【正文】 病毒藥 利巴韋林 利托那韋 奈非那韋 茚地那韋 抗菌藥物 紅霉素 利福平 左氧氟沙星 其他藥物 阿托伐他汀 洛伐他汀 多潘立酮 西咪替丁 苯妥英 地塞米松 奎尼丁 抗心律失常藥 胺碘酮 利多卡因 奎尼丁 抗真菌藥 伊曲康唑 酮康唑 鈣拮抗藥 非洛地平 尼卡地平 硝苯地平 尼群地平 維拉帕米 免疫抑制藥 環(huán)孢素 他克莫司 HIV蛋白酶抑制藥 茚地那韋 奈非那韋 利托那韋 沙奎那韋 其他 紅霉素 米非司酮 特非那定 2020/11/4 藥物相互作用 23 三、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽 （ Organic AnionTransporting Polypeptide， OATP ） ? 一種非 Na＋ 依賴性的有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽 ? OATP底物廣泛：陽離子、中性分子、兩性分子及陰離子復(fù)合物。 ? OATPA的底物廣泛：四溴酚酞磺酸鈉、膽汁酸鹽、固醇類硫酸鹽、分子量大的有機(jī)陽離子（如羅庫溴銨、維庫溴銨等）、甲狀腺激素和阿片等。 ? OATPB ? 腦、肝臟、肺、腎、子宮、心臟和小腸發(fā)現(xiàn)了 OATPB的mRNA ? OATPB對底物選擇有嚴(yán)格的限制，主要轉(zhuǎn)運(yùn) 3－硫酸雌酮和四溴酚酞磺酸鈉 ，最近研究表明 OATPB能攝取 普伐他丁 2020/11/4 藥物相互作用 25 ? OATPC ? OATPC即 OATP2， 是肝臟特有的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ liver specific transporter1 ），底物非常廣泛：膽紅素及其葡萄糖醛酸、膽汁酸鹽、硫酸鹽結(jié)合物，甲狀腺激素、多肽、 普伐他丁、 羅蘇伐他汀 、 氨甲蝶呤 等，其中膽紅素及其葡萄糖醛酸化物是 OATPC的天然底物。 ? OATPC的肝臟特有分布及其底物的廣泛性，對于肝臟選擇性攝取血清中藥物有極其重要的作用。 ? OATP8 ? OATP8同 OATPC有許多 相同之處 ：它們之間有 80％的氨基酸序列是相同的，都只分布在肝臟中，而且底物大都相同； 不同之處 ： OATP8不能轉(zhuǎn)運(yùn)未結(jié)合膽紅素 ? OATP8是 OATP家族中唯一能夠轉(zhuǎn)運(yùn) 地高辛 。 ? 另外還有 OATPH、 J和 I被發(fā)現(xiàn)，其功能在進(jìn)一步研究中 2020/11/4 藥物相互作用 28 OATP與藥物的分布： 肝臟轉(zhuǎn)運(yùn) ? 肝臟通過 OATP對某些藥物具有主動攝取和濃集的作用 ? 臨床發(fā)現(xiàn) 環(huán)孢素 能升高 西立伐他汀 （通過 CYP2C8和CYP3A4酶代謝）的血藥濃度，而 紅霉素 對西立伐他汀沒有明顯影響；同時發(fā)現(xiàn)環(huán)孢素也能顯著升高 普伐他汀 （非 CYP3A4酶底物）的血藥濃度。 2020/11/4 藥物相互作用 29 OATP與藥物的分布： 肝臟轉(zhuǎn)運(yùn) ? OATP2: ? 羅蘇伐他汀 是 OATP2的底物， 環(huán)孢素 能顯著抑制肝臟 OATP2介導(dǎo)的羅蘇伐他汀再攝取過程 (IC50＝（ 177。 ? 體外試驗發(fā)現(xiàn)， 吉非貝齊 對 羅蘇伐他汀 OATP2轉(zhuǎn)運(yùn)的 IC50=（ 177。吉非貝齊對 OATP2的抑制作用導(dǎo)致兩種藥物之間出現(xiàn)相互作用。 ? UGT可以被誘導(dǎo)：體外研究顯示奧卡西平代謝物MHD能輕微地誘導(dǎo) UGT，因此主要通過與 UDPGA結(jié)合而清除的藥物（如丙戊酸類，拉莫三嗪）與其合用時可能需要增加這些藥物的劑量。其中底物比較廣泛的是 UGT1A1，既可以與直接膽紅素結(jié)合為結(jié)合膽紅素，也可以與眾多的外源物質(zhì)結(jié)合。吉非貝齊可競爭性抑制辛伐他汀酸與葡萄糖醛酸結(jié)合，顯著提高辛伐他汀酸的血漿濃度，產(chǎn)生藥物相互作用?？紤]到潛在的代謝產(chǎn)物的影響，體外實驗僅僅可以用于證實無某種藥物相互作用，如果體外實驗顯示有可能存在某種相互作用，則需進(jìn)行充分的體內(nèi)實驗。 ? 鹽酸 苯海拉明 可抑制 CYP2D6酶，使 美托洛爾 的代謝受到抑制，從而增加該藥減慢心率、降低心肌收縮力等負(fù)性肌力的作用。 ? 西米替丁、 HIV蛋白酶抑制藥 (如利托那韋、沙奎那韋 )、酮康唑、伊曲康唑等咪唑類抗真菌藥物為CYP3A4的抑制劑，能升高 CCB類藥物的血藥濃度。但利福平只能誘導(dǎo)胃腸道的 CYP3A4酶和 P糖蛋白，對上述藥物靜脈注射沒有影響。 ? 維拉帕米和地爾硫卓可減少 茶堿 清除率；可抑制 辛伐他汀 、 洛伐他汀和阿托伐他汀 的代謝 。 臨床嘗試將環(huán)孢素和地爾硫卓合用 ， 降低環(huán)孢素的劑量和費(fèi)用 ， 也減少環(huán)孢素的不良反應(yīng)； ? 地爾硫卓對地高辛 、 卡馬西平 、 苯妥英鈉 、 三唑侖 、咪達(dá)唑侖等藥物的代謝都有抑制作用 。 ? 臨床應(yīng)注意 ACEI與保鉀利尿藥 （ 阿米洛利 、 安體舒通和氨苯蝶啶 ） 合用可能引起高鉀血癥 。 ? 纈沙坦 、 伊普沙坦 、 坎地沙坦不被 CYP酶代謝 ，故較少發(fā)生藥物相互作用 。與 洋地黃制劑 聯(lián)合用藥時注意防止出現(xiàn)低血鉀中毒。 ? 阿米洛利 為保鉀利尿藥，不宜與其它保鉀利尿藥（如安體舒通、氨苯蝶啶）和升高血鉀的藥物（如卡托普列、依那普列、福辛普利等 ACEI類）合用，如果必須合用，要監(jiān)測血鉀。 ? α1腎上腺素受體阻滯藥和 氯氮平 、 嗎啡 、 氯丙嗪 合用能增加 體位性低血壓 的危險 。 部分 抗感冒藥物 也含有少量偽麻黃堿 ， 高血壓 患者慎用 。 ? 大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑 他克莫司和環(huán)孢素能損傷胰島 β細(xì)胞結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致葡萄糖的代謝異常。 2020/11/4 藥物相互作用 43 ? 非選擇性的 β受體阻滯劑如 普奈洛爾 可以阻斷肝糖原分解，降低血糖；另外還可以掩蓋心悸、顫抖、血壓升高等低血糖反應(yīng)。但是要 注意 大劑量的情況下，美托洛爾、阿替洛爾的選擇性也將消失。 ? 水楊酸類、乙醇、胍乙啶、奎尼丁及 MAOI本身有致低血糖作用，抗糖尿病藥物與上述藥物合用時要注意減少用藥劑量，密切監(jiān)測血糖。 ? 阿魏酸 通過抑制 OATP而抑制 那格列奈 的轉(zhuǎn)運(yùn)吸收（ 吸收依賴腸道中 OATP1A1） 2020/11/4 藥物相互作用 46 ? 藥動學(xué)方面 –分布 ? 保泰松等 NSAIDs、 磺胺類 、 香豆素類 、 貝特類降血脂藥物血漿蛋白結(jié)合率高 ， 與 甲苯磺丁脲 （ 90%） 和 格列本脲 （ 95%） 等磺尿類藥物競爭蛋白結(jié)合 ， 增加降糖效果 ， 誘發(fā)低血糖 。 ? 吡格列酮 的蛋白結(jié)合率大于 99％ ， 能增加游離 口服避孕藥 的水平 ， 加快其代謝；同時 吡格列酮具有良好的促排卵作用 ， 導(dǎo)致避孕失??； 2020/11/4 藥物相互作用 47 ? 藥動學(xué)方面 –代謝 ? 甲苯磺丁脲 、 格列苯脲 和 格列吡嗪 是由 CYP2C9酶代謝 ， 合用 華法令 、 奧美拉唑 和 苯妥英鈉 時應(yīng)注意可能存在底物之間的競爭性抑制 。 ? 西米替丁 是非選擇性 CYP酶抑制劑 ， 如果用西米替丁治療 雙胍類 藥物引起胃腸道不適癥狀 ， 能抑制降糖藥物的代謝 ， 引起低血糖 。 ? 羅格列酮 主要通過 CYP2C8代謝 ， 較少受其它藥物的代謝影響 。CYP3A4酶誘導(dǎo)劑 利福平 、 苯妥英鈉 等可以加快代謝 。 2020/11/4 藥物相互作用 49 ? 藥動學(xué)方面 –排泄及其它 ? 丙磺舒、別嘌醇 等藥物能抑制 磺脲類 藥物排泄，增加抗糖尿病作用。 ? 中藥甘草 、 黃芩 、 川貝母等有 糖皮質(zhì)激素樣作用 ， 可以升高血糖 ， 減弱降糖藥物的作用； ? 苦瓜 、 黃連素 能增強(qiáng)二甲雙胍的降糖作用； 2020/11/4 藥物相互作用 50 調(diào)血脂藥物相關(guān)的 DDI ? HMGCoA還原酶抑制劑 ? 辛伐他汀 、 洛伐他汀 和 阿托伐他汀 在體內(nèi)主要通過CYP3A4酶代謝； ? 氟伐他汀 為活性酸 ， 水溶性強(qiáng) ， 代謝總量的 2/3通過CYP2C9代謝； 普伐他汀 為親水性酸性化合物 ， 在體內(nèi)基本不被代謝 。 2020/11/4 藥物相互作用 51 ? 氟伐他汀 代謝總量的 2/3依賴 CYP2C9，對 CYP2C9的 IC50為4mmol/L； 華法林 主要通過 CYP2C9（ S構(gòu)型）和CYP2C19代謝，氟伐他汀通過抑制 CYP2C9減少了華法令的代謝，引起 INR升高 （ Andrus 2020） ； Ahmad報道 2例患者同時服用 洛伐他汀 和 華法林 導(dǎo)致低凝血酶原血癥和出血； 辛伐他汀 能升高醋硝香豆素的 INR。 ） mmol/L ) （ Simonson 2020） 。 2020/11/4 藥物相互作用 52 ? Kanathur（ 2020） 報告 1例患者服用 辛伐他汀 3年后，開始服用 地爾硫卓 后出現(xiàn)橫紋肌溶解癥和肝炎。 ? 與 維拉帕米 合用可使 辛伐他汀 AUC增加約 4倍， Cmax 增加 5倍，使辛伐他汀 酸 AUC 和 Cmax均增加約 3～ 4倍 ? 與 維拉帕米 合用能使 阿托伐他汀 AUC 和 Cmax增加＞ 4倍，t1/2增加 60%。 ? PCI 術(shù)后通常服用他汀類藥穩(wěn)定動脈斑塊 ， 同時合用抗血小板類藥氯吡格雷。 Piorkowski（ 2020） 證實氯吡格雷活化需要 CYP3A4酶，而阿托伐他汀能競爭性抑制氯吡格雷的活化，導(dǎo)致其抗血小板功能降低。研究發(fā)現(xiàn)，克拉霉素可使辛伐他汀 AUC約升高 10倍，辛伐他汀酸的 AUC約升高 12倍，阿托伐他汀的 AUC升高＞ 4倍 （ Jacobson 2020） 。胺碘酮是 CYP3A4，CYP2C9和 CYP2D6的抑制劑，能抑制辛伐他汀經(jīng) CYP3A4的代謝。 2020/11/4 藥物相互作用 55 ? 與 葡萄柚汁 合用，可使 洛伐他汀 的 Cmax升高 12倍， AUC升高 15倍，洛伐他汀酸的 Cmax和 AUC分別增大 4倍和 5倍，表明葡萄柚汁可明顯升高洛伐他汀及其活性代謝產(chǎn)物的血藥濃度 （ Kantola 1998） 。 20） %，而辛伐他汀 酸 濃度卻降低（ 33177。西沙比利是 CYP3A4的底物，兩者合用存在底物之間的競爭性代謝抑制，可使西沙比利的副作用特別是 QT間期延長的危險增加，而他汀藥的降血脂效果也降低，因此臨床禁止兩者合用 （ Simard 2020） 。 2020/11/4 藥物相互作用 56 ? 苯氧酸類衍生物 (貝特類藥物 ) ? 吉非貝齊、非諾貝特是 氯貝丁酸 衍生物類藥，通常吸收良好 , 血漿蛋白結(jié)合率為 92%96%，藥物主要由肝臟CYP3A4代謝 ，多數(shù)經(jīng) 葡萄糖醛酸化 后經(jīng)腎臟排泄。 ）mmol/L。 ? 布洛芬 等 NSAIDs與貝特類藥物競爭蛋白結(jié)合位點而升高貝特類藥物的血漿游離濃度，增加肝臟和肌肉毒性 ? 苯扎貝特主要經(jīng) 腎排泄 ，與環(huán)孢素等有腎毒性的藥物合用時應(yīng)注意腎毒性的增加 ? 丙磺舒能減少氯貝丁酯的腎清除，增強(qiáng)氯貝丁酯的藥理作用。 ? 煙酸類似物對 胃腸道的刺激作用 較大，與 糖皮質(zhì)激素、 NSAIDs、雙瞵酸鹽類 藥物合用要慎重。 2020/11/4 藥物相互作用 59 ? 煙酸類藥物能擴(kuò)張血管，增加皮下注射的 胰島素 的吸收速率，造成 瞬間低血糖 。 ? 普羅布考 干擾 環(huán)孢素 的吸收 2020/11/4 藥物相互作用 60 抗抑郁藥物相關(guān)的 DDI ? 三環(huán)類藥物 （ TCAs） ? 合用 SSRIs可使 去甲丙米嗪 或去甲替林血藥濃度升高 。司來吉蘭半衰期較長，臨床應(yīng)在停用本藥至少 14日后才可開始應(yīng)用 SSRI ? MAOI可增強(qiáng)通過 間接作用 發(fā)揮藥效的擬交感神經(jīng)藥（如 麻黃堿 通過促進(jìn)單胺神經(jīng)遞質(zhì)的釋放發(fā)揮作用）的藥理作用，與直接作用的擬交感神經(jīng)藥如去甲腎上腺素（ COMT代謝 ）之間沒有明顯的相互作用 ? 大劑量 (每日 20mg以上 )服用 司來吉蘭 后進(jìn)食含 酪胺 的食品 (如發(fā)酵食品及飲料、奶酪、咸魚、豆類及豌豆 )時，可誘發(fā) 高血壓危象 2020/11/4 藥物相互作用 62 ? 氟西汀 (fluoxetine)和舍曲林 ( sertraline) ? 氟西汀、舍曲林 都是 CYP2D6的抑制劑，其代謝物去甲氟西汀和去甲舍曲林是更強(qiáng)效的 CYP抑制劑；能降低 苯二氮卓類 藥物的清除率，增加其鎮(zhèn)靜催眠作用；也減少 普羅帕酮 的代謝； ? 氟西汀 和 去甲氟西汀 可抑制 CYP2C9催化的 苯妥英 羥化反應(yīng) ， 升高苯妥英的血藥濃度 ? 臨床劑量的氟西汀不影響特非那定的代謝 ， 但 去甲氟西汀 是 CYP3A4酶底物 ， 可競爭性抑制