【正文】 過效應(yīng) （吸收－外排－吸收）增加了藥物與 CYP3A4酶的接觸） ? 分布方面 ? Pgp能減少藥物向腦脊液、胎盤等組織的分布 ? Pgp抑制劑和誘導(dǎo)劑的作用 2020/11/4 藥物相互作用 20 P糖蛋白（ pglucoprotein） ? 代謝方面 ? 增加腸道的首過代謝 ? 減少分布，增加血漿藥物代謝強(qiáng)度 ? 排泄方面 ? 增加藥物的腸道和膽道排泄 （注射用地高辛的腸道排泄） ? 增加藥物的腎臟排泄 （減少腎小管重吸收） 2020/11/4 藥物相互作用 21 Pgp的誘導(dǎo)、抑制及其應(yīng)用 ? Pgp抑制劑 可以提高口服紫杉醇、環(huán)孢素、他克莫司和地高辛等藥物的生物利用度（吸收） ? Pgp抑制劑來提高靶組織的藥物濃度 （分布） ? CCB可以增加 長(zhǎng)春新堿 在腦脊液中的含量，提高腦瘤的治療效果 ? 對(duì)于孕婦盡可能不使用 Pgp抑制劑，保護(hù)胎盤 Pgp對(duì)有毒物質(zhì)的外排作用，從而減少有毒物質(zhì)對(duì)胎兒的損害。 2020/11/4 藥物相互作用 22 Pgp的底物藥物和抑制性藥物 底物藥物 抑制性藥物 抗癌藥 長(zhǎng)春新堿 米托蒽醌 放線菌素 D 依托泊苷 紫杉醇 多柔比星 柔紅霉素 絲裂霉素 C 表柔比星 β2受體阻斷藥 他林洛爾 強(qiáng)心苷 地高辛 免疫抑制藥 環(huán)孢素 他克莫司 抗病毒藥 利巴韋林 利托那韋 奈非那韋 茚地那韋 抗菌藥物 紅霉素 利福平 左氧氟沙星 其他藥物 阿托伐他汀 洛伐他汀 多潘立酮 西咪替丁 苯妥英 地塞米松 奎尼丁 抗心律失常藥 胺碘酮 利多卡因 奎尼丁 抗真菌藥 伊曲康唑 酮康唑 鈣拮抗藥 非洛地平 尼卡地平 硝苯地平 尼群地平 維拉帕米 免疫抑制藥 環(huán)孢素 他克莫司 HIV蛋白酶抑制藥 茚地那韋 奈非那韋 利托那韋 沙奎那韋 其他 紅霉素 米非司酮 特非那定 2020/11/4 藥物相互作用 23 三、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽 （ Organic AnionTransporting Polypeptide， OATP ） ? 一種非 Na＋ 依賴性的有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽 ? OATP底物廣泛：陽(yáng)離子、中性分子、兩性分子及陰離子復(fù)合物。 ? 到目前在人類共有 11個(gè) OATP亞家族被確認(rèn) ? OATP分布廣泛：胃腸道，肝臟、腎臟、血腦屏障等 ? 功能：介導(dǎo)內(nèi)源性物質(zhì)和藥物的跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)，對(duì)藥物 ADME過程具有重要作用 2020/11/4 藥物相互作用 24 OATP家族 ? OATPA ? 腎臟和大腦中 OATPA的 mRNA表達(dá)水平高于肝臟，膽管內(nèi)皮細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)了 OATPA的 mRNA。 ? OATPA的底物廣泛：四溴酚酞磺酸鈉、膽汁酸鹽、固醇類硫酸鹽、分子量大的有機(jī)陽(yáng)離子（如羅庫(kù)溴銨、維庫(kù)溴銨等）、甲狀腺激素和阿片等。 ? OATPA通?？杀?食物 成分所抑制，與藥品－食物相互作用（ food－ drug interaction）有關(guān)（如 葡萄柚汁 ）。 ? OATPB ? 腦、肝臟、肺、腎、子宮、心臟和小腸發(fā)現(xiàn)了 OATPB的mRNA ? OATPB對(duì)底物選擇有嚴(yán)格的限制，主要轉(zhuǎn)運(yùn) 3－硫酸雌酮和四溴酚酞磺酸鈉 ，最近研究表明 OATPB能攝取 普伐他丁 2020/11/4 藥物相互作用 25 ? OATPC ? OATPC即 OATP2， 是肝臟特有的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ liver specific transporter1 ），底物非常廣泛：膽紅素及其葡萄糖醛酸、膽汁酸鹽、硫酸鹽結(jié)合物，甲狀腺激素、多肽、 普伐他丁、 羅蘇伐他汀 、 氨甲蝶呤 等，其中膽紅素及其葡萄糖醛酸化物是 OATPC的天然底物。 吉非貝齊、環(huán)孢素 是 OATP2的抑制劑。 ? OATPC的肝臟特有分布及其底物的廣泛性，對(duì)于肝臟選擇性攝取血清中藥物有極其重要的作用。 ? OATPC的基因多態(tài)性是不同個(gè)體之間藥物分布差異的原因之一 2020/11/4 藥物相互作用 26 ? OATPE ? OATPE廣泛分布于各種組織器官中，底物包括硫酸雌酮、前列腺素 E?；悄懰?、 T3/T4等 ? OATPE與外周組織攝取甲狀腺素有關(guān)，但對(duì) OATPE在藥物分布過程中的作用尚不清除。 ? OATP8 ? OATP8同 OATPC有許多 相同之處 ：它們之間有 80％的氨基酸序列是相同的，都只分布在肝臟中，而且底物大都相同； 不同之處 ： OATP8不能轉(zhuǎn)運(yùn)未結(jié)合膽紅素 ? OATP8是 OATP家族中唯一能夠轉(zhuǎn)運(yùn) 地高辛 。 ? OATP8表達(dá)的高低與胃、結(jié)腸及子宮腫瘤對(duì) 氨甲喋呤治療效果的差異有關(guān) 2020/11/4 藥物相互作用 27 ? 其它 ? OATPD分布于全身各種組織器官中，主要轉(zhuǎn)運(yùn)前列腺素 E E2 ? OATPF在大腦中發(fā)現(xiàn)，對(duì)甲狀腺素有很高的親和力，與甲狀腺素在大腦中的分布有關(guān)。 ? 另外還有 OATPH、 J和 I被發(fā)現(xiàn)，其功能在進(jìn)一步研究中 2020/11/4 藥物相互作用 28 OATP與藥物的分布： 肝臟轉(zhuǎn)運(yùn) ? 肝臟通過 OATP對(duì)某些藥物具有主動(dòng)攝取和濃集的作用 ? 臨床發(fā)現(xiàn) 環(huán)孢素 能升高 西立伐他汀 （通過 CYP2C8和CYP3A4酶代謝）的血藥濃度，而 紅霉素 對(duì)西立伐他汀沒有明顯影響；同時(shí)發(fā)現(xiàn)環(huán)孢素也能顯著升高 普伐他汀 （非 CYP3A4酶底物）的血藥濃度。后來發(fā)現(xiàn)環(huán)孢素主要通過抑制藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 OATP2減少了肝臟對(duì)西立伐他汀和普伐他汀的主動(dòng)攝取和濃集作用，導(dǎo)致血藥濃度升高，出現(xiàn) DDI。 2020/11/4 藥物相互作用 29 OATP與藥物的分布： 肝臟轉(zhuǎn)運(yùn) ? OATP2: ? 羅蘇伐他汀 是 OATP2的底物， 環(huán)孢素 能顯著抑制肝臟 OATP2介導(dǎo)的羅蘇伐他汀再攝取過程 (IC50＝（ 177。 ） mmol/L )，環(huán)孢素對(duì) OATP2的抑制是兩種藥物產(chǎn)生相互作用的主要機(jī)制。 ? 體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)， 吉非貝齊 對(duì) 羅蘇伐他汀 OATP2轉(zhuǎn)運(yùn)的 IC50=（ 177。 ） mmol/L。，吉非貝齊對(duì) OATP2的抑制作用導(dǎo)致兩種藥物之間出現(xiàn)相互作用。 2020/11/4 藥物相互作用 30 OATP與藥物的分布： 肝臟轉(zhuǎn)運(yùn) ? 葡萄柚汁 通過抑制腸道 OATPA（ OATP1A2）顯著減少 非索非那定 的轉(zhuǎn)運(yùn)吸收 ? 那格列奈 的吸收是通過腸道中 OATP1A1完成的 ， 阿魏酸 能抑制藥物在體內(nèi)經(jīng) OATP的轉(zhuǎn)運(yùn)而抑制那格列奈的轉(zhuǎn)運(yùn)吸收 ， 導(dǎo)致藥物 BA降低 2020/11/4 藥物相互作用 31 四、 尿苷二磷酸－葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶 ? UGT主要催化 UDPGA的葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移到（藥）毒物或其他活性物質(zhì)的羥基、氨基及羧基上，形成葡萄糖醛酸苷，結(jié)合后其毒性降低，易排出體外。 ? UGT可以被誘導(dǎo)：體外研究顯示奧卡西平代謝物MHD能輕微地誘導(dǎo) UGT，因此主要通過與 UDPGA結(jié)合而清除的藥物（如丙戊酸類，拉莫三嗪）與其合用時(shí)可能需要增加這些藥物的劑量。 2020/11/4 藥物相互作用 32 ? UDPGT有 2個(gè)亞科 :UGT1和 UGT2， UGT1基因表達(dá) 12種同功酶。其中底物比較廣泛的是 UGT1A1，既可以與直接膽紅素結(jié)合為結(jié)合膽紅素，也可以與眾多的外源物質(zhì)結(jié)合。 ? UGT1A1和 1A3參與催化 吉非貝齊 和 辛伐他汀酸 分別與葡萄糖醛酸結(jié)合過程。吉非貝齊可競(jìng)爭(zhēng)性抑制辛伐他汀酸與葡萄糖醛酸結(jié)合，顯著提高辛伐他汀酸的血漿濃度，產(chǎn)生藥物相互作用。 2020/11/4 藥物相互作用 33 DDI的預(yù)防和解決方法 ? 盡可能減少不必要的 聯(lián)合用藥 ，或者延長(zhǎng)合用藥物的給藥間隔，并密切觀察患者的病情和藥物不良反應(yīng)； ? 應(yīng)用常見藥物相互作用數(shù)據(jù)庫(kù) 即時(shí)監(jiān)測(cè)系統(tǒng) ，對(duì)臨床需要進(jìn)行聯(lián)合用藥的處方進(jìn)行即時(shí)審查，以減少潛在DDI的發(fā)生； ? 根據(jù)理論基礎(chǔ)上的藥物相互作用模型，利用 體外試驗(yàn)數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)體內(nèi)潛在的 DDI?？紤]到潛在的代謝產(chǎn)物的影響，體外實(shí)驗(yàn)僅僅可以用于證實(shí)無(wú)某種藥物相互作用，如果體外實(shí)驗(yàn)顯示有可能存在某種相互作用，則需進(jìn)行充分的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)。 2020/11/4 藥物相互作用 34 臨床常見藥物相互作用 ? 抗高血壓藥物相關(guān)的相互作用 ? 調(diào)血脂藥物相關(guān)的相互作用 ? 抗糖尿病藥物相關(guān)的相互作用 ? 抗抑郁藥物相關(guān)的相互作用 2020/11/4 藥物相互作用 35 抗高血壓藥物相關(guān)的 DDI ? β受體阻滯劑 ? 高水溶性的索他洛爾、納多洛爾、倍他洛爾、醋丁洛爾和 阿替洛爾 較少在肝臟代謝，故與其它藥物的相互作用少； ? 脂溶性的 普奈洛爾 、拉貝洛爾、 美托洛爾 、噻嗎洛爾和 比索洛爾 主要被 CYP2D6代謝，當(dāng) CYP2D6抑制劑如西米替丁和奎尼丁合用時(shí)，會(huì)加強(qiáng)這類藥物的不良反應(yīng)。 ? 鹽酸 苯海拉明 可抑制 CYP2D6酶，使 美托洛爾 的代謝受到抑制，從而增加該藥減慢心率、降低心肌收縮力等負(fù)性肌力的作用。 2020/11/4 藥物相互作用 36 ? 鈣拮抗劑（ CCB） ? 多數(shù)二氫吡啶類藥物既是 CYP3A4底物也是抑制劑。 ? 西米替丁、 HIV蛋白酶抑制藥 (如利托那韋、沙奎那韋 )、酮康唑、伊曲康唑等咪唑類抗真菌藥物為CYP3A4的抑制劑，能升高 CCB類藥物的血藥濃度。 ? 利福平 是 CYP3A4酶誘導(dǎo)劑，可加快 維拉帕米 和地平類藥物的代謝。但利福平只能誘導(dǎo)胃腸道的 CYP3A4酶和 P糖蛋白，對(duì)上述藥物靜脈注射沒有影響。 2020/11/4 藥物相互作用 37 ? 鈣拮抗劑（ CCB） ? 地爾硫卓可增強(qiáng)奎尼丁毒性；還可阻礙二氫吡啶類鈣通道阻滯藥如硝苯地平的代謝 。 ? 維拉帕米和地爾硫卓可減少 茶堿 清除率；可抑制 辛伐他汀 、 洛伐他汀和阿托伐他汀 的代謝 。 ? 維拉帕米和地爾硫卓可抑制 環(huán)孢素 和 他克莫司 的代謝 。 臨床嘗試將環(huán)孢素和地爾硫卓合用 ， 降低環(huán)孢素的劑量和費(fèi)用 ， 也減少環(huán)孢素的不良反應(yīng)； ? 地爾硫卓對(duì)地高辛 、 卡馬西平 、 苯妥英鈉 、 三唑侖 、咪達(dá)唑侖等藥物的代謝都有抑制作用 。 2020/11/4 藥物相互作用 38 ? 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ ACEI） ? 由于 ACEI類藥物的代謝很少依賴 CYP酶 ， 因此較少受到影響 。 ? 臨床應(yīng)注意 ACEI與保鉀利尿藥 （ 阿米洛利 、 安體舒通和氨苯蝶啶 ） 合用可能引起高鉀血癥 。 2020/11/4 藥物相互作用 39 ? 血管緊張素受體拮抗劑（ ARB） ? 氯沙坦和厄貝沙坦需要經(jīng) CYP3A CYP2C9代謝為活性酸 E3174， 可以被 氟康唑 抑制； ? 體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)厄貝沙坦與 華法林 、 甲苯磺丁脲（ CYP2C9底物 ） 和 硝苯地平 （ CYP2C9抑制劑 ）有相互作用 ， 但是健康受試者試驗(yàn)沒有發(fā)現(xiàn)臨床意義 。 ? 纈沙坦 、 伊普沙坦 、 坎地沙坦不被 CYP酶代謝 ，故較少發(fā)生藥物相互作用 。 ? 替米沙坦 能顯著升高 地高辛 的血藥濃度 ， 增加鋰劑的毒性反應(yīng) （ 增加腎小管重吸收 ） 2020/11/4 藥物相互作用 40 ? 利尿降壓藥 ? 吲達(dá)帕胺 促鉀和鎂的排泄 , 與 兩性霉素 B(靜注 )、糖皮質(zhì)激素 、刺激性瀉藥等合用可增加低鉀的危險(xiǎn) 。與 洋地黃制劑 聯(lián)合用藥時(shí)注意防止出現(xiàn)低血鉀中毒。 ? 皮質(zhì)激素、雌激素以及保泰松、水楊酸 等NSAIDs可以造成水、鈉潴留，降低吲達(dá)帕胺降壓效果。 ? 阿米洛利 為保鉀利尿藥，不宜與其它保鉀利尿藥（如安體舒通、氨苯蝶啶）和升高血鉀的藥物（如卡托普列、依那普列、福辛普利等 ACEI類）合用，如果必須合用，要監(jiān)測(cè)血鉀。 2020/11/4 藥物相互作用 41 ? 其它 ? α1腎上腺素受體阻滯藥 與鈣拮抗藥 、 β腎上腺素受體阻滯藥合用