【正文】 特非那丁與葡萄柚汁 2020/11/4 藥物相互作用 99 葡萄柚汁 （ grapefruit juice） 對(duì)血中三唑侖濃度的影響 0 0 1 2 3 4 6 8 12 GFJ water Plasma triazolam concentration (ng/mL) Time after administration (hr) ** * * * p, ** p vs . water mean 177。此后，發(fā)現(xiàn)另一些同類(lèi)藥物也可以發(fā)生這種并發(fā)癥。飲用 2杯葡萄柚汁后 ， 去鋤草 。配合餐飲，治療胰島素依賴(lài)型或非依賴(lài)型糖尿病。經(jīng)查，血漿中地高辛濃度僅為每毫升 ，低于有效量（ ～ ／毫升）。克拉霉素因抑制 P糖蛋白參與的地高辛腎小管分泌 ， 減少了地高辛尿中排泄量 ， 導(dǎo)致血中地高辛濃度上升 。 2020/11/4 藥物相互作用 86 地高辛 地高辛 (digoxin)是臨床上治療心衰的首選藥物，由于其安全范圍窄，有效治療量難以掌握，藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)個(gè)體差異大，即使給予常規(guī)劑量也易導(dǎo)致藥物中毒，這就給臨床應(yīng)用地高辛造成一定困難，必須對(duì)其血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)。 心率不齊 ， 高血壓 。 另一方面 ， 同位 H2受體阻斷劑的雷尼替丁 、 法莫替丁等 ，因其沒(méi)有咪唑環(huán) ， 對(duì) CYP基本沒(méi)有什么影響 ， 雷尼替丁盡管對(duì) CYP的親和力只有西米替丁的 1/10， 但也有出現(xiàn)痙攣等中毒癥狀的病例報(bào)告 。 后出現(xiàn)震顫 、 不安 、 惡心 、 嘔吐等癥狀 。入院 24小時(shí)后，靜脈注射洋地黃。 酒精中毒 ， 肝臟疾病 ， 前列腺癌 （ 施行睪丸摘除術(shù) ） ， 吸煙 。 氨茶堿和喹諾酮類(lèi)抗生素 2020/11/4 藥物相互作用 78 不良反應(yīng)的機(jī)制 1） 氨茶堿治療范圍較窄 ， 容易出現(xiàn)中毒 一般來(lái)講 ， 氨茶堿的治療濃度范圍在 1020μg/ml， 與支氣管擴(kuò)張程度成正相關(guān) 。 經(jīng)過(guò)：因右大腿骨頸部骨折住院。 引起酶誘導(dǎo)后 ， 利福平自身的代謝也加快 ， 與由 CYP3A4誘導(dǎo)的藥物合并用藥的話(huà) ， 后者的代謝促進(jìn)效果會(huì)減弱 。 2020/11/4 藥物相互作用 74 Ca拮抗劑和利福平 病例 患者： 72歲 ， 女性 。 這種藥物不良反應(yīng) ， 當(dāng)血中藥物濃度越高 ， 出現(xiàn)的危險(xiǎn)性越高 。 高血壓 。 2020/11/4 藥物相互作用 66 ?奈法唑酮 (nafazodone) ? 奈法唑酮對(duì) CYP3A4酶有很強(qiáng)的抑制作用，與 辛伐他汀 間有明顯的藥物相互作用 ? 佐匹克隆 主要經(jīng) CYP3A4酶代謝，合用奈法唑酮后血藥濃度明顯升高，增強(qiáng)其鎮(zhèn)靜作用 ? 禁與 特非那定、阿司咪唑 和 西沙必利 合用 ? 能降低 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)免疫抑制 藥如環(huán)孢素、他克莫司的代謝清除，升高其血藥濃度增強(qiáng)藥理作用 ? 可升高 地高辛 的血漿濃度，增加其藥理作用。 2020/11/4 藥物相互作用 59 ? 煙酸類(lèi)藥物能擴(kuò)張血管，增加皮下注射的 胰島素 的吸收速率，造成 瞬間低血糖 。 2020/11/4 藥物相互作用 56 ? 苯氧酸類(lèi)衍生物 (貝特類(lèi)藥物 ) ? 吉非貝齊、非諾貝特是 氯貝丁酸 衍生物類(lèi)藥，通常吸收良好 , 血漿蛋白結(jié)合率為 92%96%，藥物主要由肝臟CYP3A4代謝 ，多數(shù)經(jīng) 葡萄糖醛酸化 后經(jīng)腎臟排泄。胺碘酮是 CYP3A4，CYP2C9和 CYP2D6的抑制劑，能抑制辛伐他汀經(jīng) CYP3A4的代謝。 ? 與 維拉帕米 合用可使 辛伐他汀 AUC增加約 4倍， Cmax 增加 5倍，使辛伐他汀 酸 AUC 和 Cmax均增加約 3～ 4倍 ? 與 維拉帕米 合用能使 阿托伐他汀 AUC 和 Cmax增加＞ 4倍，t1/2增加 60%。 ? 中藥甘草 、 黃芩 、 川貝母等有 糖皮質(zhì)激素樣作用 ， 可以升高血糖 ， 減弱降糖藥物的作用； ? 苦瓜 、 黃連素 能增強(qiáng)二甲雙胍的降糖作用； 2020/11/4 藥物相互作用 50 調(diào)血脂藥物相關(guān)的 DDI ? HMGCoA還原酶抑制劑 ? 辛伐他汀 、 洛伐他汀 和 阿托伐他汀 在體內(nèi)主要通過(guò)CYP3A4酶代謝； ? 氟伐他汀 為活性酸 ， 水溶性強(qiáng) ， 代謝總量的 2/3通過(guò)CYP2C9代謝； 普伐他汀 為親水性酸性化合物 ， 在體內(nèi)基本不被代謝 。 ? 西米替丁 是非選擇性 CYP酶抑制劑 ， 如果用西米替丁治療 雙胍類(lèi) 藥物引起胃腸道不適癥狀 ， 能抑制降糖藥物的代謝 ， 引起低血糖 。但是要 注意 大劑量的情況下，美托洛爾、阿替洛爾的選擇性也將消失。 ? α1腎上腺素受體阻滯藥和 氯氮平 、 嗎啡 、 氯丙嗪 合用能增加 體位性低血壓 的危險(xiǎn) 。 ? 臨床應(yīng)注意 ACEI與保鉀利尿藥 （ 阿米洛利 、 安體舒通和氨苯蝶啶 ） 合用可能引起高鉀血癥 。 ? 西米替丁、 HIV蛋白酶抑制藥 (如利托那韋、沙奎那韋 )、酮康唑、伊曲康唑等咪唑類(lèi)抗真菌藥物為CYP3A4的抑制劑，能升高 CCB類(lèi)藥物的血藥濃度。其中底物比較廣泛的是 UGT1A1，既可以與直接膽紅素結(jié)合為結(jié)合膽紅素，也可以與眾多的外源物質(zhì)結(jié)合。 2020/11/4 藥物相互作用 29 OATP與藥物的分布： 肝臟轉(zhuǎn)運(yùn) ? OATP2: ? 羅蘇伐他汀 是 OATP2的底物， 環(huán)孢素 能顯著抑制肝臟 OATP2介導(dǎo)的羅蘇伐他汀再攝取過(guò)程 (IC50＝（ 177。 ? OATPB ? 腦、肝臟、肺、腎、子宮、心臟和小腸發(fā)現(xiàn)了 OATPB的mRNA ? OATPB對(duì)底物選擇有嚴(yán)格的限制，主要轉(zhuǎn)運(yùn) 3－硫酸雌酮和四溴酚酞磺酸鈉 ，最近研究表明 OATPB能攝取 普伐他丁 2020/11/4 藥物相互作用 25 ? OATPC ? OATPC即 OATP2， 是肝臟特有的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ liver specific transporter1 ），底物非常廣泛：膽紅素及其葡萄糖醛酸、膽汁酸鹽、硫酸鹽結(jié)合物，甲狀腺激素、多肽、 普伐他丁、 羅蘇伐他汀 、 氨甲蝶呤 等，其中膽紅素及其葡萄糖醛酸化物是 OATPC的天然底物。 ? 如 西米替丁 咪唑環(huán)上的 N與 CYP亞鐵血紅素部分的配體非選擇性的結(jié)合 ， 引起酶活性障礙 。 ? 結(jié)果觸目驚心 ， 存在明顯相互作用的 3類(lèi)處方 （ 輕 、 中 、重 ） 94%的內(nèi)科醫(yī)生都順利開(kāi)出 ? 說(shuō)明醫(yī)師對(duì) DDI相關(guān)知識(shí)的了解和掌握程度很差 ， 客觀上也需要加強(qiáng)醫(yī)生在 DDI方面的用藥教育 。 ? 1998年后相繼發(fā)現(xiàn)更多的阿司咪唑與 CYP3A4酶抑制劑相互作用導(dǎo)致心臟毒性的事件 ? 1999年楊森公司自愿在全球撤市或更改阿司咪唑的適應(yīng)癥和用量 。 ? 1992年美國(guó)的調(diào)查顯示 ， 在急診入院的老年患者中 ，ADR的發(fā)生率為 10％ ～ 17％ 。體內(nèi)藥物相互作用與臨床藥物治療 北京老年醫(yī)院藥劑科 蔡郁 2020/11/4 藥物相互作用 2 內(nèi)容 ? 藥物相互作用的 概念、發(fā)生率 和 作用后果 ? 藥物相互作用的 4個(gè) 機(jī)理 ? 臨床 常見(jiàn)的藥物相互作用 簡(jiǎn)單介紹 ? 老年人群用藥 2020/11/4 藥物相互作用 3 藥物相互作用 （ drugdrug interaction, DDI） ? 是指某種藥物作用 時(shí)間 或 強(qiáng)度 因此前或同時(shí)服用的其它藥物的影響而發(fā)生的可以量化的改變。 中國(guó)藥物不良反應(yīng)雜志（ 1999） 報(bào)道 ， 我國(guó)因 ADR而住院的占總住院患者的%～ %， 住院病人 ADR發(fā)生率為 10%～ 20%。 2020/11/4 藥物相互作用 10 DDI重大事件回顧（ 2） ? 1993年日本發(fā)生了 5 Fu 和 索立夫定 （ sorivudine ） 藥物相互作用的事件 ， 導(dǎo)致 15位并發(fā)帶狀皰疹的癌癥患者死于 5Fu中毒 ， 其中 3例死于 5FU的前體藥物替加氟 。 2020/11/4 藥物相互作用 13 藥代方面 DDI的產(chǎn)生機(jī)制 ? 細(xì)胞色素 P450酶系 肝臟對(duì)藥物 I相代謝的主要酶 ? P糖蛋白（ Pgp）： 含磷的糖蛋白，是生物進(jìn)化過(guò)程中保留的自身保護(hù)機(jī)制。 由于每個(gè) CYP都有這個(gè)配位 ， 因此西米替丁對(duì)所有的 CYP都有影響 ， 但主要是影響 CYP3A4， 其次是 CYP2D6； ? 酮康唑 、 咪康唑 、 伊曲康唑 、 克霉唑 中的雜環(huán)氮原子與CYP血紅蛋白中的鐵原子結(jié)合 ， 從而非選擇性抑制酶活性 。 吉非貝齊、環(huán)孢素 是 OATP2的抑制劑。 ） mmol/L )，環(huán)孢素對(duì) OATP2的抑制是兩種藥物產(chǎn)生相互作用的主要機(jī)制。 ? UGT1A1和 1A3參與催化 吉非貝齊 和 辛伐他汀酸 分別與葡萄糖醛酸結(jié)合過(guò)程。 ? 利福平 是 CYP3A4酶誘導(dǎo)劑，可加快 維拉帕米 和地平類(lèi)藥物的代謝。 2020/11/4 藥物相互作用 39 ? 血管緊張素受體拮抗劑（ ARB） ? 氯沙坦和厄貝沙坦需要經(jīng) CYP3A CYP2C9代謝為活性酸 E3174， 可以被 氟康唑 抑制； ? 體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)厄貝沙坦與 華法林 、 甲苯磺丁脲（ CYP2C9底物 ） 和 硝苯地平 （ CYP2C9抑制劑 ）有相互作用 ， 但是健康受試者試驗(yàn)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)臨床意義 。 ? 麻黃含有麻黃堿和偽麻黃堿 ， 可降低抗高血壓藥療效 ，因此避免合用此類(lèi)藥物 。 2020/11/4 藥物相互作用 44 ? NSAIDs如水楊酸類(lèi)藥物能引起機(jī)體 水鈉潴留 ， 胰島素增敏劑 噻唑烷二酮 類(lèi)藥物也能引起水鈉潴留 ， 兩者合用 ， 可以明顯加重心臟負(fù)擔(dān) ， 特別是對(duì)老年患者更容易誘發(fā)心衰 ， 應(yīng)避免合用 。 2020/11/4 藥物相互作用 48 ? 酮康唑、伊曲康唑 等咪唑類(lèi)抗真菌藥能減少格列苯脲和格列齊特等 磺脲類(lèi) 口服降糖藥代謝 ? 氟西汀 能干擾降糖藥物的代謝 ， 服用氟西汀需要警惕無(wú)癥狀性低血糖 的出現(xiàn) ， 停藥時(shí)要注意血糖升高的問(wèn)題 。 ? 他汀類(lèi)藥物對(duì) CYP3A4酶 的抑制作用的大小分別為：辛伐他汀 辛伐他汀酸 阿托伐他汀酸 氟伐他汀酸 ， 普伐他汀沒(méi)有抑制作用 。 （ Jacobson 2020） 2020/11/4 藥物相互作用 53 ? 絕大多數(shù) HIV 蛋白酶抑制劑 都是 CYP3A4的底物和抑制劑，利托那韋 對(duì) CYP3A4抑制最強(qiáng)； 他汀類(lèi)藥 分別合用利托那韋＋沙奎那韋，可使 辛伐他汀酸 的血藥濃度升高 3059%，使 阿托伐他汀 和其 活性酸 濃度分別升高 347%和 79%，因此建議辛伐他汀、洛伐他汀和阿托伐他汀不應(yīng)與 HIV 蛋白酶抑制劑合用 （ Fichtenbaum 2020） 。因此如果臨床需要他汀類(lèi)藥和胺碘酮合用時(shí)，宜選擇氟伐他汀或普伐他汀。 ? 吉非貝齊 可顯著抑制 辛伐他汀酸 與葡萄糖醛酸結(jié)合 （ Prueksaritanon 2020） ? 吉非貝齊 對(duì) 羅蘇伐他汀 OATP2轉(zhuǎn)運(yùn)的 IC50為 （ 177。 ? 考來(lái)烯胺 和 地高辛 合用后，顯著降低地高辛的生物利用度；考來(lái)烯胺可引起脂溶性維生素缺乏，也可妨礙噻嗪類(lèi)和香豆素類(lèi)藥物的吸收。若啟用或停用奈法唑酮，需加強(qiáng)地高辛血漿濃度監(jiān)測(cè)。 經(jīng)過(guò)： 為了治療高血壓 ， 3年來(lái) ， 一直服用尼非地平和阿替洛爾 ， 血壓控制良好 。 2） 唑類(lèi)抗真菌藥抑制鈣拮抗劑的代謝 二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑的代謝 ， 主要與藥物代謝酶 CYP450中的 CYP3A4有關(guān) 。 原發(fā)性高血壓 。 2） 二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑劑和利福平聯(lián)合應(yīng)用效果減弱 尼非地平 ， 尼群地平等二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑 ， 服用后幾乎完全吸收 ， 但由于肝臟代謝比例大 ， 因此 ， 生物利用度很低。服用緩釋氨茶堿（600mg/日）治療慢性阻塞性肺部疾病。 伴隨著氨茶堿濃度的升高 ， 副作用出現(xiàn)的頻率也增加 。 經(jīng)過(guò)： 服用緩釋氨茶堿（ 100mg/次， 1日 3次）治療慢性阻塞性肺部疾病，給予西米替?。?300mg/次， 1日 1次）。開(kāi)始痙攣，雖給予安定，血壓仍低下，后因心動(dòng)過(guò)緩死亡。 合并用藥 3天后 ， 血中氨茶堿的濃度由住院前的 21μg/ml顯著升高到 ， 停止服用氨茶堿 ， ， 血藥濃度下降到 32μg/ml。 研究發(fā)現(xiàn) ， 法莫替丁對(duì)氨茶堿的血中濃度沒(méi)有影響 。 經(jīng)過(guò)： 治療心房早搏服用地高辛（ ） 5年以上，后治療高血壓又口服阿替洛爾（ 25mg/日）。 2020/11/4 藥物相互作用 87 地高辛和抗生素的相互作用 不良反應(yīng)的機(jī)制 1） 抗生素抑制地高辛在消化道內(nèi)的失活 ， 使地高辛的生物利用度增加 口服地高辛主要在消化道吸收，約 10%的患者，一部分地高辛通過(guò)腸道細(xì)菌的作用，轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú) NaKATP酶抑制作用的還原體。 2020/11/4 藥