fda藥物相互作用研究指南-資料下載頁(yè)
2025-01-01 07:36本頁(yè)面
【正文】 Papp = (Vr / c0 ) (1 /S ) ( dc /dt) ? 其中 ,V r是極性膜受側(cè)介質(zhì)體積 , c0是指膜供側(cè)實(shí)驗(yàn)藥物的濃度 , S是指極性細(xì)胞形成的膜的面積 , dc /dt是受側(cè)介質(zhì)藥物濃度與時(shí)間曲線的斜率。準(zhǔn)確計(jì)算 Papp必須要求受側(cè)藥物濃度與時(shí)間是直線關(guān)系。 ? 藥物經(jīng) Pgp外排速率 RE可以通過(guò)下列公式計(jì)算 : ? RE = PB /A /PA /B ? PB /A和 PA /B分別代表受試藥物 B →A 和 A→B 的跨膜表觀通透性。 雙向轉(zhuǎn)運(yùn)實(shí)驗(yàn)確定藥物是否是 Pgp抑制劑 ? ( 1)使用 Caco2細(xì)胞系時(shí) ,要使用無(wú)藥介質(zhì)作為空白對(duì)照 ,測(cè)試藥物的濃度要適宜 。 ? ( 2 ) 當(dāng)采用 LLCPK1MDR1 和 MDCKMDR1作為實(shí)驗(yàn)細(xì)胞系時(shí) ,相應(yīng)的野生型細(xì)胞系 LLCPK1和 MDCK作為陰性對(duì)照 。 ? (3) 37℃ 孵育細(xì)胞系 ～ 1 h后 ,去除孵育介質(zhì) ,換成濃度合適的 Pgp探針底物 (表 9) 。 ? (4)孵育細(xì)胞系 1～ 3 h后 ,測(cè)定受側(cè)介質(zhì)中 Pgp探針底物的濃度 。 ? (5)每個(gè)實(shí)驗(yàn)至少在不同日期重復(fù) 3次 ,每個(gè)實(shí)驗(yàn)也要用至少 3個(gè)極性細(xì)胞膜進(jìn)行測(cè)定。 受試藥是否是 Pgp 底物或抑制劑 ,以及是否 需要進(jìn)行體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的判定流程 潛在 Pgp誘導(dǎo)藥物的確定 ? Pgp的表達(dá)可被誘導(dǎo) ,已知的誘導(dǎo)劑包括 利福平和圣約翰草 . ? Pgp 對(duì)其誘導(dǎo)劑的反應(yīng)存在明顯的 物種差異 ,因此動(dòng)物實(shí)驗(yàn)不能用來(lái)評(píng)價(jià)受試藥對(duì)人 Pgp的誘導(dǎo)效應(yīng) . ? Pgp的表達(dá)也受 PXR的調(diào)控 ,因此和 CYP3A酶具有 共誘導(dǎo)現(xiàn)象。 ? Caco2缺乏 PXR,不是研究 Pgp誘導(dǎo)作用的合適細(xì)胞系。文獻(xiàn)報(bào)道人類結(jié)腸腺癌細(xì)胞 LS180 /WT和其多柔比星抵抗亞系 (LS180 /AD50) 、長(zhǎng)春堿抵抗亞系 (LS180 /V)被用來(lái)研究 Pgp和 CYP3A酶的誘導(dǎo)效應(yīng) 。 ? 指南指出 ,目前體外評(píng)價(jià) Pgp誘導(dǎo)效應(yīng)的適當(dāng)方法沒(méi)有確立 ,因此受試藥潛在的 Pgp誘導(dǎo)活性只能通過(guò) 體內(nèi)實(shí)驗(yàn) 評(píng)估。 ? 由于 CYP3A和 Pgp具有類似的誘導(dǎo)機(jī)制 ,受試藥對(duì) CYP3A的誘導(dǎo)結(jié)果可以用來(lái) 推論 試藥對(duì) Pgp的誘導(dǎo)效應(yīng)。 ? 如果體外實(shí)驗(yàn)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)受試藥對(duì) CYP3A 具有誘導(dǎo)效應(yīng) , 不必 做 CYP3A和 Pgp的體內(nèi)考察實(shí)驗(yàn)。如果受試藥體外誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性而進(jìn)行的 CYP3A體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果陰性 ,也不必進(jìn)行受試藥的 Pgp的體內(nèi)誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)。 ? 但是如果 CYP3A體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示有酶誘導(dǎo)作用 ,指南推薦受試藥進(jìn)行 Pgp敏感探針底物 的體內(nèi)誘導(dǎo)研究。 The End. Thank You ! 謝謝觀看 /歡迎下載 BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAITH
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