【正文】 那韋 克拉霉素 紅霉素 羅紅霉素 西米替丁 環(huán)孢素 酮康唑 氟康唑 伊曲康唑 地爾硫卓 維拉帕米 非洛地平 硝苯地平 米貝拉地爾 氟西汀 氟伏沙明 奈法唑酮 利托那韋 沙奎那韋 2020/11/4 藥物相互作用 19 二、 P糖蛋白（ pglucoprotein） ? 吸收方面： 降低藥物的 BA ? Pgp減少藥物自腸道吸收 （外排泵系統(tǒng)） ? 增加 CYP3A4酶的腸道首過效應(yīng) （吸收－外排－吸收）增加了藥物與 CYP3A4酶的接觸） ? 分布方面 ? Pgp能減少藥物向腦脊液、胎盤等組織的分布 ? Pgp抑制劑和誘導(dǎo)劑的作用 2020/11/4 藥物相互作用 20 P糖蛋白（ pglucoprotein） ? 代謝方面 ? 增加腸道的首過代謝 ? 減少分布，增加血漿藥物代謝強(qiáng)度 ? 排泄方面 ? 增加藥物的腸道和膽道排泄 （注射用地高辛的腸道排泄） ? 增加藥物的腎臟排泄 （減少腎小管重吸收） 2020/11/4 藥物相互作用 21 Pgp的誘導(dǎo)、抑制及其應(yīng)用 ? Pgp抑制劑 可以提高口服紫杉醇、環(huán)孢素、他克莫司和地高辛等藥物的生物利用度（吸收） ? Pgp抑制劑來提高靶組織的藥物濃度 （分布） ? CCB可以增加 長春新堿 在腦脊液中的含量，提高腦瘤的治療效果 ? 對(duì)于孕婦盡可能不使用 Pgp抑制劑，保護(hù)胎盤 Pgp對(duì)有毒物質(zhì)的外排作用，從而減少有毒物質(zhì)對(duì)胎兒的損害。 ? OATPC的基因多態(tài)性是不同個(gè)體之間藥物分布差異的原因之一 2020/11/4 藥物相互作用 26 ? OATPE ? OATPE廣泛分布于各種組織器官中，底物包括硫酸雌酮、前列腺素 E?；悄懰帷?T3/T4等 ? OATPE與外周組織攝取甲狀腺素有關(guān)，但對(duì) OATPE在藥物分布過程中的作用尚不清除。 ） mmol/L。 2020/11/4 藥物相互作用 33 DDI的預(yù)防和解決方法 ? 盡可能減少不必要的 聯(lián)合用藥 ，或者延長合用藥物的給藥間隔，并密切觀察患者的病情和藥物不良反應(yīng)； ? 應(yīng)用常見藥物相互作用數(shù)據(jù)庫 即時(shí)監(jiān)測系統(tǒng) ，對(duì)臨床需要進(jìn)行聯(lián)合用藥的處方進(jìn)行即時(shí)審查，以減少潛在DDI的發(fā)生； ? 根據(jù)理論基礎(chǔ)上的藥物相互作用模型，利用 體外試驗(yàn)數(shù)據(jù)預(yù)測體內(nèi)潛在的 DDI。 2020/11/4 藥物相互作用 37 ? 鈣拮抗劑（ CCB） ? 地爾硫卓可增強(qiáng)奎尼丁毒性；還可阻礙二氫吡啶類鈣通道阻滯藥如硝苯地平的代謝 。 ? 替米沙坦 能顯著升高 地高辛 的血藥濃度 ， 增加鋰劑的毒性反應(yīng) （ 增加腎小管重吸收 ） 2020/11/4 藥物相互作用 40 ? 利尿降壓藥 ? 吲達(dá)帕胺 促鉀和鎂的排泄 , 與 兩性霉素 B(靜注 )、糖皮質(zhì)激素 、刺激性瀉藥等合用可增加低鉀的危險(xiǎn) 。 2020/11/4 藥物相互作用 42 抗糖尿病藥物相關(guān)的 DDI ? 藥效學(xué)方面 ? 糖皮質(zhì)激素、利尿藥（噻嗪類對(duì)血糖影響大，保鉀利尿藥影響輕微）、 非典型抗精神病 藥如氯氮平、奧氮平、利培酮、奎硫平、齊拉西酮等能升高血糖（ FDA警告）。 2020/11/4 藥物相互作用 45 ? 藥動(dòng)學(xué)方面 –吸收 ? 阿卡波糖、二甲雙胍、吡格列酮 等抗糖尿病藥物可抑制或影響胃腸道對(duì)部分 氨基酸、葉酸、維生素 B12和鐵 等營養(yǎng)物質(zhì)的吸收 ? 阿卡波糖 顯著影響 環(huán)孢素 的吸收，降低環(huán)孢素的血藥濃度；也明顯影響 地高辛 的吸收 ? 樹脂類調(diào)血脂藥物如 考來烯胺 和其它腸道吸附劑可以減少二甲雙胍、阿卡波糖等抗糖尿病藥物的胃腸吸收。 ? 瑞格列奈 主要通過 CYP3A4代謝 ， 紅霉素 、 咪唑類抗真菌藥和 SSRIs都可以升高瑞格列奈的血藥濃度 。 普伐他汀與 華法林 無相互作用 ? 環(huán)孢素 能顯著抑制 OATP2介導(dǎo)的 羅蘇伐他汀 肝攝取過程(IC50＝（ 177。 Lau（ 2020） 首先 報(bào)道 氯吡格雷 和 阿托伐他汀 合用后 ，其抗血小板作用下降。 ? 辛伐他汀 能使 西沙比利 AUC08升高（ 14177。兩者合用能使羅蘇伐他汀的 AUC0t 升高 ，Cmax 升高 （ Schneck 2020 ） 2020/11/4 藥物相互作用 57 ? 貝特類藥物能使胰島素的降血糖作用增強(qiáng)（有一定的胰島素 增敏作用 ），合用時(shí)要考慮降低胰島素的劑量。 ? 去甲丙米嗪 能引起 QT間期延長 ， 聯(lián)用 西沙必利 、 阿司咪唑 、 特非那定 、 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 、 甲氧芐啶 /磺胺甲惡唑 、 鋰制劑 、 他克莫司 、 匹莫齊特 、 氟哌啶醇 、奎尼丁和多拉司瓊 等藥物可能引起嚴(yán)重的心血管毒性 ? TCAs能增加 華法令 的出血危險(xiǎn) 2020/11/4 藥物相互作用 61 ? 單胺氧化酶抑制劑 (MAOI) ? MAOI（如 嗎氯貝胺、司來吉蘭 ）與 SSRI合用可導(dǎo)致 5HT綜合征 。同樣在停用文拉法辛后的7d內(nèi)不應(yīng)使用 MAOIs。 開始服用伊曲康唑 23天后 ， 開始出現(xiàn)下肢浮腫而停止服用伊曲康唑 。 而且 ， CYP3A4的含量及活性存在著很大的個(gè)體差異 ， 可達(dá) 10倍以上 ， CYP3A4的活性還隨著年齡的增長而減弱 。 為了治療腹膜結(jié)核 ， 開始服用利福平 （ 450mg/日 ） ， 異煙肼 （ 300mg/日 ） ， 乙胺丁醇（ 750mg/日 ） ， 血壓在兩周內(nèi)升高到 200/110mmHg。 CYP3A4存在于人的肝臟和消化道中 ， 與多種藥物的代謝有關(guān) ， 而利福平正好可以誘導(dǎo)這種酶 。肝、腎功能無異常。 應(yīng)依每個(gè)患者的狀態(tài)來設(shè)計(jì)給藥方案 。 4天后，出現(xiàn)頭痛、惡心、嘔吐等癥狀，到急診室治療，增加西米替丁的用量（ 300mg/次， 1日 4次）。 2020/11/4 藥物相互作用 81 氨茶堿和 H2受體阻斷劑 病例 ② ：氨茶堿和雷尼替丁的聯(lián)合應(yīng)用 患者： 62歲 ， 女性 。 此后 ， 氨茶堿用量恢復(fù)到住院前的水平 ， 但是 ， 7個(gè)月后 ， 在別的醫(yī)院就診時(shí)給予服用雷尼替丁 （ 300 mg/日 ） ， 血中氨茶堿濃度升高 ， 出現(xiàn)中毒癥狀 。此外，也可以選擇質(zhì)子泵抑制劑作為替代藥物，但與奧美拉唑合并使用時(shí)，有報(bào)道氨茶堿的濃度下降 14%，與蘭索拉唑合并使用 2周后，有病例報(bào)告，支氣管哮喘癥狀加重，因此，選擇使用這些藥物時(shí)，要注意進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測。服用克拉霉素前的地高辛血藥濃度為 ng/ml，在正常值范圍內(nèi)，入院時(shí)升高到 ng/ml。這是由于抗菌作用導(dǎo)致腸內(nèi)細(xì)菌數(shù)減少，通過腸道細(xì)菌作用使地高辛失活這一機(jī)制受到抑制的結(jié)果，地高辛的吸收增加。還應(yīng)注意血清 K+濃度的下降，不要使其下降到 4mEq/l以下。最后確認(rèn)拜糖平干擾地高辛的作用，不再服用。 2020/11/4 藥物相互作用 92 拜糖平和地高辛 不良反應(yīng)的機(jī)制與對(duì)策 拜糖平可使消化道運(yùn)動(dòng)功能亢進(jìn)，使地高辛吸收減少；同時(shí)拜糖平可吸附地高辛，也必然影響后者吸收。 2020/11/4 藥物相互作用 96 特非那丁 特異 H1受體阻斷劑。 2020/11/4 藥物相互作用 97 特非那丁與葡萄柚汁 不良反應(yīng)的機(jī)制 1）葡萄汁使特非那丁血中濃度升高 以健康人為對(duì)象的臨床研究發(fā)現(xiàn)，與葡萄汁合并使用時(shí)，特非那丁的血中濃度顯著升高。多飲水 2020/11/4 藥物相互作用 101 老年人群用藥 ? 老年退行性改變 ? 老年期人體的解剖學(xué)和生理學(xué)改變。然而，與葡萄汁合并使用時(shí)，葡萄汁中的成分可以抑制 CYP3A4，特非那丁直接吸收入血，結(jié)果導(dǎo)致血中濃度升高。 、常年性過敏性鼻炎。 2020/11/4 藥物相互作用 93 影響地高辛的藥物 減低地高辛血清濃度的藥物 增高地高辛血清濃度的藥物 血管擴(kuò)張劑 增加地高辛清除 抗心律失常藥 奎尼丁能降低地高辛的腎清除率，減少地高辛與骨骼肌結(jié)合；胺碘酮可把地高辛從心肌的結(jié)合部位置換出來；異搏定減低地高辛的清除率；心律平和勞卡胺也可升高地高辛血濃度 消膽胺 能阻止地高辛的吸收 降壓類藥物 哌唑嗪、胍乙啶、巰甲丙脯酸和硝苯吡啶延遲地高辛排泄；安體舒通和氨苯喋啶減少地高辛從腎小管排泌 巴比妥、苯妥英鈉、保泰松 刺激肝微粒體酶活性，促進(jìn)地高辛降解 紅霉素和四環(huán)素 抑制腸道細(xì)菌，減少地高辛降解 安妥明 降低地高辛生物活性 抗酸藥和新霉素 阻止地高辛的吸收 2020/11/4 藥物相互作用 94 食物與藥物的相互作用 葡萄柚汁 環(huán)孢菌素、非洛地平等 抑制腸壁的 CYP3A4 蕓香科中藥 咪噠唑侖 抑制腸壁的 CYP3A4 （佛手、花椒、橙皮等） 十字花科蔬菜 二氫基雌激素 誘導(dǎo) CYP1A2 （卷心菜、菜花等） ’s Wort 大量藥物 抑制 CYP3A CYP1A2 （金絲桃屬植物） CYP2C CYP2C19等 物 質(zhì) 藥物 機(jī)制 2020/11/4 藥物相互作用 95 特非那丁 與葡萄柚汁 特非那丁與葡萄柚汁合并使用 患者： 29歲 ， 男性 。在腸道內(nèi)競爭性抑制葡萄糖甙水解酶。如在有必要持續(xù)服用的情況下，應(yīng)減少用量或延長給藥間隔?？死顾貙?duì)該細(xì)菌的殺菌作用很強(qiáng)，與紅霉素同樣的作用機(jī)制導(dǎo)致地高辛的吸收量增加。心電圖顯示 QTc間隔延長（ ）。常因患者口服或注射過量、或靜注濃度過高、速度過快所致。 2020/11/4 藥物相互作用 82 氨茶堿和 H2受體阻斷劑 不良反應(yīng)的機(jī)制 西米替丁的結(jié)構(gòu)中有 咪唑環(huán) ， 咪唑環(huán)與 CYP的亞鐵配位結(jié)合 ， 引起 CYP酶抑制 。 服用緩釋氨茶堿 （ 300mg/次 ， 4小時(shí) 1次 ， 1日 56次 ） 、 terbutaline（ 5mg/次 ， 4小時(shí) 1次 ） 和prednisolone（ 10mg/天 ） 治療慢性閉塞性肺部疾病 。脈搏快而不規(guī)則，收縮壓 60mmHg。氨茶堿的代謝主要有 CYP1A2參與，而氟喹諾酮類抗生素特異性地抑制 CYP1A2。第 12天時(shí)，出現(xiàn)胸痛、全身疲勞和食欲不振，檢查出 ciprofloxacin敏感菌綠膿桿菌，開始服用 ciprofloxacin（ 1000mg/日）。 經(jīng)過： 對(duì)正在服用氨茶堿的 10名患者 ， 合并服用依諾沙星 （ 600mg/日 ） ， 4天后 ， 8名患者出現(xiàn)惡心 、 嘔吐 ， 2人心動(dòng)過速 ， 出現(xiàn)頭痛 。 這時(shí) ， 開始懷疑是否存在尼非地平和利福平的相互作用而停止服用利福平 ， 停藥后血壓緩慢下降 ， 停藥后第 10 天血壓降至 160170/8090mmHg。由于可能引起過度的降壓效果 ， 應(yīng)盡量避免這些藥物的合并用藥 。 2020/11/4 藥物相互作用 72 不良反應(yīng)的機(jī)制 1） 二氫吡啶類鈣拮抗劑劑量相關(guān)性地引起下肢浮腫 鈣拮抗劑的降壓效果 ， 抗心臟狹窄等效果主要是因?yàn)檫@一類藥物具有 血管擴(kuò)張作用 。 ? 瑞波西汀主要通過 CYP3A4代謝， 咪唑類抗真菌藥 可抑制其代謝，增強(qiáng)其藥理作用，也增加中毒風(fēng)險(xiǎn) ? 瑞波西汀也不能和 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、氟伏沙明、西米替丁 等 CYP3A4酶抑制劑合用。 2020/11/4 藥物相互作用 63 ? 氟伏沙明 (fluvoxamine) ? 是 CYP1A2酶的最強(qiáng)效抑制劑 ，也抑制 CYP2C1 CYP2C9和 CYP3A4 ? 臨床上 禁止 與 西沙必利、特非那定 和 阿司咪唑 合用 ? 能通過抑制 CYP2C9和 CYP2C19，減少 苯妥英 代謝 ? 顯著影響 美西律 （經(jīng) CYP2D6和 CYP1A2代謝）的代謝， ? 顯著影響 華法林 的代謝：華法林 （ S構(gòu)型） 主要通過CYP2C9代謝，其次為 CYP1A2（ R－構(gòu)型）途徑，還有少部分經(jīng) CYP2C19和 CYP3A4代謝。 2020/11/4 藥物相互作用 58 ? 煙酸衍生物及其它 ? 煙酸類 降脂藥物與 他汀類 合用可治療頑固性高膽固醇血癥，但合用可導(dǎo)致橫紋肌溶解的發(fā)生率增高。 24） %。 2020/11/4 藥物相互作用 54 ? 克拉霉素 是 CYP3A4酶的