【正文】 替丁 氟卡胺 恩卡胺 美西律 普羅帕酮 阿替洛爾 美托洛爾 普萘洛爾 米帕明 地昔帕明 R+卡維地洛 利托那韋 托特羅定 奮乃靜 咪噠唑侖 三唑侖 阿普唑侖 硝苯地平 尼莫地平 尼群地平 非洛地平 洛伐他丁 辛伐他汀 丁螺環(huán)酮 環(huán)孢素 他克莫司 奎尼丁 阿司咪唑 西沙比利 2020/11/4 藥物相互作用 16 藥物對(duì) CYP酶的抑制分類 ? 競爭性抑制 （ mutual petitive inhibition） ， 通常發(fā)生在兩種藥物都是同一個(gè)酶的底物時(shí) ? 機(jī)制基礎(chǔ)上的抑制 （ mechanismbased inhibition） 也叫自殺性抑制 ? 如紅霉素等 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 在肝臟經(jīng) CYP3A4代謝 ，脫去氨基糖分子中的叔胺基的 N－甲基 ， 代謝物與酶分子中血紅蛋白的亞鐵形成亞硝基復(fù)合物 ， 從而使酶失活 。 ? 有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽 : OATP ? 尿苷二磷酸－葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶 (UDPglucuronosyltransferase， UGT) 2020/11/4 藥物相互作用 14 一、細(xì)胞色素 P450酶系 ? 估算認(rèn)為 ， 大約有 60%的處方藥需經(jīng)過 CYP酶代謝 。 ? 拜耳制藥公司于 2020年 8月將該藥全面撤出市場。 ? 索立夫定在腸道菌群中代謝為乙烯基尿嘧啶 （ BVU） ，BVU在體內(nèi)被二氫嘧啶脫氫酶 （ DPD） 代謝為 2HBVU， DPD可以與 2H BVU不可逆的結(jié)合而失活 。 2020/11/4 藥物相互作用 8 臨床意義的 DDI發(fā)生率較低 ? 藥物有多種代謝途徑 ， 當(dāng)一種途徑被其它藥物抑制或誘導(dǎo)后 ， 其它的途徑提供了代償功能 ， 沒有表現(xiàn)出臨床毒性和 /或明顯的 ADR； ? 藥物有比較大的安全指數(shù) ， 治療窗范圍寬 ， 藥物濃度的較大波動(dòng)也不會(huì)引起明顯的藥源性損害； ? DDI的臨床表現(xiàn)通常是以 ADR形式出現(xiàn)的 ， 容易被普通的ADR現(xiàn)象所掩蓋； ? 藥源性損害的臨床表現(xiàn)被患者 疾病的臨床癥狀 所掩蓋； ? 藥源性損害的臨床表現(xiàn)被患者服用的其它 藥物所對(duì)癥治療或抑制 ； ? 其它原因 (個(gè)體的差異：耐受程度 、 敏感程度 ) 2020/11/4 藥物相互作用 9 DDI重大事件回顧（ 1） ? 1992年初英國報(bào)道 息斯敏 （ 阿司咪唑 ） 和 特非那定 增加心血管事件的發(fā)生； ? 1992年英國藥物安全委員會(huì)收到 94份有關(guān)阿司咪唑引起心血管不良反應(yīng)報(bào)告 ， 其中 3份與嚴(yán)重的室性心律不齊有關(guān) ， 隨后警告阿司咪唑使用不要超過推薦量 10mg， 禁止與紅霉素和酮康唑合用 。 2020/11/4 藥物相互作用 7 ? 門診患者 DDI發(fā)生率 ? Stanaszek（ 1978）研究門診病人服用藥物中潛在 DDI的發(fā)生率為23%（ 710/3028） 。 ? 前藥的代謝活化與藥效的關(guān)系方面：如氯吡格雷 2020/11/4 藥物相互作用 5 藥物相互作用的后果 ? 期望的（ desirable） ? 抗生素 +酶抑制劑 （藥效學(xué)：亞安培南＋西司他?。? ? 左旋多巴（中性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)） +外周多巴脫羧酶抑制劑 （藥效學(xué)） ? CsA+CCB（藥動(dòng)學(xué)） ? 青霉素＋丙磺舒 （藥動(dòng)學(xué)） ? 無臨床意義的（ inconsequential） ? 有害的（ adverse） ? 大環(huán)內(nèi)酯類 +辛伐他汀 ? 5FU+索立夫定 2020/11/4 藥物相互作用 6 DDI的發(fā)生率 ? DDI的發(fā)生頻率因試驗(yàn)設(shè)計(jì) 、 方法和定義的不同 ， 可從%到 %， 而患者有臨床癥狀的藥物相互作用發(fā)生率為 %（ Melmon amp。發(fā)生相互作用的藥物可以通過相同或不同的 給藥途徑 ，同時(shí)或先后給藥產(chǎn)生的。 ? 一種藥物口服給藥后，可以對(duì)靜脈或皮下注射的另一種藥物產(chǎn)生 DDI（如西地蘭、地塞米松） ； ? 如果一種藥物對(duì)酶的抑制是不可逆的，即使停用此種藥物也需經(jīng)過一定的時(shí)間才能使酶活性恢復(fù)正常，如果在恢復(fù)期內(nèi)給予另一種需要經(jīng)此酶代謝的藥物，盡管兩種藥物沒有同時(shí)共存于體內(nèi)，同樣可以產(chǎn)生DDI（紅霉素、葡萄柚汁） 。 Morrelli. Clinical pharmacology. Mc GrawHill, 2020） ? Boston Collaborative Drug Surveillance Program（ BCDSP 1972） 研究發(fā)現(xiàn) ， ADR作為 DDI的臨床最終表現(xiàn)形式 ， 住院患者發(fā)生的 ADR中 7％ 是由于 DDI所致 。 ? 住院患者 DDI發(fā)生率 ? Manchon（ 1989）追蹤了 639位 65歲以上的住院病人，發(fā)現(xiàn)每位病人平均服用藥物數(shù)量為 177。 ? 1992~1996年英國對(duì) “ 無鎮(zhèn)靜作用的抗組胺藥是否會(huì)導(dǎo)致室性心律不齊 ” 進(jìn)行了多中心的研究 ， 結(jié)果表明無鎮(zhèn)靜作用的抗組胺藥能關(guān)閉心肌鉀離子通道 并延長其動(dòng)作電位 ， 使 QT間期延長 ， 導(dǎo)致室性心律不齊 。 ? DPD是尿嘧啶 、 胸腺嘧啶和 5FU分解代謝的限速酶 ， 它將 85%的 5FU不可逆的轉(zhuǎn)換為無生物活性的代謝產(chǎn)物二氫氟尿嘧啶 （ 5FUH2） ? DPD的抑制失活導(dǎo)致 5Fu蓄積中毒 ， 表現(xiàn)為嚴(yán)重的骨髓損害 、 腸黏膜萎縮 、 白細(xì)胞和血小板減少 、 帶血腹瀉 。 2020/11/4 藥物相互作用 12 DDI教育的現(xiàn)實(shí)意義 ? 2020年 《 首都醫(yī)藥 》 雜志為了解醫(yī)院內(nèi)科門診醫(yī)生對(duì)常見的藥物相互作用的掌握情況 ， 對(duì)北京市二級(jí)以上 50家醫(yī)院以普通患者開藥 的方式進(jìn)行暗訪調(diào)查 。 ? 現(xiàn)在已經(jīng)確定的細(xì)胞色素 P450家族為 18個(gè)家族 42個(gè)亞族 。14員環(huán)的 紅霉素 和 克拉霉素 作用最強(qiáng) ， 羅紅霉素和 16員環(huán)的交沙霉素 、 乙酰螺旋霉素次之 ， 15員環(huán)的 阿奇霉素最弱 ， 基本沒有抑制作用； 2020/11/4 藥物相互作用 17 藥物對(duì) CYP酶的抑制分類 ? 非選擇性抑制 （ nonselective inhibition） ， 指藥物對(duì)多個(gè)CYP亞族酶都有抑制作用 。 2020/11/4 藥物相互作用 18 臨床常見的代謝酶及其抑制性藥物 CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4 非那西丁 環(huán)丙沙星 依諾沙星 左氧氟沙星 洛美沙星 諾氟沙星 氧氟沙星 培氟沙星 異煙肼 西酞普蘭 司來吉蘭 去甲西酞普蘭 胺碘酮 苯溴馬隆 氟康唑 酮康唑 咪康唑 氟伐他汀 氯諾昔康 舍曲林 磺胺甲噻二唑 磺吡酮 異煙肼 去甲舍曲林 氟伏沙明 米帕明 嗎氯貝胺 美芬妥英 托吡酯 氟康唑 甲巰咪唑 茚地那韋 利托那韋 地西泮 尼卡地平 噻氯匹定 華法林 西米替丁 蘭索拉唑 奧美拉唑 胺碘酮 美西律 奎尼丁 普羅帕酮 阿米替林 氯丙嗪 西酞普蘭 氟西汀 舍曲林 氟伏沙明 地爾硫卓 維拉帕米 拉貝洛爾 苯海拉明 羥氯喹 西米替丁 奧美拉唑 利托那韋 克拉霉素 紅霉素 羅紅霉素 西米替丁 環(huán)孢素 酮康唑 氟康唑 伊曲康唑 地爾硫卓 維拉帕米 非洛地平 硝苯地平 米貝拉地爾 氟西汀 氟伏沙明 奈法唑酮 利托那韋 沙奎那韋 2020/11/4 藥物相互作用 19 二、 P糖蛋白（ pglucoprotein） ? 吸收方面： 降低藥物的 BA ? Pgp減少藥物自腸道吸收 （外排泵系統(tǒng)） ? 增加 CYP3A4酶的腸道首過效應(yīng) （吸收－外排－吸收）增加了藥物與 CYP3A4酶的接觸） ? 分布方面 ? Pgp能減少藥物向腦脊液、胎盤等組織的分布 ? Pgp抑制劑和誘導(dǎo)劑的作用 2020/11/4 藥物相互作用 20 P糖蛋白（ pglucoprotein） ? 代謝方面 ? 增加腸道的首過代謝 ? 減少分布，增加血漿藥物代謝強(qiáng)度 ? 排泄方面 ? 增加藥物的腸道和膽道排泄 （注射用地高辛的腸道排泄） ? 增加藥物的腎臟排泄 （減少腎小管重吸收） 2020/11/4 藥物相互作用 21 Pgp的誘導(dǎo)、抑制及其應(yīng)用 ? Pgp抑制劑 可以提高口服紫杉醇、環(huán)孢素、他克莫司和地高辛等藥物的生物利用度（吸收） ? Pgp抑制劑來提高靶組織的藥物濃度 （分布） ? CCB可以增加 長春新堿 在腦脊液中的含量，提高腦瘤的治療效果 ? 對(duì)于孕婦盡可能不使用 Pgp抑制劑，保護(hù)胎盤 Pgp對(duì)有毒物質(zhì)的外排作用，從而減少有毒物質(zhì)對(duì)胎兒的損害。 ? OATPA通?？杀?食物 成分所抑制，與藥品－食物相互作用（ food－ drug interaction）有關(guān)（如 葡萄柚汁 ）。 ? OATPC的基因多態(tài)性是不同個(gè)體之間藥物分布差異的原因之一 2020/11/4 藥物相互作用 26 ? OATPE ? OATPE廣泛分布于各種組織器官中，底物包括硫酸雌酮、前列腺素 E?；悄懰?、 T3/T4等 ? OATPE與外周組織攝取甲狀腺素有關(guān)，但對(duì) OATPE在藥物分布過程中的作用尚不清除。后來發(fā)現(xiàn)環(huán)孢素主要通過抑制藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 OATP2減少了肝臟對(duì)西立伐他汀和普伐他汀的主動(dòng)攝取和濃集作用，導(dǎo)致血藥濃度升高，出現(xiàn) DDI。 ） mmol/L。 2020/11/4 藥物相互作用 32 ? UDPGT有 2個(gè)亞科 :UGT1和 UGT2， UGT1基因表達(dá) 12種同功酶。 2020/11/4 藥物相互作用 33 DDI的預(yù)防和解決方法 ? 盡可能減少不必要的 聯(lián)合用藥 ，或者延長合用藥物的給藥間隔，并密切觀察患者的病情和藥物不良反應(yīng)； ? 應(yīng)用常見藥物相互作用數(shù)據(jù)庫 即時(shí)監(jiān)測系統(tǒng) ，對(duì)臨床需要進(jìn)行聯(lián)合用藥的處方進(jìn)行即時(shí)審查，以減少潛在DDI的發(fā)生； ? 根據(jù)理論基礎(chǔ)上的藥物相互作用模型，利用 體外試驗(yàn)數(shù)據(jù)預(yù)測體內(nèi)潛在的 DDI。 2020/11/4 藥物相互作用 36 ? 鈣拮抗劑（ CCB） ? 多數(shù)二氫吡啶類藥物既是 CYP3A4底物也是抑制劑。 2020/11/4 藥物相互作用 37 ? 鈣拮抗劑（ CCB） ? 地爾硫卓可增強(qiáng)奎尼丁毒性；還可阻礙二氫吡啶類鈣通道阻滯藥如硝苯地平的代謝 。 2020/11/4 藥物相互作用 38 ? 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ ACEI） ? 由于 ACEI類藥物的代謝很少依賴 CYP酶 ， 因此較少受到影響 。 ? 替米沙坦 能顯著升高 地高辛 的血藥濃度 ， 增加鋰劑的毒性反應(yīng) （ 增加腎小管重吸收 ） 2020/11/4 藥物相互作用 40 ? 利尿降壓藥 ? 吲達(dá)帕胺 促鉀和鎂的排泄 , 與 兩性霉素 B(靜注 )、糖皮質(zhì)激素 、刺激性瀉藥等合用可增加低鉀的危險(xiǎn) 。 2020/11/4 藥物相互作用 41 ? 其它 ? α1腎上腺素受體阻滯藥 與鈣拮抗藥 、 β腎上腺素受體阻滯藥合用 ， 降壓作用加強(qiáng) ， 易致 首劑效應(yīng) ， 如果要合用 ， 應(yīng)密切監(jiān)測 ， 從小劑量開始 ， 并在睡前服用 。 2020/11/4 藥物相互作用 42 抗糖尿病藥物相關(guān)的 DDI ? 藥效學(xué)方面 ? 糖皮質(zhì)激素、利尿藥（噻嗪類對(duì)血糖影響大，保鉀利尿藥影響輕微）、 非典型抗精神病 藥如氯氮平、奧氮平、利培酮、奎硫平、齊拉西酮等能升高血糖（ FDA警告）。 ? β1受體阻滯劑，不完全阻斷低血糖的恢復(fù)，糖尿病患者，應(yīng)選用 選擇性 β1受體阻斷劑 (如美托洛爾、阿替洛爾等 ) ，而避免應(yīng)用普奈洛爾。 2020/11/4 藥物相互作用 45 ? 藥動(dòng)學(xué)方面 –吸收 ? 阿卡波糖、二甲雙胍、吡格列酮 等抗糖尿病藥物可抑制或影響胃腸道對(duì)部分 氨基酸、葉酸、維生素 B12和鐵 等營養(yǎng)物質(zhì)的吸收 ? 阿卡波糖 顯著影響 環(huán)孢素 的吸收，降低環(huán)孢素的血藥濃度；也明顯影響 地高辛 的吸收 ? 樹脂類調(diào)血脂藥物如 考來烯胺 和其它腸道吸附劑可以減少二甲雙胍、阿卡波糖等抗糖尿病藥物的胃腸吸收。 ? 氟康唑 是 CYP2C9抑制劑 ， 可以抑制 甲苯磺丁脲 和 格列吡嗪 的代謝 ， 加強(qiáng)降糖作用 。 ? 瑞格列奈 主要通過 CYP3A4代謝 ， 紅霉素 、 咪唑類抗真菌藥和 SSRIs都可以升高瑞格列奈的血藥濃度 。 ? 理論上講 二甲雙胍 可與其它經(jīng)腎小管排泌的 陽離子藥物 如地高辛 、 嗎啡 、 奎尼丁 、 奎寧 、 氨苯喋啶 、 萬古霉素等藥物競爭排泄 ， 合用時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測血糖 ， 調(diào)整用量 。 普伐他汀與 華法林 無相互作用 ?