【導(dǎo)讀】藥物相互作用的概念、發(fā)生率和作用后果。臨床常見的藥物相互作用簡(jiǎn)單介紹。是指某種藥物作用時(shí)間或強(qiáng)度因此前或同時(shí)服用的其。它藥物的影響而發(fā)生的可以量化的改變。一種藥物口服給藥后，可以對(duì)靜脈或皮下注射的另。一種藥物產(chǎn)生DDI；如果一種藥物對(duì)酶的抑制是不可逆的，即使停用此。種藥物也需經(jīng)過一定的時(shí)間才能使酶活性恢復(fù)正常，如果在恢復(fù)期內(nèi)給予另一種需要經(jīng)此酶代謝的藥物，DDI的發(fā)生頻率因試驗(yàn)設(shè)計(jì)、方法和定義的不同，可從。院患者發(fā)生的ADR中7％是由于DDI所致。1992年美國(guó)的調(diào)查顯示，在急診入院的老年患者中，住院患者DDI發(fā)生率。大波動(dòng)也不會(huì)引起明顯的藥源性損害；藥源性損害的臨床表現(xiàn)被患者服用的其它藥物所對(duì)癥治療。1992年英國(guó)藥物安全委員會(huì)收到94份有關(guān)阿司咪唑引起心血管不良。DPD的抑制失活導(dǎo)致5-Fu蓄積中毒，表現(xiàn)為嚴(yán)重的骨髓。拜耳制藥公司于2020年8月將該藥全面撤出市場(chǎng)。以普通患者開藥的方式進(jìn)行暗訪調(diào)查。含磷的糖蛋白，是生物進(jìn)化過程中保留的自身保護(hù)機(jī)制。

　　

【正文】 /天 ） 治療慢性閉塞性肺部疾病 。 術(shù)后 ， 給予雷尼替丁 （ 300mg/日 ） 。 給藥第 2次后 （ 即術(shù)后 3日后 ） ， 出現(xiàn)心律不齊 ， 給予維拉帕米 （ 小壺滴注 ） 。 后出現(xiàn)震顫 、 不安 、 惡心 、 嘔吐等癥狀 。 合并用藥 3天后 ， 血中氨茶堿的濃度由住院前的 21μg/ml顯著升高到 ， 停止服用氨茶堿 ， ， 血藥濃度下降到 32μg/ml。 此后 ， 每 8小時(shí)給予 1次氨茶堿 、 用法莫替丁代替雷尼替丁 ， 出院 。 此后 ， 氨茶堿用量恢復(fù)到住院前的水平 ， 但是 ， 7個(gè)月后 ， 在別的醫(yī)院就診時(shí)給予服用雷尼替丁 （ 300 mg/日 ） ， 血中氨茶堿濃度升高 ， 出現(xiàn)中毒癥狀 。 停止服用雷尼替丁后恢復(fù) 。 2020/11/4 藥物相互作用 82 氨茶堿和 H2受體阻斷劑 不良反應(yīng)的機(jī)制 西米替丁的結(jié)構(gòu)中有 咪唑環(huán) ， 咪唑環(huán)與 CYP的亞鐵配位結(jié)合 ， 引起 CYP酶抑制 。 所有的 CYP都含有亞鐵 ， 因此 ， 西米替丁非特異性地抑制所有的 CYP， 特別是對(duì) CYP3A的抑制作用最強(qiáng) 。 氨茶堿的主要經(jīng)由 CYP代謝 ， 與西米替丁合并使用 ， 代謝受到抑制 ， 結(jié)果導(dǎo)致血藥濃度升高 ， 出現(xiàn)中毒癥狀 （ 消化系統(tǒng)癥狀 ， 心動(dòng)過速 ， 痙攣等 ） 。 另一方面 ， 同位 H2受體阻斷劑的雷尼替丁 、 法莫替丁等 ，因其沒有咪唑環(huán) ， 對(duì) CYP基本沒有什么影響 ， 雷尼替丁盡管對(duì) CYP的親和力只有西米替丁的 1/10， 但也有出現(xiàn)痙攣等中毒癥狀的病例報(bào)告 。 研究發(fā)現(xiàn) ， 法莫替丁對(duì)氨茶堿的血中濃度沒有影響 。 2020/11/4 藥物相互作用 83 使用上的注意事項(xiàng) 避免氨茶堿和西米替丁合并應(yīng)用，合并使用時(shí)，最好選擇法莫替丁。此外，也可以選擇質(zhì)子泵抑制劑作為替代藥物，但與奧美拉唑合并使用時(shí)，有報(bào)道氨茶堿的濃度下降 14%，與蘭索拉唑合并使用 2周后，有病例報(bào)告，支氣管哮喘癥狀加重，因此，選擇使用這些藥物時(shí)，要注意進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。 氨茶堿和 H2受體阻斷劑 2020/11/4 藥物相互作用 84 氨茶堿 氨茶堿是一種常用的支氣管擴(kuò)張劑，有強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)張血管、支氣管的作用。常因患者口服或注射過量、或靜注濃度過高、速度過快所致。 氨茶堿中毒的患者有上腹部灼痛、惡心、嘔吐、嘔吐物帶血或呈咖啡色、腹瀉、多尿、頭痛、面紅、口渴等，較重者有煩躁不安、精神錯(cuò)亂、暈厥、詣妄、精神興奮或抑制，心悸、血壓下降和呼吸增快，嚴(yán)重者有肌肉震顫、癲癇樣發(fā)作、瞳孔散大、發(fā)熱、心動(dòng)過速、心律紊亂，可因心室顫動(dòng)或呼吸、循環(huán)系統(tǒng)衰竭而死亡。 2020/11/4 藥物相互作用 85 地高辛 和抗生素的相互作用 病例 ① 地高辛和克拉霉素聯(lián)合應(yīng)用 患者： 81歲 ， 女性 。 心率不齊 ， 高血壓 。 經(jīng)過： 治療心房早搏服用地高辛（ ） 5年以上，后治療高血壓又口服阿替洛爾（ 25mg/日）。為了治療支氣管炎，服用克拉霉素（ 1次 500mg， 1日 2次），開始給藥第 4天，出現(xiàn)嘔氣和錯(cuò)亂而住院。服用克拉霉素前的地高辛血藥濃度為 ng/ml，在正常值范圍內(nèi)，入院時(shí)升高到 ng/ml。血清肌酐濃度為 mg/dl。心電圖顯示 QTc間隔延長(zhǎng)（ ）。停止服用地高辛和克拉霉素后，癥狀 2日內(nèi)改善。入院后第 3天地高辛的血藥濃度下降到為 ng/ml，心電圖也變?yōu)檎！? 2020/11/4 藥物相互作用 86 地高辛 地高辛 (digoxin)是臨床上治療心衰的首選藥物，由于其安全范圍窄，有效治療量難以掌握，藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)個(gè)體差異大，即使給予常規(guī)劑量也易導(dǎo)致藥物中毒，這就給臨床應(yīng)用地高辛造成一定困難，必須對(duì)其血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)。 2020/11/4 藥物相互作用 87 地高辛和抗生素的相互作用 不良反應(yīng)的機(jī)制 1） 抗生素抑制地高辛在消化道內(nèi)的失活 ， 使地高辛的生物利用度增加 口服地高辛主要在消化道吸收，約 10%的患者，一部分地高辛通過腸道細(xì)菌的作用，轉(zhuǎn)變?yōu)闊o NaKATP酶抑制作用的還原體。對(duì)于這些患者，和并使用紅霉素和四環(huán)素時(shí)，無活性還原體的排出量明顯減少，血中地高辛的濃度上升。這是由于抗菌作用導(dǎo)致腸內(nèi)細(xì)菌數(shù)減少，通過腸道細(xì)菌作用使地高辛失活這一機(jī)制受到抑制的結(jié)果，地高辛的吸收增加。腸道內(nèi)滅活地高辛的細(xì)菌是 遲緩優(yōu)桿菌 。克拉霉素對(duì)該細(xì)菌的殺菌作用很強(qiáng)，與紅霉素同樣的作用機(jī)制導(dǎo)致地高辛的吸收量增加。 2020/11/4 藥物相互作用 88 地高辛和抗生素的相互作用 2） 克拉霉素抑制地高辛的腎排泄 地高辛通過腎小球?yàn)V過和腎小管分泌 ， 主要由尿中排泄 。 腎小管刷子緣膜存在的 P糖蛋白與腎小管分泌有關(guān) 。克拉霉素因抑制 P糖蛋白參與的地高辛腎小管分泌 ， 減少了地高辛尿中排泄量 ， 導(dǎo)致血中地高辛濃度上升 。 2020/11/4 藥物相互作用 89 地高辛和抗生素的相互作用 使用時(shí)注意事項(xiàng) 地高辛的一般治療范圍是 （下次給藥前的濃度），如超出 ，容易出現(xiàn)嘔吐、心動(dòng)過緩等中毒癥狀。地高辛和紅霉素、克拉霉素等合并用藥時(shí)，應(yīng)注意地高辛中毒癥狀的出現(xiàn)，應(yīng)對(duì)血中地高辛濃度和心電圖進(jìn)行監(jiān)測(cè)。還應(yīng)注意血清 K+濃度的下降，不要使其下降到 4mEq/l以下。如果地高辛血中濃度上升時(shí)，應(yīng)停止用藥直至濃度下降到治療范圍以內(nèi)。如在有必要持續(xù)服用的情況下，應(yīng)減少用量或延長(zhǎng)給藥間隔。 2020/11/4 藥物相互作用 90 拜糖平和 地高辛 病例 王某，男， 50歲，患 1型糖尿病并發(fā)高血壓、心房纖顫， 每日使用胰島素控制血糖，應(yīng)用地高辛控制心功能。因?qū)ξ缜案哐恰⒛蛱请y以控制，增服拜糖平（每次 50毫克，每日 3次）， 3個(gè)月后突發(fā)嚴(yán)重心房纖顫，急送醫(yī)院。經(jīng)查，血漿中地高辛濃度僅為每毫升 ，低于有效量（ ～ ／毫升）。經(jīng)停用拜糖平后，地高辛濃升至 ／毫升。當(dāng)再次服用拜糖平后，血漿中地高辛濃度又再次下降。最后確認(rèn)拜糖平干擾地高辛的作用，不再服用。 2020/11/4 藥物相互作用 91 拜糖平 阿卡波糖 , Acarbose Acarbose 為一種新型口服降糖藥。在腸道內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)性抑制葡萄糖甙水解酶。降低多糖及蔗糖分解成葡萄糖，使糖的吸收相應(yīng)減緩，因此可具有使飯后血糖降低的作用。 一般單用，或與其它口服降血糖藥，或胰島素合用。配合餐飲，治療胰島素依賴型或非依賴型糖尿病。 因糖類在小腸內(nèi)分解及吸收緩慢，停留時(shí)間延長(zhǎng)，經(jīng)腸道細(xì)菌的酵解而產(chǎn)氣增多，因此可引起腹脹、腹痛及腹瀉等。也可引起低血糖。 2020/11/4 藥物相互作用 92 拜糖平和地高辛 不良反應(yīng)的機(jī)制與對(duì)策 拜糖平可使消化道運(yùn)動(dòng)功能亢進(jìn)，使地高辛吸收減少；同時(shí)拜糖平可吸附地高辛，也必然影響后者吸收。如何處理拜糖平與地高辛的關(guān)系，一般認(rèn)為，治療心力衰竭時(shí)若使用地高辛，應(yīng)不用或停用拜糖平，如必須同時(shí)使用時(shí)，應(yīng)在服用地高辛 6小時(shí)后再服用拜糖平。 2020/11/4 藥物相互作用 93 影響地高辛的藥物 減低地高辛血清濃度的藥物 增高地高辛血清濃度的藥物 血管擴(kuò)張劑 增加地高辛清除 抗心律失常藥 奎尼丁能降低地高辛的腎清除率，減少地高辛與骨骼肌結(jié)合；胺碘酮可把地高辛從心肌的結(jié)合部位置換出來；異搏定減低地高辛的清除率；心律平和勞卡胺也可升高地高辛血濃度 消膽胺 能阻止地高辛的吸收 降壓類藥物 哌唑嗪、胍乙啶、巰甲丙脯酸和硝苯吡啶延遲地高辛排泄；安體舒通和氨苯喋啶減少地高辛從腎小管排泌 巴比妥、苯妥英鈉、保泰松 刺激肝微粒體酶活性，促進(jìn)地高辛降解 紅霉素和四環(huán)素 抑制腸道細(xì)菌，減少地高辛降解 安妥明 降低地高辛生物活性 抗酸藥和新霉素 阻止地高辛的吸收 2020/11/4 藥物相互作用 94 食物與藥物的相互作用 葡萄柚汁 環(huán)孢菌素、非洛地平等 抑制腸壁的 CYP3A4 蕓香科中藥 咪噠唑侖 抑制腸壁的 CYP3A4 （佛手、花椒、橙皮等） 十字花科蔬菜 二氫基雌激素 誘導(dǎo) CYP1A2 （卷心菜、菜花等） ’s Wort 大量藥物 抑制 CYP3A CYP1A2 （金絲桃屬植物） CYP2C CYP2C19等 物 質(zhì) 藥物 機(jī)制 2020/11/4 藥物相互作用 95 特非那丁 與葡萄柚汁 特非那丁與葡萄柚汁合并使用 患者： 29歲 ， 男性 。 過敏性鼻炎 。 經(jīng)過： 特非那丁 ， 1日 2次 ， 治療過敏性鼻炎 1年以上 。飲用 2杯葡萄柚汁后 ， 去鋤草 。 中途感覺不適 ， 回家休息， 但午后死亡 。 根據(jù)尸檢結(jié)果 ， 血中特非那丁的濃度顯著升高到 35ng/ml， 考慮死亡原因?yàn)樘胤悄嵌∷轮滤佬孕穆刹积R 。 2020/11/4 藥物相互作用 96 特非那丁 特異 H1受體阻斷劑。在抗組胺有效劑量下，本品及其代謝產(chǎn)物均不易透過血腦屏障，故極少有中樞抑制作用。 、常年性過敏性鼻炎。 、慢性蕁麻疹等。 1989年， 1例應(yīng)用特非那丁的婦女，同時(shí)應(yīng)用酮康唑發(fā)生了嚴(yán)重的心臟并發(fā)癥 —— 尖端扭轉(zhuǎn)型心動(dòng)過速。此后，發(fā)現(xiàn)另一些同類藥物也可以發(fā)生這種并發(fā)癥。 1997年 4月，美國(guó) FDA決定停止特非那丁在美國(guó)市場(chǎng)的銷售。臨床上可引起上述并發(fā)癥的常見的該類藥物有息斯敏、特非那丁及氯雷他定。 2020/11/4 藥物相互作用 97 特非那丁與葡萄柚汁 不良反應(yīng)的機(jī)制 1）葡萄汁使特非那丁血中濃度升高 以健康人為對(duì)象的臨床研究發(fā)現(xiàn)，與葡萄汁合并使用時(shí)，特非那丁的血中濃度顯著升高。大部分的特非那丁經(jīng)腸道吸收時(shí)，被存在于腸上皮細(xì)胞的 CYP3A4代謝。然而，與葡萄汁合并使用時(shí)，葡萄汁中的成分可以抑制 CYP3A4，特非那丁直接吸收入血，結(jié)果導(dǎo)致血中濃度升高。 2020/11/4 藥物相互作用 98 不良反應(yīng)的機(jī)制 2）葡萄 柚 汁可使經(jīng)由 CYP3A4代謝的藥物血中濃度升高 除特非那丁外，二氫吡啶類鈣拮抗劑（ felodipine，尼非地平 等）、免疫抑制劑環(huán)孢素、 HMGCoA還原酶抑制劑（ simvastatin， atrovastatin）、苯二氮卓類催眠藥（midazolam， triazolam）等，主要經(jīng)由 CYP3A4代謝的藥物，容易受到葡萄汁的影響。比如，與葡萄汁合并使用時(shí)， felodipine的最大血藥濃度升高 3倍（環(huán)孢霉素的最大血藥濃度升高 。 特非那丁與葡萄柚汁 2020/11/4 藥物相互作用 99 葡萄柚汁 （ grapefruit juice） 對(duì)血中三唑侖濃度的影響 0 0 1 2 3 4 6 8 12 GFJ water Plasma triazolam concentration (ng/mL) Time after administration (hr) ** * * * p, ** p vs . water mean 177。 SE, n=9 2020/11/4 藥物相互作用 100 ? 服用頭孢菌素類藥物時(shí) , 在服藥期間及停藥一周內(nèi)不能飲酒 ,以免產(chǎn)生 /增強(qiáng)毒性反應(yīng)。果酸導(dǎo)致頭孢菌素提前分解或溶化 ,不利于藥物在腸內(nèi)吸收 ,降低藥物療效 ,所以最好不喝果汁或含果酸的清涼飲料及食物 ? 紅霉素在堿性環(huán)境中 ,抗菌功能會(huì)增強(qiáng) ,在酸性溶液中易被破壞 ,在 pH低于 4時(shí)幾乎完全失效 ,故服用紅霉素時(shí) ,不宜大量進(jìn)食酸性食物及酸性飲料 ? 服用環(huán)丙沙星等氟喹諾酮類藥物時(shí) ,要少吃菠菜、胡蘿卜、黃瓜、蘇打餅干等堿性食物 ,因這些食物能減少這類藥物的吸收 ? 服磺胺類藥物時(shí)少吃糖、果汁 ,它們可與磺胺類藥物在泌尿系統(tǒng)內(nèi)形成結(jié)晶損害腎臟。多飲水 2020/11/4 藥物相互作用 101 老年人群用藥 ? 老年退行性改變 ? 老年期人體的解剖學(xué)和生理學(xué)改