【正文】 抑制劑，對 阿托伐他汀、辛伐他汀 和 洛伐他汀 的代謝有明顯的抑制作用。環(huán)孢素也抑制肝臟對 普伐他汀 的濃集攝取作用，相對增加了血漿中普伐他汀的濃度，并非通過抑制普伐他汀的代謝升高其血藥濃度 （ YOSHIHISA 2020） 。 ? 那格列奈 由 CYP2C9和 CYP3A4代謝 ， 因此較少受其它藥物的代謝影響 。 ? 肝素 可激活脂蛋白脂酶 ， 升高 FFA， 而 FFA與 磺脲類 降糖藥競爭血漿蛋白結(jié)合 ， 增強降糖作用 ， 誘發(fā)低血糖 。 ? 所以當這些藥物與口服抗高血糖藥合用時要根據(jù)血糖調(diào)整劑量。 ? 皮質(zhì)激素、雌激素以及保泰松、水楊酸 等NSAIDs可以造成水、鈉潴留，降低吲達帕胺降壓效果。 ? 維拉帕米和地爾硫卓可抑制 環(huán)孢素 和 他克莫司 的代謝 。 2020/11/4 藥物相互作用 34 臨床常見藥物相互作用 ? 抗高血壓藥物相關(guān)的相互作用 ? 調(diào)血脂藥物相關(guān)的相互作用 ? 抗糖尿病藥物相關(guān)的相互作用 ? 抗抑郁藥物相關(guān)的相互作用 2020/11/4 藥物相互作用 35 抗高血壓藥物相關(guān)的 DDI ? β受體阻滯劑 ? 高水溶性的索他洛爾、納多洛爾、倍他洛爾、醋丁洛爾和 阿替洛爾 較少在肝臟代謝，故與其它藥物的相互作用少； ? 脂溶性的 普奈洛爾 、拉貝洛爾、 美托洛爾 、噻嗎洛爾和 比索洛爾 主要被 CYP2D6代謝，當 CYP2D6抑制劑如西米替丁和奎尼丁合用時，會加強這類藥物的不良反應。 2020/11/4 藥物相互作用 30 OATP與藥物的分布： 肝臟轉(zhuǎn)運 ? 葡萄柚汁 通過抑制腸道 OATPA（ OATP1A2）顯著減少 非索非那定 的轉(zhuǎn)運吸收 ? 那格列奈 的吸收是通過腸道中 OATP1A1完成的 ， 阿魏酸 能抑制藥物在體內(nèi)經(jīng) OATP的轉(zhuǎn)運而抑制那格列奈的轉(zhuǎn)運吸收 ， 導致藥物 BA降低 2020/11/4 藥物相互作用 31 四、 尿苷二磷酸－葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶 ? UGT主要催化 UDPGA的葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移到（藥）毒物或其他活性物質(zhì)的羥基、氨基及羧基上，形成葡萄糖醛酸苷，結(jié)合后其毒性降低，易排出體外。 ? OATP8表達的高低與胃、結(jié)腸及子宮腫瘤對 氨甲喋呤治療效果的差異有關(guān) 2020/11/4 藥物相互作用 27 ? 其它 ? OATPD分布于全身各種組織器官中，主要轉(zhuǎn)運前列腺素 E E2 ? OATPF在大腦中發(fā)現(xiàn)，對甲狀腺素有很高的親和力，與甲狀腺素在大腦中的分布有關(guān)。 ? 到目前在人類共有 11個 OATP亞家族被確認 ? OATP分布廣泛：胃腸道，肝臟、腎臟、血腦屏障等 ? 功能：介導內(nèi)源性物質(zhì)和藥物的跨細胞轉(zhuǎn)運，對藥物 ADME過程具有重要作用 2020/11/4 藥物相互作用 24 OATP家族 ? OATPA ? 腎臟和大腦中 OATPA的 mRNA表達水平高于肝臟，膽管內(nèi)皮細胞中也發(fā)現(xiàn)了 OATPA的 mRNA。 ? 大約 55%的藥物經(jīng) CYP3A4代謝 ， 20%經(jīng) CYP2D6代謝 ， 15%經(jīng) CYP2C9和 CYP2C19代謝 。 ? 美國 31宗與拜斯亭有關(guān)的命案中，仍有 12宗同時使用了拜斯亭和吉非貝齊。 ? Herr（ 1992）也研究了急診 DDI發(fā)生率為 %（ 61/340） 。這不是我們介紹的重點。 2020/11/4 藥物相互作用 4 藥物相互作用的分類 ? 藥動學方面 ? 吸收 （ Pgp） ? 分布 （ Pgp, OATP） ? 代謝 （ I相： P450酶； II相：葡萄糖醛酸等結(jié)合） ? 排泄 （ Pgp等） ? 藥效學方面 ? 藥效學之間的協(xié)同、相加或拮抗比較直觀，理論上也能夠預測，因此臨床能夠有效的規(guī)避不良相互作用，或者充分利用有益的相互作用。 ，按照 Vidal dictionary的判斷標準， DDI發(fā)生率為 37% ? 急診患者 DDI發(fā)生率 ? Karas（ 1981）研究了急診病房的 DDI發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)使用 2種或以上藥物的 DDI發(fā)生率為 16%（ 57/355） 。 2020/11/4 藥物相互作用 11 DDI重大事件回顧（ 3） ? 拜斯亭 (西力伐他汀鈉 )與 吉非貝齊 事件 ? 拜斯亭是拜耳公司于 1997年在德、美等國推出的降膽固醇的新藥，它是一種脂溶性較強的 HMGCoA還原酶抑制劑，其本身能導致罕見的橫紋肌溶解癥，當與吉非貝齊合用時，可以明顯加重肌毒性。 參與代謝的 CYP酶主要是 CYP3ACYP1A CYP2C CYP2C1 CYP2D6五種 ， 占全部 CYP酶代謝量的 95%。 2020/11/4 藥物相互作用 22 Pgp的底物藥物和抑制性藥物 底物藥物 抑制性藥物 抗癌藥 長春新堿 米托蒽醌 放線菌素 D 依托泊苷 紫杉醇 多柔比星 柔紅霉素 絲裂霉素 C 表柔比星 β2受體阻斷藥 他林洛爾 強心苷 地高辛 免疫抑制藥 環(huán)孢素 他克莫司 抗病毒藥 利巴韋林 利托那韋 奈非那韋 茚地那韋 抗菌藥物 紅霉素 利福平 左氧氟沙星 其他藥物 阿托伐他汀 洛伐他汀 多潘立酮 西咪替丁 苯妥英 地塞米松 奎尼丁 抗心律失常藥 胺碘酮 利多卡因 奎尼丁 抗真菌藥 伊曲康唑 酮康唑 鈣拮抗藥 非洛地平 尼卡地平 硝苯地平 尼群地平 維拉帕米 免疫抑制藥 環(huán)孢素 他克莫司 HIV蛋白酶抑制藥 茚地那韋 奈非那韋 利托那韋 沙奎那韋 其他 紅霉素 米非司酮 特非那定 2020/11/4 藥物相互作用 23 三、有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽 （ Organic AnionTransporting Polypeptide， OATP ） ? 一種非 Na＋ 依賴性的有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽 ? OATP底物廣泛：陽離子、中性分子、兩性分子及陰離子復合物。 ? OATP8 ? OATP8同 OATPC有許多 相同之處 ：它們之間有 80％的氨基酸序列是相同的，都只分布在肝臟中，而且底物大都相同； 不同之處 ： OATP8不能轉(zhuǎn)運未結(jié)合膽紅素 ? OATP8是 OATP家族中唯一能夠轉(zhuǎn)運 地高辛 。吉非貝齊對 OATP2的抑制作用導致兩種藥物之間出現(xiàn)相互作用?？紤]到潛在的代謝產(chǎn)物的影響，體外實驗僅僅可以用于證實無某種藥物相互作用，如果體外實驗顯示有可能存在某種相互作用，則需進行充分的體內(nèi)實驗。 ? 維拉帕米和地爾硫卓可減少 茶堿 清除率；可抑制 辛伐他汀 、 洛伐他汀和阿托伐他汀 的代謝 。與 洋地黃制劑 聯(lián)合用藥時注意防止出現(xiàn)低血鉀中毒。 ? 大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑 他克莫司和環(huán)孢素能損傷胰島 β細胞結(jié)構(gòu)，導致葡萄糖的代謝異常。 ? 阿魏酸 通過抑制 OATP而抑制 那格列奈 的轉(zhuǎn)運吸收（ 吸收依賴腸道中 OATP1A1） 2020/11/4 藥物相互作用 46 ? 藥動學方面 –分布 ? 保泰松等 NSAIDs、 磺胺類 、 香豆素類 、 貝特類降血脂藥物血漿蛋白結(jié)合率高 ， 與 甲苯磺丁脲 （ 90%） 和 格列本脲 （ 95%） 等磺尿類藥物競爭蛋白結(jié)合 ， 增加降糖效果 ， 誘發(fā)低血糖 。CYP3A4酶誘導劑 利福平 、 苯妥英鈉 等可以加快代謝 。 ） mmol/L ) （ Simonson 2020） 。 Piorkowski（ 2020） 證實氯吡格雷活化需要 CYP3A4酶，而阿托伐他汀能競爭性抑制氯吡格雷的活化，導致其抗血小板功能降低。 20） %，而辛伐他汀 酸 濃度卻降低（ 33177。 ? 布洛芬 等 NSAIDs與貝特類藥物競爭蛋白結(jié)合位點而升高貝特類藥物的血漿游離濃度，增加肝臟和肌肉毒性 ? 苯扎貝特主要經(jīng) 腎排泄 ，與環(huán)孢素等有腎毒性的藥物合用時應注意腎毒性的增加 ? 丙磺舒能減少氯貝丁酯的腎清除，增強氯貝丁酯的藥理作用。司來吉蘭半衰期較長，臨床應在停用本藥至少 14日后才可開始應用 SSRI ? MAOI可增強通過 間接作用 發(fā)揮藥效的擬交感神經(jīng)藥（如 麻黃堿 通過促進單胺神經(jīng)遞質(zhì)的釋放發(fā)揮作用）的藥理作用，與直接作用的擬交感神經(jīng)藥如去甲腎上腺素（ COMT代謝 ）之間沒有明顯的相互作用 ? 大劑量 (每日 20mg以上 )服用 司來吉蘭 后進食含 酪胺 的食品 (如發(fā)酵食品及飲料、奶酪、咸魚、豆類及豌豆 )時，可誘發(fā) 高血壓危象 2020/11/4 藥物相互作用 62 ? 氟西汀 (fluoxetine)和舍曲林 ( sertraline) ? 氟西汀、舍曲林 都是 CYP2D6的抑制劑，其代謝物去甲氟西汀和去甲舍曲林是更強效的 CYP抑制劑；能降低 苯二氮卓類 藥物的清除率，增加其鎮(zhèn)靜催眠作用；也減少 普羅帕酮 的代謝； ? 氟西汀 和 去甲氟西汀 可抑制 CYP2C9催化的 苯妥英 羥化反應 ， 升高苯妥英的血藥濃度 ? 臨床劑量的氟西汀不影響特非那定的代謝 ， 但 去甲氟西汀 是 CYP3A4酶底物 ， 可競爭性抑制 特非那定 的代謝 ? 西米替丁、利托那韋、紅霉素 以及 葡萄柚汁 等 CYP3A4酶抑制劑與 舍曲林 合用，可抑制舍曲林的代謝，加重不良反應。 ? TCAs抗抑郁藥主要通過 CYP2D6代謝，文拉法辛是該酶的弱抑制藥，會彼此競爭性抑制代謝，增加兩者的毒性 ? 西咪替丁 、 茚地那韋、利托那韋 會減少對本藥的清除，增加其毒性 ? 苯巴比妥 增加文拉法辛的代謝 2020/11/4 藥物相互作用 68 ? 馬普替林和瑞波西汀 ? 馬普替林單一阻滯 NA再攝取的抗抑郁藥 ? 馬普替林不能與 MAOI聯(lián)用 ， MAOI停用至少 14天后才能開始使用馬普替林 .(USPDI) ? 馬普替林對心臟有奎尼丁樣作用，會導致 QT間期延長 ，應避免和 西沙比利、阿司咪唑 及 特非那定 合用。 停藥后 23天 ， 浮腫消失 。 Ca拮抗劑與伊曲康唑 2020/11/4 藥物相互作用 73 Ca拮抗劑與伊曲康唑 使用時注意事項 由于伊曲康唑的抑制作用從給藥后開始一直持續(xù) 24小時 ， 即使把服藥時間錯開也不能避免藥物間的相互作用 。 于是 ，又追加服用 α1受體阻斷劑 布那唑嗪 （ 從 3mg/日到 6mg/日遞增 ） ， 血壓下降并不十分理想 。 Ca拮抗劑 和利福平 2020/11/4 藥物相互作用 76 氨茶堿 和喹諾酮類抗生素 病例 ① ：氨茶堿和依諾沙星的聯(lián)合應用 患者： 10名患者 。給予氨茶堿 8天后，血中氨茶堿的濃度（次回用藥前 1小時的值）分別為 。 氨茶堿和喹諾酮類抗生素 2020/11/4 藥物相互作用 79 不良反應的機制 2）氟喹諾酮類藥物抑制氨茶堿的代謝，導致血藥濃度升高 大部分的氨茶堿（ 90%）在肝臟經(jīng)細胞色素 P450（ CYP）代謝，變?yōu)?1甲基化尿酸、 3甲基黃嘌呤和 1， 3二甲基尿酸從尿中排泄。 3天后，又因惡心、嘔吐和錯亂入院，此后，出現(xiàn)痙攣。 經(jīng)過： 因膀胱癌和直腸癌住院 。 停止服用雷尼替丁后恢復 。 氨茶堿和 H2受體阻斷劑 2020/11/4 藥物相互作用 84 氨茶堿 氨茶堿是一種常用的支氣管擴張劑，有強心、利尿、擴張血管、支氣管的作用。血清肌酐濃度為 mg/dl。腸道內(nèi)滅活地高辛的細菌是 遲緩優(yōu)桿菌 。如果地高辛血中濃度上升時，應停止用藥直至濃度下降到治療范圍以內(nèi)。 2020/11/4 藥物相互作用 91 拜糖平 阿卡波糖 , Acarbose Acarbose 為一種新型口服降糖藥。如何處理拜糖平與地高辛的關(guān)系，一般認為，治療心力衰竭時若使用地高辛，應不用或停用拜糖平，如必須同時使用時，應在服用地高辛 6小時后再服用拜糖平。在抗組胺有效劑量下，本品及其代謝產(chǎn)物均不易透過血腦屏障，故極少有中樞抑制作用。大部分的特非那丁經(jīng)腸道吸收時，被存在于腸上皮細胞的 CYP3A4代