那西丁 環(huán)丙沙星 依諾沙星 左氧氟沙星 洛美沙星 諾氟沙星 氧氟沙星 培氟沙星 異煙肼 西酞普蘭 司來(lái)吉蘭 去甲西酞普蘭 胺碘酮 苯溴馬隆 氟康唑 酮康唑 咪康唑 氟伐他汀 氯諾昔康 舍曲林 磺胺甲噻二唑 磺吡酮 異煙肼 去甲舍曲林 氟伏沙明 米帕明 嗎氯貝胺 美芬妥英 托吡酯 氟康唑 甲巰咪唑 茚地那韋 利托那韋 地西泮 尼卡地平 噻氯匹定 華法林 西米替丁 蘭索拉唑 奧美拉唑 胺碘酮 美西律 奎尼丁 普羅帕酮 阿米替林 氯丙嗪 西酞普蘭 氟西汀 舍曲林 氟伏沙明 地爾硫卓 維拉帕米 拉貝洛爾 苯海拉明 羥氯喹 西米替丁 奧美拉唑 利托那韋 克拉霉素 紅霉素 羅紅霉素 西米替丁 環(huán)孢素 酮康唑 氟康唑 伊曲康唑 地爾硫卓 維拉帕米 非洛地平 硝苯地平 米貝拉地爾 氟西汀 氟伏沙明 奈法唑酮 利托那韋 沙奎那韋 2020/11/4 藥物相互作用 19 二、 P糖蛋白（ pglucoprotein） ? 吸收方面： 降低藥物的 BA ? Pgp減少藥物自腸道吸收 （外排泵系統(tǒng)） ? 增加 CYP3A4酶的腸道首過(guò)效應(yīng) （吸收－外排－吸收）增加了藥物與 CYP3A4酶的接觸） ? 分布方面 ? Pgp能減少藥物向腦脊液、胎盤(pán)等組織的分布 ? Pgp抑制劑和誘導(dǎo)劑的作用 2020/11/4 藥物相互作用 20 P糖蛋白（ pglucoprotein） ? 代謝方面 ? 增加腸道的首過(guò)代謝 ? 減少分布，增加血漿藥物代謝強(qiáng)度 ? 排泄方面 ? 增加藥物的腸道和膽道排泄 （注射用地高辛的腸道排泄） ? 增加藥物的腎臟排泄 （減少腎小管重吸收） 2020/11/4 藥物相互作用 21 Pgp的誘導(dǎo)、抑制及其應(yīng)用 ? Pgp抑制劑 可以提高口服紫杉醇、環(huán)孢素、他克莫司和地高辛等藥物的生物利用度（吸收） ? Pgp抑制劑來(lái)提高靶組織的藥物濃度 （分布） ? CCB可以增加 長(zhǎng)春新堿 在腦脊液中的含量，提高腦瘤的治療效果 ? 對(duì)于孕婦盡可能不使用 Pgp抑制劑，保護(hù)胎盤(pán) Pgp對(duì)有毒物質(zhì)的外排作用，從而減少有毒物質(zhì)對(duì)胎兒的損害。 ? DPD是尿嘧啶 、 胸腺嘧啶和 5FU分解代謝的限速酶 ， 它將 85%的 5FU不可逆的轉(zhuǎn)換為無(wú)生物活性的代謝產(chǎn)物二氫氟尿嘧啶 （ 5FUH2） ? DPD的抑制失活導(dǎo)致 5Fu蓄積中毒 ， 表現(xiàn)為嚴(yán)重的骨髓損害 、 腸黏膜萎縮 、 白細(xì)胞和血小板減少 、 帶血腹瀉 。 ? 一種藥物口服給藥后，可以對(duì)靜脈或皮下注射的另一種藥物產(chǎn)生 DDI（如西地蘭、地塞米松） ； ? 如果一種藥物對(duì)酶的抑制是不可逆的，即使停用此種藥物也需經(jīng)過(guò)一定的時(shí)間才能使酶活性恢復(fù)正常，如果在恢復(fù)期內(nèi)給予另一種需要經(jīng)此酶代謝的藥物，盡管兩種藥物沒(méi)有同時(shí)共存于體內(nèi)，同樣可以產(chǎn)生DDI（紅霉素、葡萄柚汁） 。 2020/11/4 藥物相互作用 8 臨床意義的 DDI發(fā)生率較低 ? 藥物有多種代謝途徑 ， 當(dāng)一種途徑被其它藥物抑制或誘導(dǎo)后 ， 其它的途徑提供了代償功能 ， 沒(méi)有表現(xiàn)出臨床毒性和 /或明顯的 ADR； ? 藥物有比較大的安全指數(shù) ， 治療窗范圍寬 ， 藥物濃度的較大波動(dòng)也不會(huì)引起明顯的藥源性損害； ? DDI的臨床表現(xiàn)通常是以 ADR形式出現(xiàn)的 ， 容易被普通的ADR現(xiàn)象所掩蓋； ? 藥源性損害的臨床表現(xiàn)被患者 疾病的臨床癥狀 所掩蓋； ? 藥源性損害的臨床表現(xiàn)被患者服用的其它 藥物所對(duì)癥治療或抑制 ； ? 其它原因