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體內(nèi)藥物相互作用與臨床藥物治療(存儲(chǔ)版)

  

【正文】 物相互作用 89 地高辛和抗生素的相互作用 使用時(shí)注意事項(xiàng) 地高辛的一般治療范圍是 (下次給藥前的濃度),如超出 ,容易出現(xiàn)嘔吐、心動(dòng)過(guò)緩等中毒癥狀。經(jīng)停用拜糖平后,地高辛濃升至 /毫升。 因糖類在小腸內(nèi)分解及吸收緩慢,停留時(shí)間延長(zhǎng),經(jīng)腸道細(xì)菌的酵解而產(chǎn)氣增多,因此可引起腹脹、腹痛及腹瀉等。 中途感覺(jué)不適 , 回家休息, 但午后死亡 。 1997年 4月,美國(guó) FDA決定停止特非那丁在美國(guó)市場(chǎng)的銷售。 SE, n=9 2020/11/4 藥物相互作用 100 ? 服用頭孢菌素類藥物時(shí) , 在服藥期間及停藥一周內(nèi)不能飲酒 ,以免產(chǎn)生 /增強(qiáng)毒性反應(yīng)。比如,與葡萄汁合并使用時(shí), felodipine的最大血藥濃度升高 3倍(環(huán)孢霉素的最大血藥濃度升高 。 1989年, 1例應(yīng)用特非那丁的婦女,同時(shí)應(yīng)用酮康唑發(fā)生了嚴(yán)重的心臟并發(fā)癥 —— 尖端扭轉(zhuǎn)型心動(dòng)過(guò)速。 經(jīng)過(guò): 特非那丁 , 1日 2次 , 治療過(guò)敏性鼻炎 1年以上 。 一般單用,或與其它口服降血糖藥,或胰島素合用。因?qū)ξ缜案哐?、尿糖難以控制,增服拜糖平(每次 50毫克,每日 3次), 3個(gè)月后突發(fā)嚴(yán)重心房纖顫,急送醫(yī)院。 腎小管刷子緣膜存在的 P糖蛋白與腎小管分泌有關(guān) 。入院后第 3天地高辛的血藥濃度下降到為 ng/ml,心電圖也變?yōu)檎!? 2020/11/4 藥物相互作用 85 地高辛 和抗生素的相互作用 病例 ① 地高辛和克拉霉素聯(lián)合應(yīng)用 患者: 81歲 , 女性 。 氨茶堿的主要經(jīng)由 CYP代謝 , 與西米替丁合并使用 , 代謝受到抑制 , 結(jié)果導(dǎo)致血藥濃度升高 , 出現(xiàn)中毒癥狀 ( 消化系統(tǒng)癥狀 , 心動(dòng)過(guò)速 , 痙攣等 ) 。 給藥第 2次后 ( 即術(shù)后 3日后 ) , 出現(xiàn)心律不齊 , 給予維拉帕米 ( 小壺滴注 ) 。為治療錯(cuò)亂、心動(dòng)過(guò)速、低血壓,追加鉀劑。 氨茶堿和喹諾酮類抗生素 2020/11/4 藥物相互作用 80 氨茶堿和 H2受體阻斷劑 病例 ① :氨茶堿和西米替丁的聯(lián)合應(yīng)用 患者: 80歲 , 男性 。最后一次給藥后 13小時(shí)時(shí)的血中氨茶堿的濃度為。 2020/11/4 藥物相互作用 77 病例 ② :氨茶堿和 ciprofloxacin的聯(lián)合應(yīng)用 患者: 76歲 , 女性 。 2020/11/4 藥物相互作用 75 不良反應(yīng)的機(jī)制 1) 利福平誘導(dǎo)藥物代謝酶 CYP 對(duì) CYP3A4的誘導(dǎo)作用較大 。 尤其是老年患者 , 由于其生理上代謝酶活性減低 , 藥物降壓作用會(huì)增強(qiáng) , 因此要特別注意 。 下肢浮腫是二氫吡啶類鈣拮抗劑的特異性的不良反應(yīng) , 出現(xiàn)頻率 5%以下 , 也有報(bào)道 10%以下 。 ? 貫葉金絲桃誘導(dǎo) CYP3A4的活性,加快 阿米替林 代謝 ? 貫葉金絲桃與 帕羅西汀、舍曲林、曲唑酮、文法拉辛 及奈發(fā)唑酮 等藥物合用后 ,會(huì)出現(xiàn)輕度 血清素綜合征 ? 苯丙香豆素、茶堿 與貫葉金絲桃合用后,這些藥物血藥濃度普遍下降 2020/11/4 藥物相互作用 71 Ca拮抗劑與伊曲康唑 病例 患者: 68歲 , 女性 。 ? 因西酞普蘭可經(jīng)多個(gè) CYP途徑代謝,其它藥物對(duì)其生物轉(zhuǎn)化過(guò)程的抑制程度較低,因而 藥物相互作用較少。 ? 煙酸類藥物能導(dǎo)致 高尿酸血癥 ,能抑制 丙磺舒 的促尿酸排除作用。 ? Andreou( 2020) 報(bào)道 1例 達(dá)那唑 ( CYP3A4酶底物)和 辛伐他汀 合用引起橫紋肌溶解和急性腎衰的病例。 ? Roten( 2020) 報(bào)道 1例 63歲男性白人患者同時(shí)服用 胺碘酮和 辛伐他汀 引起橫紋肌溶解現(xiàn)象。 ? Lewin( 2020) 報(bào)告了 1例 60歲老年非洲男性合用 阿托伐他汀 和 地爾硫卓 后出現(xiàn)橫紋肌溶解。 ? 理論上講 二甲雙胍 可與其它經(jīng)腎小管排泌的 陽(yáng)離子藥物 如地高辛 、 嗎啡 、 奎尼丁 、 奎寧 、 氨苯喋啶 、 萬(wàn)古霉素等藥物競(jìng)爭(zhēng)排泄 , 合用時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血糖 , 調(diào)整用量 。 ? 氟康唑 是 CYP2C9抑制劑 , 可以抑制 甲苯磺丁脲 和 格列吡嗪 的代謝 , 加強(qiáng)降糖作用 。 ? β1受體阻滯劑,不完全阻斷低血糖的恢復(fù),糖尿病患者,應(yīng)選用 選擇性 β1受體阻斷劑 (如美托洛爾、阿替洛爾等 ) ,而避免應(yīng)用普奈洛爾。 2020/11/4 藥物相互作用 41 ? 其它 ? α1腎上腺素受體阻滯藥 與鈣拮抗藥 、 β腎上腺素受體阻滯藥合用 , 降壓作用加強(qiáng) , 易致 首劑效應(yīng) , 如果要合用 , 應(yīng)密切監(jiān)測(cè) , 從小劑量開始 , 并在睡前服用 。 2020/11/4 藥物相互作用 38 ? 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑( ACEI) ? 由于 ACEI類藥物的代謝很少依賴 CYP酶 , 因此較少受到影響 。 2020/11/4 藥物相互作用 36 ? 鈣拮抗劑( CCB) ? 多數(shù)二氫吡啶類藥物既是 CYP3A4底物也是抑制劑。 2020/11/4 藥物相互作用 32 ? UDPGT有 2個(gè)亞科 :UGT1和 UGT2, UGT1基因表達(dá) 12種同功酶。后來(lái)發(fā)現(xiàn)環(huán)孢素主要通過(guò)抑制藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 OATP2減少了肝臟對(duì)西立伐他汀和普伐他汀的主動(dòng)攝取和濃集作用,導(dǎo)致血藥濃度升高,出現(xiàn) DDI。 ? OATPA通??杀?食物 成分所抑制,與藥品-食物相互作用( food- drug interaction)有關(guān)(如 葡萄柚汁 )。14員環(huán)的 紅霉素 和 克拉霉素 作用最強(qiáng) , 羅紅霉素和 16員環(huán)的交沙霉素 、 乙酰螺旋霉素次之 , 15員環(huán)的 阿奇霉素最弱 , 基本沒(méi)有抑制作用; 2020/11/4 藥物相互作用 17 藥物對(duì) CYP酶的抑制分類 ? 非選擇性抑制 ( nonselective inhibition) , 指藥物對(duì)多個(gè)CYP亞族酶都有抑制作用 。 2020/11/4 藥物相互作用 12 DDI教育的現(xiàn)實(shí)意義 ? 2020年 《 首都醫(yī)藥 》 雜志為了解醫(yī)院內(nèi)科門診醫(yī)生對(duì)常見的藥物相互作用的掌握情況 , 對(duì)北京市二級(jí)以上 50家醫(yī)院以普通患者開藥 的方式進(jìn)行暗訪調(diào)查 。 ? 1992~1996年英國(guó)對(duì) “ 無(wú)鎮(zhèn)靜作用的抗組胺藥是否會(huì)導(dǎo)致室性心律不齊 ” 進(jìn)行了多中心的研究 , 結(jié)果表明無(wú)鎮(zhèn)靜作用的抗組胺藥能關(guān)閉心肌鉀離子通道 并延長(zhǎng)其動(dòng)作電位 , 使 QT間期延長(zhǎng) , 導(dǎo)致室性心律不齊 。 Morrelli. Clinical pharmacology. Mc GrawHill, 2020) ? Boston Collaborative Drug Surveillance Program( BCDSP 1972) 研究發(fā)現(xiàn) , ADR作為 DDI的臨床最終表現(xiàn)形式 , 住院患者發(fā)生的 ADR中 7% 是由于 DDI所致 。發(fā)生相互作用的藥物可以通過(guò)相同或不同的 給藥途徑 ,同時(shí)或先后給藥產(chǎn)生的。 2020/11/4 藥物相互作用 7 ? 門診患者 DDI發(fā)生率 ? Stanaszek( 1978)研究門診病人服用藥物中潛在 DDI的發(fā)生率為23%( 710/3028) 。 ? 索立夫定在腸道菌群中代謝為乙烯基尿嘧啶 ( BVU) ,BVU在體內(nèi)被二氫嘧啶脫氫酶 ( DPD) 代謝為 2HBVU, DPD可以與 2H BVU不可逆的結(jié)合而失活 。 ? 有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽 : OATP ? 尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶 (UDPglucuronosyltransferase, UGT) 2020/11/4 藥物相互作用 14 一、細(xì)胞色素 P450酶系 ? 估算認(rèn)為 , 大約有 60%的處方藥需經(jīng)過(guò) CYP酶代謝 。 特比萘芬 不含雜環(huán)氮原子 , 沒(méi)有酶抑制作用 。 ? OATPC的肝臟特有分布及其底物的廣泛性,對(duì)于肝臟選擇性攝取血清中藥物有極其重要的作用。 ? 體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn), 吉非貝齊 對(duì) 羅蘇伐他汀 OATP2轉(zhuǎn)運(yùn)的 IC50=( 177。吉非貝齊可競(jìng)爭(zhēng)性抑制辛伐他汀酸與葡萄糖醛酸結(jié)合,顯著提高辛伐他汀酸的血漿濃度,產(chǎn)生藥物相互作用。但利福平只能誘導(dǎo)胃腸道的 CYP3A4酶和 P糖蛋白,對(duì)上述藥物靜脈注射沒(méi)有影響。 ? 纈沙坦 、 伊普沙坦 、 坎地沙坦不被 CYP酶代謝 ,故較少發(fā)生藥物相互作用 。 部分 抗感冒藥物 也含有少量偽麻黃堿 , 高血壓 患者慎用 。 ? 水楊酸類、乙醇、胍乙啶、奎尼丁及 MAOI本身有致低血糖作用,抗糖尿病藥物與上述藥物合用時(shí)要注意減少用藥劑量,密切監(jiān)測(cè)血糖。 ? 羅格列酮 主要通過(guò) CYP2C8代謝 , 較少受其它藥物的代謝影響 。 2020/11/4 藥物相互作用 51 ? 氟伐他汀 代謝總量的 2/3依賴 CYP2C9,對(duì) CYP2C9的 IC50為4mmol/L; 華法林 主要通過(guò) CYP2C9( S構(gòu)型)和CYP2C19代謝,氟伐他汀通過(guò)抑制 CYP2C9減少了華法令的代謝,引起 INR升高 ( Andrus 2020) ; Ahmad報(bào)道 2例患者同時(shí)服用 洛伐他汀 和 華法林 導(dǎo)致低凝血酶原血癥和出血; 辛伐他汀 能升高醋硝香豆素的 INR。 ? PCI 術(shù)后通常服用他汀類藥穩(wěn)定動(dòng)脈斑塊 , 同時(shí)合用抗血小板類藥氯吡格雷。 2020/11/4 藥物相互作用 55 ? 與 葡萄柚汁 合用,可使 洛伐他汀 的 Cmax升高 12倍, AUC升高 15倍,洛伐他汀酸的 Cmax和 AUC分別增大 4倍和 5倍,表明葡萄柚汁可明顯升高洛伐他汀及其活性代謝產(chǎn)物的血藥濃度 ( Kantola 1998) 。 )mmol/L。 ? 普羅布考 干擾 環(huán)孢素 的吸收 2020/11/4 藥物相互作用 60 抗抑郁藥物相關(guān)的 DDI ? 三環(huán)類藥物 ( TCAs) ? 合用 SSRIs可使 去甲丙米嗪 或去甲替林血藥濃度升高 。 2020/11/4 藥物相互作用 67 ? 文拉法辛 ( venlafaxine) ? 文拉法辛為 5HT和 NA再攝取抑制劑,經(jīng)肝臟 CYP2D6酶代謝 ? 文拉法辛與 MAOI合用能導(dǎo)致 5- HT綜合征 ,停用 MAOIs后的 14d內(nèi) ,不應(yīng)使用文拉法辛。 為了治療腳氣 , 開始服用伊曲康唑 , 200mg, 一天兩次 , 每月 7日為一療程 , 口服 3個(gè)療程 。 CYP3A4存在于人的肝臟和消化道中 , 與多種藥物的代謝有關(guān) 。 經(jīng)過(guò): 從 5年前開始 , 應(yīng)用 40mg/日尼非地平 ( 長(zhǎng)效制劑 ) 治療高血壓 , 血壓控制良好 , 保持在 140160/8090mmHg( 高壓 /低壓 ) 。 這類藥物的代謝 , 主要與 CYP3A4有關(guān) 。開始服用后第 5天,進(jìn)行治療骨折的手術(shù),術(shù)后,開始給予華法令。 氨茶堿濃度到 20μg/ml以上時(shí) , 容易出現(xiàn)中毒癥狀 , 先是出現(xiàn)消化道癥狀 ( 惡心 、 嘔吐 ) , 頭疼 , 心悸等 , 然后出現(xiàn)心律不齊 , 痙攣 , 嚴(yán)重時(shí)也可出現(xiàn)心跳呼吸停止直至死亡 。為了簡(jiǎn)化服藥方法,將緩釋氨茶堿改為 200mg/次, 1日 2次。此時(shí)血中氨茶堿的濃度為 80μg/ml。 此后 , 每 8小時(shí)給予 1次氨茶堿 、 用法莫替丁代替雷尼替丁 , 出院 。 2020/11/4 藥物相互作用 83 使用上的注意事項(xiàng) 避免氨茶堿和西米替丁合并應(yīng)用,合并使用時(shí),最好選擇法莫替丁。為了治療支氣管炎,服用克拉霉素( 1次 500mg, 1日 2次),開始給藥第 4天,出現(xiàn)嘔氣和錯(cuò)亂而住院。對(duì)于這些患者,和并使用紅霉素和四環(huán)素時(shí),無(wú)活性還原體的排出量明顯減少,血中地高辛的濃度上升。地高辛和紅霉素、克拉霉素等合并用藥時(shí),應(yīng)注意地高辛中毒癥狀的出現(xiàn),應(yīng)對(duì)血中地高辛濃度和心電圖進(jìn)行監(jiān)測(cè)。當(dāng)再次服用拜糖平后,血漿中地高辛濃度又再次下降。也可引起低血糖。 根據(jù)尸檢結(jié)果 , 血中特非那丁的濃度顯著升高到 35ng/ml, 考慮死亡原因?yàn)樘胤悄嵌∷轮滤佬孕穆刹积R 。臨床上可引起上述并發(fā)癥的常見的該類藥物有息斯敏、特非那丁及氯雷他定。果酸導(dǎo)致頭孢菌素提前分解或溶化 ,不利于藥物在腸內(nèi)吸收 ,降低藥物療效 ,所以最好不喝果汁或含果酸的清涼飲料及食物 ? 紅霉素在堿性環(huán)境中 ,抗菌功能會(huì)增強(qiáng) ,在酸性溶液中易被破壞 ,在 pH低于 4時(shí)幾乎完全失效 ,故服用紅霉素時(shí) ,不宜大量進(jìn)食酸性食物及酸性飲料 ? 服用環(huán)丙沙星等氟喹諾酮類藥物時(shí) ,要少吃菠菜、胡蘿卜、黃瓜、蘇打餅干等堿性食物 ,因這些食物能減少這類藥物的吸收 ? 服磺胺類藥物時(shí)少吃糖、果汁 ,它們可與磺胺類藥物在泌尿系統(tǒng)內(nèi)形成結(jié)晶損害腎臟。 2020/11/4 藥物相互作用 98 不良反應(yīng)的機(jī)制 2)葡萄 柚 汁可使經(jīng)由 CYP3A4代謝的藥物血中濃度升高 除特非那丁外,二氫吡啶類鈣拮抗劑( felodipine,尼非地平 等)、免疫抑制劑環(huán)孢素、 HMG
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