【正文】 多飲水 2020/11/4 藥物相互作用 101 老年人群用藥 ? 老年退行性改變 ? 老年期人體的解剖學(xué)和生理學(xué)改變。 SE, n=9 2020/11/4 藥物相互作用 100 ? 服用頭孢菌素類藥物時(shí) , 在服藥期間及停藥一周內(nèi)不能飲酒 ,以免產(chǎn)生 /增強(qiáng)毒性反應(yīng)。比如，與葡萄汁合并使用時(shí)， felodipine的最大血藥濃度升高 3倍（環(huán)孢霉素的最大血藥濃度升高 。然而，與葡萄汁合并使用時(shí)，葡萄汁中的成分可以抑制 CYP3A4，特非那丁直接吸收入血，結(jié)果導(dǎo)致血中濃度升高。 2020/11/4 藥物相互作用 97 特非那丁與葡萄柚汁 不良反應(yīng)的機(jī)制 1）葡萄汁使特非那丁血中濃度升高 以健康人為對象的臨床研究發(fā)現(xiàn)，與葡萄汁合并使用時(shí)，特非那丁的血中濃度顯著升高。 1997年 4月，美國 FDA決定停止特非那丁在美國市場的銷售。 1989年， 1例應(yīng)用特非那丁的婦女，同時(shí)應(yīng)用酮康唑發(fā)生了嚴(yán)重的心臟并發(fā)癥 —— 尖端扭轉(zhuǎn)型心動(dòng)過速。 、常年性過敏性鼻炎。 2020/11/4 藥物相互作用 96 特非那丁 特異 H1受體阻斷劑。 中途感覺不適 ， 回家休息， 但午后死亡 。 經(jīng)過： 特非那丁 ， 1日 2次 ， 治療過敏性鼻炎 1年以上 。 2020/11/4 藥物相互作用 93 影響地高辛的藥物 減低地高辛血清濃度的藥物 增高地高辛血清濃度的藥物 血管擴(kuò)張劑 增加地高辛清除 抗心律失常藥 奎尼丁能降低地高辛的腎清除率，減少地高辛與骨骼肌結(jié)合；胺碘酮可把地高辛從心肌的結(jié)合部位置換出來；異搏定減低地高辛的清除率；心律平和勞卡胺也可升高地高辛血濃度 消膽胺 能阻止地高辛的吸收 降壓類藥物 哌唑嗪、胍乙啶、巰甲丙脯酸和硝苯吡啶延遲地高辛排泄；安體舒通和氨苯喋啶減少地高辛從腎小管排泌 巴比妥、苯妥英鈉、保泰松 刺激肝微粒體酶活性，促進(jìn)地高辛降解 紅霉素和四環(huán)素 抑制腸道細(xì)菌，減少地高辛降解 安妥明 降低地高辛生物活性 抗酸藥和新霉素 阻止地高辛的吸收 2020/11/4 藥物相互作用 94 食物與藥物的相互作用 葡萄柚汁 環(huán)孢菌素、非洛地平等 抑制腸壁的 CYP3A4 蕓香科中藥 咪噠唑侖 抑制腸壁的 CYP3A4 （佛手、花椒、橙皮等） 十字花科蔬菜 二氫基雌激素 誘導(dǎo) CYP1A2 （卷心菜、菜花等） ’s Wort 大量藥物 抑制 CYP3A CYP1A2 （金絲桃屬植物） CYP2C CYP2C19等 物 質(zhì) 藥物 機(jī)制 2020/11/4 藥物相互作用 95 特非那丁 與葡萄柚汁 特非那丁與葡萄柚汁合并使用 患者： 29歲 ， 男性 。 2020/11/4 藥物相互作用 92 拜糖平和地高辛 不良反應(yīng)的機(jī)制與對策 拜糖平可使消化道運(yùn)動(dòng)功能亢進(jìn)，使地高辛吸收減少；同時(shí)拜糖平可吸附地高辛，也必然影響后者吸收。 因糖類在小腸內(nèi)分解及吸收緩慢，停留時(shí)間延長，經(jīng)腸道細(xì)菌的酵解而產(chǎn)氣增多，因此可引起腹脹、腹痛及腹瀉等。 一般單用，或與其它口服降血糖藥，或胰島素合用。在腸道內(nèi)競爭性抑制葡萄糖甙水解酶。最后確認(rèn)拜糖平干擾地高辛的作用，不再服用。經(jīng)停用拜糖平后，地高辛濃升至 ／毫升。因?qū)ξ缜案哐恰⒛蛱请y以控制，增服拜糖平（每次 50毫克，每日 3次）， 3個(gè)月后突發(fā)嚴(yán)重心房纖顫，急送醫(yī)院。如在有必要持續(xù)服用的情況下，應(yīng)減少用量或延長給藥間隔。還應(yīng)注意血清 K+濃度的下降，不要使其下降到 4mEq/l以下。 2020/11/4 藥物相互作用 89 地高辛和抗生素的相互作用 使用時(shí)注意事項(xiàng) 地高辛的一般治療范圍是 （下次給藥前的濃度），如超出 ，容易出現(xiàn)嘔吐、心動(dòng)過緩等中毒癥狀。 腎小管刷子緣膜存在的 P糖蛋白與腎小管分泌有關(guān) ?？死顾貙υ摷?xì)菌的殺菌作用很強(qiáng)，與紅霉素同樣的作用機(jī)制導(dǎo)致地高辛的吸收量增加。這是由于抗菌作用導(dǎo)致腸內(nèi)細(xì)菌數(shù)減少，通過腸道細(xì)菌作用使地高辛失活這一機(jī)制受到抑制的結(jié)果，地高辛的吸收增加。 2020/11/4 藥物相互作用 87 地高辛和抗生素的相互作用 不良反應(yīng)的機(jī)制 1） 抗生素抑制地高辛在消化道內(nèi)的失活 ， 使地高辛的生物利用度增加 口服地高辛主要在消化道吸收，約 10%的患者，一部分地高辛通過腸道細(xì)菌的作用，轉(zhuǎn)變?yōu)闊o NaKATP酶抑制作用的還原體。入院后第 3天地高辛的血藥濃度下降到為 ng/ml，心電圖也變?yōu)檎?。心電圖顯示 QTc間隔延長（ ）。服用克拉霉素前的地高辛血藥濃度為 ng/ml，在正常值范圍內(nèi)，入院時(shí)升高到 ng/ml。 經(jīng)過： 治療心房早搏服用地高辛（ ） 5年以上，后治療高血壓又口服阿替洛爾（ 25mg/日）。 2020/11/4 藥物相互作用 85 地高辛 和抗生素的相互作用 病例 ① 地高辛和克拉霉素聯(lián)合應(yīng)用 患者： 81歲 ， 女性 。常因患者口服或注射過量、或靜注濃度過高、速度過快所致。此外，也可以選擇質(zhì)子泵抑制劑作為替代藥物，但與奧美拉唑合并使用時(shí)，有報(bào)道氨茶堿的濃度下降 14%，與蘭索拉唑合并使用 2周后，有病例報(bào)告，支氣管哮喘癥狀加重，因此，選擇使用這些藥物時(shí)，要注意進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測。 研究發(fā)現(xiàn) ， 法莫替丁對氨茶堿的血中濃度沒有影響 。 氨茶堿的主要經(jīng)由 CYP代謝 ， 與西米替丁合并使用 ， 代謝受到抑制 ， 結(jié)果導(dǎo)致血藥濃度升高 ， 出現(xiàn)中毒癥狀 （ 消化系統(tǒng)癥狀 ， 心動(dòng)過速 ， 痙攣等 ） 。 2020/11/4 藥物相互作用 82 氨茶堿和 H2受體阻斷劑 不良反應(yīng)的機(jī)制 西米替丁的結(jié)構(gòu)中有 咪唑環(huán) ， 咪唑環(huán)與 CYP的亞鐵配位結(jié)合 ， 引起 CYP酶抑制 。 此后 ， 氨茶堿用量恢復(fù)到住院前的水平 ， 但是 ， 7個(gè)月后 ， 在別的醫(yī)院就診時(shí)給予服用雷尼替丁 （ 300 mg/日 ） ， 血中氨茶堿濃度升高 ， 出現(xiàn)中毒癥狀 。 合并用藥 3天后 ， 血中氨茶堿的濃度由住院前的 21μg/ml顯著升高到 ， 停止服用氨茶堿 ， ， 血藥濃度下降到 32μg/ml。 給藥第 2次后 （ 即術(shù)后 3日后 ） ， 出現(xiàn)心律不齊 ， 給予維拉帕米 （ 小壺滴注 ） 。 服用緩釋氨茶堿 （ 300mg/次 ， 4小時(shí) 1次 ， 1日 56次 ） 、 terbutaline（ 5mg/次 ， 4小時(shí) 1次 ） 和prednisolone（ 10mg/天 ） 治療慢性閉塞性肺部疾病 。 2020/11/4 藥物相互作用 81 氨茶堿和 H2受體阻斷劑 病例 ② ：氨茶堿和雷尼替丁的聯(lián)合應(yīng)用 患者： 62歲 ， 女性 。開始痙攣，雖給予安定，血壓仍低下，后因心動(dòng)過緩死亡。為治療錯(cuò)亂、心動(dòng)過速、低血壓，追加鉀劑。脈搏快而不規(guī)則，收縮壓 60mmHg。 4天后，出現(xiàn)頭痛、惡心、嘔吐等癥狀，到急診室治療，增加西米替丁的用量（ 300mg/次， 1日 4次）。 經(jīng)過： 服用緩釋氨茶堿（ 100mg/次， 1日 3次）治療慢性阻塞性肺部疾病，給予西米替?。?300mg/次， 1日 1次）。 氨茶堿和喹諾酮類抗生素 2020/11/4 藥物相互作用 80 氨茶堿和 H2受體阻斷劑 病例 ① ：氨茶堿和西米替丁的聯(lián)合應(yīng)用 患者： 80歲 ， 男性 。氨茶堿的代謝主要有 CYP1A2參與，而氟喹諾酮類抗生素特異性地抑制 CYP1A2。 應(yīng)依每個(gè)患者的狀態(tài)來設(shè)計(jì)給藥方案 。 伴隨著氨茶堿濃度的升高 ， 副作用出現(xiàn)的頻率也增加 。最后一次給藥后 13小時(shí)時(shí)的血中氨茶堿的濃度為。第 12天時(shí)，出現(xiàn)胸痛、全身疲勞和食欲不振，檢查出 ciprofloxacin敏感菌綠膿桿菌，開始服用 ciprofloxacin（ 1000mg/日）。肝、腎功能無異常。服用緩釋氨茶堿（600mg/日）治療慢性阻塞性肺部疾病。 2020/11/4 藥物相互作用 77 病例 ② ：氨茶堿和 ciprofloxacin的聯(lián)合應(yīng)用 患者： 76歲 ， 女性 。 經(jīng)過： 對正在服用氨茶堿的 10名患者 ， 合并服用依諾沙星 （ 600mg/日 ） ， 4天后 ， 8名患者出現(xiàn)惡心 、 嘔吐 ， 2人心動(dòng)過速 ， 出現(xiàn)頭痛 。 CYP3A4存在于人的肝臟和消化道中 ， 與多種藥物的代謝有關(guān) ， 而利福平正好可以誘導(dǎo)這種酶 。 2） 二氫吡啶類鈣拮抗劑劑和利福平聯(lián)合應(yīng)用效果減弱 尼非地平 ， 尼群地平等二氫吡啶類鈣拮抗劑 ， 服用后幾乎完全吸收 ， 但由于肝臟代謝比例大 ， 因此 ， 生物利用度很低。 2020/11/4 藥物相互作用 75 不良反應(yīng)的機(jī)制 1） 利福平誘導(dǎo)藥物代謝酶 CYP 對 CYP3A4的誘導(dǎo)作用較大 。 這時(shí) ， 開始懷疑是否存在尼非地平和利福平的相互作用而停止服用利福平 ， 停藥后血壓緩慢下降 ， 停藥后第 10 天血壓降至 160170/8090mmHg。 為了治療腹膜結(jié)核 ， 開始服用利福平 （ 450mg/日 ） ， 異煙肼 （ 300mg/日 ） ， 乙胺丁醇（ 750mg/日 ） ， 血壓在兩周內(nèi)升高到 200/110mmHg。 原發(fā)性高血壓 。 尤其是老年患者 ， 由于其生理上代謝酶活性減低 ， 藥物降壓作用會增強(qiáng) ， 因此要特別注意 。由于可能引起過度的降壓效果 ， 應(yīng)盡量避免這些藥物的合并用藥 。 而且 ， CYP3A4的含量及活性存在著很大的個(gè)體差異 ， 可達(dá) 10倍以上 ， CYP3A4的活性還隨著年齡的增長而減弱 。 2） 唑類抗真菌藥抑制鈣拮抗劑的代謝 二氫吡啶類鈣拮抗劑的代謝 ， 主要與藥物代謝酶 CYP450中的 CYP3A4有關(guān) 。 下肢浮腫是二氫吡啶類鈣拮抗劑的特異性的不良反應(yīng) ， 出現(xiàn)頻率 5%以下 ， 也有報(bào)道 10%以下 。 2020/11/4 藥物相互作用 72 不良反應(yīng)的機(jī)制 1） 二氫吡啶類鈣拮抗劑劑量相關(guān)性地引起下肢浮腫 鈣拮抗劑的降壓效果 ， 抗心臟狹窄等效果主要是因?yàn)檫@一類藥物具有 血管擴(kuò)張作用 。 開始服用伊曲康唑 23天后 ， 開始出現(xiàn)下肢浮腫而停止服用伊曲康唑 。 經(jīng)過： 為了治療高血壓 ， 3年來 ， 一直服用尼非地平和阿替洛爾 ， 血壓控制良好 。 ? 貫葉金絲桃誘導(dǎo) CYP3A4的活性，加快 阿米替林 代謝 ? 貫葉金絲桃與 帕羅西汀、舍曲林、曲唑酮、文法拉辛 及奈發(fā)唑酮 等藥物合用后 ,會出現(xiàn)輕度 血清素綜合征 ? 苯丙香豆素、茶堿 與貫葉金絲桃合用后，這些藥物血藥濃度普遍下降 2020/11/4 藥物相互作用 71 Ca拮抗劑與伊曲康唑 病例 患者： 68歲 ， 女性 。 ? 瑞波西汀主要通過 CYP3A4代謝， 咪唑類抗真菌藥 可抑制其代謝，增強(qiáng)其藥理作用，也增加中毒風(fēng)險(xiǎn) ? 瑞波西汀也不能和 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、氟伏沙明、西米替丁 等 CYP3A4酶抑制劑合用。同樣在停用文拉法辛后的7d內(nèi)不應(yīng)使用 MAOIs。若啟用或停用奈法唑酮，需加強(qiáng)地高辛血漿濃度監(jiān)測。 ? 因西酞普蘭可經(jīng)多個(gè) CYP途徑代謝，其它藥物對其生物轉(zhuǎn)化過程的抑制程度較低，因而 藥物相互作用較少。 2020/11/4 藥物相互作用 63 ? 氟伏沙明 (fluvoxamine) ? 是 CYP1A2酶的最強(qiáng)效抑制劑 ，也抑制 CYP2C1 CYP2C9和 CYP3A4 ? 臨床上 禁止 與 西沙必利、特非那定 和 阿司咪唑 合用 ? 能通過抑制 CYP2C9和 CYP2C19，減少 苯妥英 代謝 ? 顯著影響 美西律 （經(jīng) CYP2D6和 CYP1A2代謝）的代謝， ? 顯著影響 華法林 的代謝：華法林 （ S構(gòu)型） 主要通過CYP2C9代謝，其次為 CYP1A2（ R－構(gòu)型）途徑，還有少部分經(jīng) CYP2C19和 CYP3A4代謝。 ? 去甲丙米嗪 能引起 QT間期延長 ， 聯(lián)用 西沙必利 、 阿司咪唑 、 特非那定 、 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 、 甲氧芐啶 /磺胺甲惡唑 、 鋰制劑 、 他克莫司 、 匹莫齊特 、 氟哌啶醇 、