【正文】 體內(nèi)藥物相互作用與臨床藥物治療 北京老年醫(yī)院藥劑科 蔡郁 2020/11/4 藥物相互作用 2 內(nèi)容 ? 藥物相互作用的 概念、發(fā)生率 和 作用后果 ? 藥物相互作用的 4個 機理 ? 臨床 常見的藥物相互作用 簡單介紹 ? 老年人群用藥 2020/11/4 藥物相互作用 3 藥物相互作用 （ drugdrug interaction, DDI） ? 是指某種藥物作用 時間 或 強度 因此前或同時服用的其它藥物的影響而發(fā)生的可以量化的改變。發(fā)生相互作用的藥物可以通過相同或不同的 給藥途徑 ，同時或先后給藥產(chǎn)生的。 ? 一種藥物口服給藥后，可以對靜脈或皮下注射的另一種藥物產(chǎn)生 DDI（如西地蘭、地塞米松） ； ? 如果一種藥物對酶的抑制是不可逆的，即使停用此種藥物也需經(jīng)過一定的時間才能使酶活性恢復(fù)正常，如果在恢復(fù)期內(nèi)給予另一種需要經(jīng)此酶代謝的藥物，盡管兩種藥物沒有同時共存于體內(nèi)，同樣可以產(chǎn)生DDI（紅霉素、葡萄柚汁） 。 2020/11/4 藥物相互作用 4 藥物相互作用的分類 ? 藥動學(xué)方面 ? 吸收 （ Pgp） ? 分布 （ Pgp, OATP） ? 代謝 （ I相： P450酶； II相：葡萄糖醛酸等結(jié)合） ? 排泄 （ Pgp等） ? 藥效學(xué)方面 ? 藥效學(xué)之間的協(xié)同、相加或拮抗比較直觀，理論上也能夠預(yù)測，因此臨床能夠有效的規(guī)避不良相互作用，或者充分利用有益的相互作用。這不是我們介紹的重點。 ? 前藥的代謝活化與藥效的關(guān)系方面：如氯吡格雷 2020/11/4 藥物相互作用 5 藥物相互作用的后果 ? 期望的（ desirable） ? 抗生素 +酶抑制劑 （藥效學(xué)：亞安培南＋西司他?。? ? 左旋多巴（中性氨基酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng)） +外周多巴脫羧酶抑制劑 （藥效學(xué)） ? CsA+CCB（藥動學(xué)） ? 青霉素＋丙磺舒 （藥動學(xué)） ? 無臨床意義的（ inconsequential） ? 有害的（ adverse） ? 大環(huán)內(nèi)酯類 +辛伐他汀 ? 5FU+索立夫定 2020/11/4 藥物相互作用 6 DDI的發(fā)生率 ? DDI的發(fā)生頻率因試驗設(shè)計 、 方法和定義的不同 ， 可從%到 %， 而患者有臨床癥狀的藥物相互作用發(fā)生率為 %（ Melmon amp。 Morrelli. Clinical pharmacology. Mc GrawHill, 2020） ? Boston Collaborative Drug Surveillance Program（ BCDSP 1972） 研究發(fā)現(xiàn) ， ADR作為 DDI的臨床最終表現(xiàn)形式 ， 住院患者發(fā)生的 ADR中 7％ 是由于 DDI所致 。 ? 1992年美國的調(diào)查顯示 ， 在急診入院的老年患者中 ，ADR的發(fā)生率為 10％ ～ 17％ 。 中國藥物不良反應(yīng)雜志（ 1999） 報道 ， 我國因 ADR而住院的占總住院患者的%～ %， 住院病人 ADR發(fā)生率為 10%～ 20%。 2020/11/4 藥物相互作用 7 ? 門診患者 DDI發(fā)生率 ? Stanaszek（ 1978）研究門診病人服用藥物中潛在 DDI的發(fā)生率為23%（ 710/3028） 。 ? 住院患者 DDI發(fā)生率 ? Manchon（ 1989）追蹤了 639位 65歲以上的住院病人，發(fā)現(xiàn)每位病人平均服用藥物數(shù)量為 177。 ，按照 Vidal dictionary的判斷標準， DDI發(fā)生率為 37% ? 急診患者 DDI發(fā)生率 ? Karas（ 1981）研究了急診病房的 DDI發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)使用 2種或以上藥物的 DDI發(fā)生率為 16%（ 57/355） 。 ? Herr（ 1992）也研究了急診 DDI發(fā)生率為 %（ 61/340） 。 2020/11/4 藥物相互作用 8 臨床意義的 DDI發(fā)生率較低 ? 藥物有多種代謝途徑 ， 當(dāng)一種途徑被其它藥物抑制或誘導(dǎo)后 ， 其它的途徑提供了代償功能 ， 沒有表現(xiàn)出臨床毒性和 /或明顯的 ADR； ? 藥物有比較大的安全指數(shù) ， 治療窗范圍寬 ， 藥物濃度的較大波動也不會引起明顯的藥源性損害； ? DDI的臨床表現(xiàn)通常是以 ADR形式出現(xiàn)的 ， 容易被普通的ADR現(xiàn)象所掩蓋； ? 藥源性損害的臨床表現(xiàn)被患者 疾病的臨床癥狀 所掩蓋； ? 藥源性損害的臨床表現(xiàn)被患者服用的其它 藥物所對癥治療或抑制 ； ? 其它原因 (個體的差異：耐受程度 、 敏感程度 ) 2020/11/4 藥物相互作用 9 DDI重大事件回顧（ 1） ? 1992年初英國報道 息斯敏 （ 阿司咪唑 ） 和 特非那定 增加心血管事件的發(fā)生； ? 1992年英國藥物安全委員會收到 94份有關(guān)阿司咪唑引起心血管不良反應(yīng)報告 ， 其中 3份與嚴重的室性心律不齊有關(guān) ， 隨后警告阿司咪唑使用不要超過推薦量 10mg， 禁止與紅霉素和酮康唑合用 。 ? 1992~1996年英國對 “ 無鎮(zhèn)靜作用的抗組胺藥是否會導(dǎo)致室性心律不齊 ” 進行了多中心的研究 ， 結(jié)果表明無鎮(zhèn)靜作用的抗組胺藥能關(guān)閉心肌鉀離子通道 并延長其動作電位 ， 使 QT間期延長 ， 導(dǎo)致室性心律不齊 。 ? 1998年后相繼發(fā)現(xiàn)更多的阿司咪唑與 CYP3A4酶抑制劑相互作用導(dǎo)致心臟毒性的事件 ? 1999年楊森公司自愿在全球撤市或更改阿司咪唑的適應(yīng)癥和用量 。 2020/11/4 藥物相互作用 10 DDI重大事件回顧（ 2） ? 1993年日本發(fā)生了 5 Fu 和 索立夫定 （ sorivudine ） 藥物相互作用的事件 ， 導(dǎo)致 15位并發(fā)帶狀皰疹的癌癥患者死于 5Fu中毒 ， 其中 3例死于 5FU的前體藥物替加氟 。 ? 索立夫定在腸道菌群中代謝為乙烯基尿嘧啶 （ BVU） ，BVU在體內(nèi)被二氫嘧啶脫氫酶 （ DPD） 代謝為 2HBVU， DPD可以與 2H BVU不可逆的結(jié)合而失活 。 ? DPD是尿嘧啶 、 胸腺嘧啶和 5FU分解代謝的限速酶 ， 它將 85%的 5FU不可逆的轉(zhuǎn)換為無生物活性的代謝產(chǎn)物二氫氟尿嘧啶 （ 5FUH2） ? DPD的抑制失活導(dǎo)致 5Fu蓄積中毒 ， 表現(xiàn)為嚴重的骨髓損害 、 腸黏膜萎縮 、 白細胞和血小板減少 、 帶血腹瀉 。 2020/11/4 藥物相互作用 11 DDI重大事件回顧（ 3） ? 拜斯亭 (西力伐他汀鈉 )與 吉非貝齊 事件 ? 拜斯亭是拜耳公司于 1997年在德、美等國推出的降膽固醇的新藥，它是一種脂溶性較強的 HMGCoA還原酶抑制劑，其本身能導(dǎo)致罕見的橫紋肌溶解癥，當(dāng)與吉非貝齊合用時，可以明顯加重肌毒性。 ? 美國 31宗與拜斯亭有關(guān)的命案中，仍有 12宗同時使用了拜斯亭和吉非貝齊。 ? 拜耳制藥公司于 2020年 8月將該藥全面撤出市場。 2020/11/4 藥物相互作用 12 DDI教育的現(xiàn)實意義 ? 2020年 《 首都醫(yī)藥 》 雜志為了解醫(yī)院內(nèi)科門診醫(yī)生對常見的藥物相互作用的掌握情況 ， 對北京市二級以上 50家醫(yī)院以普通患者開藥 的方式進行暗訪調(diào)查 。 ? 結(jié)果觸目驚心 ， 存在明顯相互作用的 3類處方 （ 輕 、 中 、重 ） 94%的內(nèi)科醫(yī)生都順利開出 ? 說明醫(yī)師對 DDI相關(guān)知識的了解和掌握程度很差 ， 客觀上也需要加強醫(yī)生在 DDI方面的用藥教育 。 2020/11/4 藥物相互作用 13 藥代方面 DDI的產(chǎn)生機制 ? 細胞色素 P450酶系 肝臟對藥物 I相代謝的主要酶 ? P糖蛋白（ Pgp）： 含磷的糖蛋白，是生物進化過程中保留的自身保護機制。 ? 有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽 : OATP ? 尿苷二磷酸－葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶 (UDPglucuronosyltransferase， UGT) 2020/11/4 藥物相互作用 14 一、細胞色素 P450酶系 ? 估算認為 ， 大約有 60%的處方藥需經(jīng)過 CYP酶代謝 。 ? 現(xiàn)在已經(jīng)確定的細胞色素 P450家族為 18個家族 42個亞族 。 參與代謝的 CYP酶主要是 CYP3ACYP1A CYP2C CYP2C1 CYP2D6五種 ， 占全部 CYP酶代謝量的 95%。 ? 大約 55%的藥物經(jīng) CYP3A4代謝 ， 20%經(jīng) CYP2D6代謝 ， 15%經(jīng) CYP2C9和 CYP2C19代謝 。 2020/11/4 藥物相互作用 15 臨床常見的代謝酶及其底物 CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4 氨基比林 雙氯芬酸 萘普生 非那西丁 阿苯噠唑 噻苯達唑 培氟沙星 阿米替林 氯米帕明 司來吉蘭 多塞平 S華法林 苯妥英 甲苯磺丁脲 氯沙坦 氟伐地汀 格列美脲 雙氯芬酸 苯丙香豆素 R醋硝香豆素 布洛芬 吲哚美辛 美沙酮 西酞普蘭 氯米帕明 氟西汀 嗎氯貝胺 舍曲林 文拉法辛 氯氮平 奮乃靜 苯巴比妥 丙戊酸 特比萘芬 齊多夫定 地西泮 氟硝西泮 唑吡坦 醋硝香豆素 胺碘酮 美托洛爾 普萘洛爾 維拉帕米 華法林 右美沙芬 奧美拉唑 雷尼替丁 氟卡胺 恩卡胺 美西律 普羅帕酮 阿替洛爾 美托洛爾 普萘洛爾 米帕明 地昔帕明 R+卡維地洛 利托那韋 托特羅定 奮乃靜 咪噠唑侖 三唑侖 阿普唑侖 硝苯地平 尼莫地平 尼群地平 非洛地平 洛伐他丁 辛伐他汀 丁螺環(huán)酮 環(huán)孢素 他克莫司 奎尼丁 阿司咪唑 西沙比利 2020/11/4 藥物相互作用 16 藥物對 CYP酶的抑制分類 ? 競爭性抑制 （ mutual petitive inhibition） ， 通常發(fā)生在兩種藥物都是同一個酶的底物時 ? 機制基礎(chǔ)上的抑制 （ mechanismbased inhibition） 也叫自殺性抑制 ? 如紅霉素等 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 在肝臟經(jīng) CYP3A4代謝 ，脫去氨基糖分子中的叔胺基的 N－甲基 ， 代謝物與酶分子中血紅蛋白的亞鐵形成亞硝基復(fù)合物 ， 從而使酶失活 。14員環(huán)的 紅霉素 和 克拉霉素 作用最強 ， 羅紅霉素和 16員環(huán)的交沙霉素 、 乙酰螺旋霉素次之 ， 15員環(huán)的 阿奇霉素最弱 ， 基本沒有抑制作用； 2020/11/4 藥物相互作用 17 藥物對 CYP酶的抑制分類 ? 非選擇性抑制 （ nonselective inhibition） ， 指藥物對多個CYP亞族酶都有抑制作用 。 ? 如 西米替丁 咪唑環(huán)上的 N與 CYP亞鐵血紅素部分的配體非選擇性的結(jié)合 ， 引起酶活性障礙 。 由于每個 CYP都有這個配位 ， 因此西米替丁對所有的 CYP都有影響 ， 但主要是影響 CYP3A4， 其次是 CYP2D6； ? 酮康唑 、 咪康唑 、 伊曲康唑 、 克霉唑 中的雜環(huán)氮原子與CYP血紅蛋白中的鐵原子結(jié)合 ， 從而非選擇性抑制酶活性 。 特比萘芬 不含雜環(huán)氮原子 ， 沒有酶抑制作用 。 2020/11/4 藥物相互作用 18 臨床常見的代謝酶及其抑制性藥物 CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4 非那西丁 環(huán)丙沙星 依諾沙星 左氧氟沙星 洛美沙星 諾氟沙星 氧氟沙星 培氟沙星 異煙肼 西酞普蘭 司來吉蘭 去甲西酞普蘭 胺碘酮 苯溴馬隆 氟康唑 酮康唑 咪康唑 氟伐他汀 氯諾昔康 舍曲林 磺胺甲噻二唑 磺吡酮 異煙肼 去甲舍曲林 氟伏沙明 米帕明 嗎氯貝胺 美芬妥英 托吡酯 氟康唑 甲巰咪唑 茚地那韋 利托那韋 地西泮 尼卡地平 噻氯匹定 華法林 西米替丁 蘭索拉唑 奧美拉唑 胺碘酮 美西律 奎尼丁 普羅帕酮 阿米替林 氯丙嗪 西酞普蘭 氟西汀 舍曲林 氟伏沙明 地爾硫卓 維拉帕米 拉貝洛爾 苯海拉明 羥氯喹 西米替丁 奧美拉唑 利托那韋 克拉霉素 紅霉素 羅紅霉素 西米替丁 環(huán)孢素 酮康唑 氟康唑 伊曲康唑 地爾硫卓 維拉帕米 非洛地平 硝苯地平 米貝拉地爾 氟西汀 氟伏沙明 奈法唑酮 利托那韋 沙奎那韋 2020/11/4 藥物相互作用 19 二、 P糖蛋白（ pglucoprotein） ? 吸收方面： 降低藥物的 BA ? Pgp減少藥物自腸道吸收 （外排泵系統(tǒng)） ? 增加 CYP3A4酶的腸道首