【正文】 CoA還原酶抑制劑（ simvastatin， atrovastatin）、苯二氮卓類催眠藥（midazolam， triazolam）等，主要經(jīng)由 CYP3A4代謝的藥物，容易受到葡萄汁的影響。 、慢性蕁麻疹等。 過敏性鼻炎 。降低多糖及蔗糖分解成葡萄糖，使糖的吸收相應(yīng)減緩，因此可具有使飯后血糖降低的作用。 2020/11/4 藥物相互作用 90 拜糖平和 地高辛 病例 王某，男， 50歲，患 1型糖尿病并發(fā)高血壓、心房纖顫， 每日使用胰島素控制血糖，應(yīng)用地高辛控制心功能。 2020/11/4 藥物相互作用 88 地高辛和抗生素的相互作用 2） 克拉霉素抑制地高辛的腎排泄 地高辛通過腎小球濾過和腎小管分泌 ， 主要由尿中排泄 。停止服用地高辛和克拉霉素后，癥狀 2日內(nèi)改善。 氨茶堿中毒的患者有上腹部灼痛、惡心、嘔吐、嘔吐物帶血或呈咖啡色、腹瀉、多尿、頭痛、面紅、口渴等，較重者有煩躁不安、精神錯亂、暈厥、詣妄、精神興奮或抑制，心悸、血壓下降和呼吸增快，嚴重者有肌肉震顫、癲癇樣發(fā)作、瞳孔散大、發(fā)熱、心動過速、心律紊亂，可因心室顫動或呼吸、循環(huán)系統(tǒng)衰竭而死亡。 所有的 CYP都含有亞鐵 ， 因此 ， 西米替丁非特異性地抑制所有的 CYP， 特別是對 CYP3A的抑制作用最強 。 術(shù)后 ， 給予雷尼替丁 （ 300mg/日 ） 。發(fā)現(xiàn)房顫、室性心動過速，胸部 X光片診斷為肺氣腫。因此，氨茶堿和喹諾酮類抗生素合并使用時，氨茶堿的代謝被抑制，血藥濃度升高，容易引起不良反應(yīng)（消化道癥狀、心律不齊、痙攣等）。合并用藥 4天后，患者出現(xiàn)無反應(yīng)、低血壓，引起呼吸停止而死亡。 血中氨茶堿的濃度為 1741μg/ml， 高于正常值 ， 停止服用氨茶堿后 ， 癥狀消失 。 但是 ， 再次服用利福平后 ， 血壓很快又升高 。 在必需合并應(yīng)用的場合 ， 應(yīng)減少鈣拮抗劑的用量 ，并密切觀察不良反應(yīng)的發(fā)生 。 如果血管擴張過度 ， 會出現(xiàn)面色潮紅 ， 眩暈 ， 低血壓 ， 頭痛等不良反應(yīng) 。 2020/11/4 藥物相互作用 69 ? 貫葉金絲桃 (St John’s wort ） ? 貫葉金絲桃可通過激活 孕甾烷 X受體 ，誘導腸道和肝臟中 CYP3A4 酶和 P糖蛋白表達，增加藥物在腸道經(jīng)CYP3A4的代謝，降低藥物生物利用度 ? 貫葉金絲桃也誘導了 Pgp，降低 地高辛 的生物利用度 ? 貫葉金絲桃顯著降低 環(huán)孢素 的全血濃度，誘發(fā)急性排斥反應(yīng)，對他克莫司也有類似作用 ? 與貫葉金絲桃合用，可以降低 茚地那韋、奈韋拉平 的血藥濃度，導致治療失敗，并產(chǎn)生快速耐藥性 2020/11/4 藥物相互作用 70 ? 合用貫葉金絲桃會導致 華法令 的抗凝作用下降 ? 與 避孕藥物 合用會發(fā)生不正常的經(jīng)期間出血（貫葉金絲桃影響了激素的代謝），有報道 炔雌醇 及 去氧孕烯 復合片與貫葉金絲桃合用，引起突發(fā)性出血。 2020/11/4 藥物相互作用 64 ? 咖啡因 和 茶堿 主要通過 CYP1A2代謝 ， 氟伏沙明 可顯著抑制咖啡因和茶堿的代謝 ， 產(chǎn)生神經(jīng)興奮毒性 ? 氯氮平 主要通過 CYP1A2酶代謝，合用氟伏沙明使氯氮平的 AUC升高 3倍 ? 氟伏沙明可使 米氮平 血濃度分別增加了 3或 4倍 ,出現(xiàn)明顯不良相互作用，建議需調(diào)整米氮平劑量 ? 氟伏沙明抑制 CYP3A3/4酶，抑制 環(huán)孢素 的代謝，增加其血漿濃度和毒性 2020/11/4 藥物相互作用 65 ? 西酞普蘭 (citalopram) ? 西酞普蘭經(jīng) CYP2C19和 CYP3A4部分代謝為 N－去甲基西酞普蘭， N去甲基西酞普蘭經(jīng) CYP2D6進一步代謝為二去甲基西酞普蘭，這兩個代謝物均無活性。 ? 煙酸類似物對 胃腸道的刺激作用 較大，與 糖皮質(zhì)激素、 NSAIDs、雙瞵酸鹽類 藥物合用要慎重。西沙比利是 CYP3A4的底物，兩者合用存在底物之間的競爭性代謝抑制，可使西沙比利的副作用特別是 QT間期延長的危險增加，而他汀藥的降血脂效果也降低，因此臨床禁止兩者合用 （ Simard 2020） 。研究發(fā)現(xiàn)，克拉霉素可使辛伐他汀 AUC約升高 10倍，辛伐他汀酸的 AUC約升高 12倍，阿托伐他汀的 AUC升高＞ 4倍 （ Jacobson 2020） 。 2020/11/4 藥物相互作用 52 ? Kanathur（ 2020） 報告 1例患者服用 辛伐他汀 3年后，開始服用 地爾硫卓 后出現(xiàn)橫紋肌溶解癥和肝炎。 2020/11/4 藥物相互作用 49 ? 藥動學方面 –排泄及其它 ? 丙磺舒、別嘌醇 等藥物能抑制 磺脲類 藥物排泄，增加抗糖尿病作用。 ? 吡格列酮 的蛋白結(jié)合率大于 99％ ， 能增加游離 口服避孕藥 的水平 ， 加快其代謝；同時 吡格列酮具有良好的促排卵作用 ， 導致避孕失敗； 2020/11/4 藥物相互作用 47 ? 藥動學方面 –代謝 ? 甲苯磺丁脲 、 格列苯脲 和 格列吡嗪 是由 CYP2C9酶代謝 ， 合用 華法令 、 奧美拉唑 和 苯妥英鈉 時應(yīng)注意可能存在底物之間的競爭性抑制 。 2020/11/4 藥物相互作用 43 ? 非選擇性的 β受體阻滯劑如 普奈洛爾 可以阻斷肝糖原分解，降低血糖；另外還可以掩蓋心悸、顫抖、血壓升高等低血糖反應(yīng)。 ? 阿米洛利 為保鉀利尿藥，不宜與其它保鉀利尿藥（如安體舒通、氨苯蝶啶）和升高血鉀的藥物（如卡托普列、依那普列、福辛普利等 ACEI類）合用，如果必須合用，要監(jiān)測血鉀。 臨床嘗試將環(huán)孢素和地爾硫卓合用 ， 降低環(huán)孢素的劑量和費用 ， 也減少環(huán)孢素的不良反應(yīng)； ? 地爾硫卓對地高辛 、 卡馬西平 、 苯妥英鈉 、 三唑侖 、咪達唑侖等藥物的代謝都有抑制作用 。 ? 鹽酸 苯海拉明 可抑制 CYP2D6酶，使 美托洛爾 的代謝受到抑制，從而增加該藥減慢心率、降低心肌收縮力等負性肌力的作用。 ? UGT可以被誘導：體外研究顯示奧卡西平代謝物MHD能輕微地誘導 UGT，因此主要通過與 UDPGA結(jié)合而清除的藥物（如丙戊酸類，拉莫三嗪）與其合用時可能需要增加這些藥物的劑量。 ? 另外還有 OATPH、 J和 I被發(fā)現(xiàn)，其功能在進一步研究中 2020/11/4 藥物相互作用 28 OATP與藥物的分布： 肝臟轉(zhuǎn)運 ? 肝臟通過 OATP對某些藥物具有主動攝取和濃集的作用 ? 臨床發(fā)現(xiàn) 環(huán)孢素 能升高 西立伐他汀 （通過 CYP2C8和CYP3A4酶代謝）的血藥濃度，而 紅霉素 對西立伐他汀沒有明顯影響；同時發(fā)現(xiàn)環(huán)孢素也能顯著升高 普伐他汀 （非 CYP3A4酶底物）的血藥濃度。 ? OATPA的底物廣泛：四溴酚酞磺酸鈉、膽汁酸鹽、固醇類硫酸鹽、分子量大的有機陽離子（如羅庫溴銨、維庫溴銨等）、甲狀腺激素和阿片等。 2020/11/4 藥物相互作用 15 臨床常見的代謝酶及其底物 CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4 氨基比林 雙氯芬酸 萘普生 非那西丁 阿苯噠唑 噻苯達唑 培氟沙星 阿米替林 氯米帕明 司來吉蘭 多塞平 S華法林 苯妥英 甲苯磺丁脲 氯沙坦 氟伐地汀 格列美脲 雙氯芬酸 苯丙香豆素 R醋硝香豆素 布洛芬 吲哚美辛 美沙酮 西酞普蘭 氯米帕明 氟西汀 嗎氯貝胺 舍曲林 文拉法辛 氯氮平 奮乃靜 苯巴比妥 丙戊酸 特比萘芬 齊多夫定 地西泮 氟硝西泮 唑吡坦 醋硝香豆素 胺碘酮 美托洛爾 普萘洛爾 維拉帕米 華法林 右美沙芬 奧美拉唑 雷尼替丁 氟卡胺 恩卡胺 美西律 普羅帕酮 阿替洛爾 美托洛爾 普萘洛爾 米帕明 地昔帕明 R+卡維地洛 利托那韋 托特羅定 奮乃靜 咪噠唑侖 三唑侖 阿普唑侖 硝苯地平 尼莫地平 尼群地平 非洛地平 洛伐他丁 辛伐他汀 丁螺環(huán)酮 環(huán)孢素 他克莫司 奎尼丁 阿司咪唑 西沙比利 2020/11/4 藥物相互作用 16 藥物對 CYP酶的抑制分類 ? 競爭性抑制 （ mutual petitive inhibition） ， 通常發(fā)生在兩種藥物都是同一個酶的底物時 ? 機制基礎(chǔ)上的抑制 （ mechanismbased inhibition） 也叫自殺性抑制 ? 如紅霉素等 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 在肝臟經(jīng) CYP3A4代謝 ，脫去氨基糖分子中的叔胺基的 N－甲基 ， 代謝物與酶分子中血紅蛋白的亞鐵形成亞硝基復合物 ， 從而使酶失活 。 ? 拜耳制藥公司于 2020年 8月將該藥全面撤出市場。 2020/11/4 藥物相互作用 8 臨床意義的 DDI發(fā)生率較低 ? 藥物有多種代謝途徑 ， 當一種途徑被其它藥物抑制或誘導后 ， 其它的途徑提供了代償功能 ， 沒有表現(xiàn)出臨床毒性和 /或明顯的 ADR； ? 藥物有比較大的安全指數(shù) ， 治療窗范圍寬 ， 藥物濃度的較大波動也不會引起明顯的藥源性損害； ? DDI的臨床表現(xiàn)通常是以 ADR形式出現(xiàn)的 ， 容易被普通的ADR現(xiàn)象所掩蓋； ? 藥源性損害的臨床表現(xiàn)被患者 疾病的臨床癥狀 所掩蓋； ? 藥源性損害的臨床表現(xiàn)被患者服用的其它 藥物所對癥治療或抑制 ； ? 其它原因 (個體的差異：耐受程度 、 敏感程度 ) 2020/11/4 藥物相互作用 9 DDI重大事件回顧（ 1） ? 1992年初英國報道 息斯敏 （ 阿司咪唑 ） 和 特非那定 增加心血管事件的發(fā)生； ? 1992年英國藥物安全委員會收到 94份有關(guān)阿司咪唑引起心血管不良反應(yīng)報告 ， 其中 3份與嚴重的室性心律不齊有關(guān) ， 隨后警告阿司咪唑使用不要超過推薦量 10mg， 禁止與紅霉素和酮康唑合用 。 ? 前藥的代謝活化與藥效的關(guān)系方面：如氯吡格雷 2020/11/4 藥物相互作用 5 藥物相互作用的后果 ? 期望的（ desirable） ? 抗生素 +酶抑制劑 （藥效學：亞安培南＋西司他?。? ? 左旋多巴（中性氨基酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng)） +外周多巴脫羧酶抑制劑 （藥效學） ? CsA+CCB（藥動學） ? 青霉素＋丙磺舒 （藥動學） ? 無臨床意義的（ inconsequential） ? 有害的（ adverse） ? 大環(huán)內(nèi)酯類 +辛伐他汀 ? 5FU+索立夫定 2020/11/4 藥物相互作用 6 DDI的發(fā)生率 ? DDI的發(fā)生頻率因試驗設(shè)計 、 方法和定義的不同 ， 可從%到 %， 而患者有臨床癥狀的藥物相互作用發(fā)生率為 %（ Melmon amp。 ? 一種藥物口服給藥后，可以對靜脈或皮下注射的另一種藥物產(chǎn)生 DDI（如西地蘭、地塞米松） ； ? 如果一種藥物對酶的抑制是不可逆的，即使停用此種藥物也需經(jīng)過一定的時間才能使酶活性恢復正常，如果在恢復期內(nèi)給予另一種需要經(jīng)此酶代謝的藥物，盡管兩種藥物沒有同時共存于體內(nèi)，同樣可以產(chǎn)生DDI（紅霉素、葡萄柚汁） 。 ? 住院患者 DDI發(fā)生率 ? Manchon（ 1989）追蹤了 639位 65歲以上的住院病人，發(fā)現(xiàn)每位病人平均服用藥物數(shù)量為 177。 ? DPD是尿嘧啶 、 胸腺嘧啶和 5FU分解代謝的限速酶 ， 它將 85%的 5FU不可逆的轉(zhuǎn)換為無生物活性的代謝產(chǎn)物二氫氟尿嘧啶 （ 5FUH2） ? DPD的抑制失活導致 5Fu蓄積中毒 ， 表現(xiàn)為嚴重的骨髓損害 、 腸黏膜萎縮 、 白細胞和血小板減少 、 帶血腹瀉 。 ? 現(xiàn)在已經(jīng)確定的細胞色素 P450家族為 18個家族 42個亞族 。 2020/11/4 藥物相互作用 18 臨床常見的代謝酶及其抑制性藥物 CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4 非那西丁 環(huán)丙沙星 依諾沙星 左氧氟沙星 洛美沙星 諾氟沙星 氧氟沙星 培氟沙星 異煙肼 西酞普蘭 司來吉蘭 去甲西酞普蘭 胺碘酮 苯溴馬隆 氟康唑 酮康唑 咪康唑 氟伐他汀 氯諾昔康 舍曲林 磺胺甲噻二唑 磺吡酮 異煙肼 去甲舍曲林 氟伏沙明 米帕明 嗎氯貝胺 美芬妥英 托吡酯 氟康唑 甲巰咪唑 茚地那韋 利托那韋 地西泮 尼卡地平 噻氯匹定 華法林 西米替丁 蘭索拉唑 奧美拉唑 胺碘酮 美西律 奎尼丁 普羅帕酮 阿米替林 氯丙嗪 西酞普蘭 氟西汀 舍曲林 氟伏沙明 地爾硫卓 維拉帕米 拉貝洛爾 苯海拉明 羥氯喹 西米替丁 奧美拉唑 利托