fda藥物相互作用研究指南-在線瀏覽
2025-02-02 07:36本頁面
【正文】 ：人類主要的轉(zhuǎn)運蛋白和已知的底物、抑制劑、誘導(dǎo)劑 ? 根據(jù)體外代謝、已知和誘導(dǎo)實驗的結(jié)果及體內(nèi)代謝實驗數(shù)據(jù)確定體內(nèi)相互作用研究必要性。 ? CYP3A對所有已知的誘導(dǎo)劑 都很敏感 。 ? 若體外實驗顯示受試藥物對 CYP3A無誘導(dǎo)作用，那么就可以免做對 CYP2C和 CYP2B的誘導(dǎo)研究。 ? 隨機交叉法 （先服用 S后服用 S+I組、先服用 S+I組后服用 S組） ? 單次序交叉法 （總是先服用 S后服用 S+I組、或相反） ? 平行設(shè)計 （一組服用 S,一組服用 S+I） ? 設(shè)計方案時應(yīng)該注意： ? ( 1)如果實驗需要達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度而底物或作用藥物和 (或 )其代謝物的半衰期較長 ,此時 不能采用額外給予一個負荷劑量的方法 加快達到穩(wěn)態(tài) 。 ? 對于基于作用機制的抑制劑 (如紅霉素 ) ,在服用底物藥物 前 服用作用藥物可以 放大相互作用強度 。 ? ( 3)為了排除由于食物、飲料、果汁等影響代謝酶和轉(zhuǎn)運蛋白而引起誤差 ,指南建議實驗過程中要 嚴格控制飲食 。 ? 在特定環(huán)境下，受試藥物表現(xiàn)的治療效果或者藥效學(xué)效果不在健康者身上出現(xiàn) ，此時要從 患者群體 中招募受試者。 底物和作用藥物的選擇 ? 表二：指南推薦的 CYP酶底物。 實驗設(shè)計需考慮下列因素： ? (1)一種特定酶的底物對該酶具有較高的選擇性 。 ? (3)受試者的數(shù)量達到統(tǒng)計學(xué)要求。 ? (5)入選的 CYP酶都參與藥物代謝消除 。 評價： ? 這種雞尾酒實驗的陰性結(jié)果可以免除對其中某個具體酶的進一步評價 ,然而 陽性結(jié)果則需要進一步的體內(nèi)研究 。 ? 如果單一的相互作用實驗顯示抑制效應(yīng)可以導(dǎo)致嚴重的安全隱患 ,則不能進行雞尾酒設(shè)計法。 ? 體內(nèi)相互作用研究采取的給藥方式取決于 未來上市劑型 。 ? 當使用 低于 臨床常用劑量的給藥方案時，體內(nèi)藥物相互作用研究方案應(yīng)在結(jié)果報告中 進行討論 。 ? 將藥物和肝細胞或肝切片一起孵育 ,然后通過色譜方法分析孵育介質(zhì)和細胞內(nèi)藥物濃度 ,這種方法可以直接獲得氧化、水解或基團轉(zhuǎn)移形成的代謝物 ,提供平行代謝還是先后代謝的信息。實驗還需要優(yōu)化介質(zhì)中受試藥物濃度和孵育時間。 ? 有三種方法可以很好地確認不同的 CYP酶對藥物代謝的貢獻 : (1)特定的化學(xué)物質(zhì)或抗體作為特定酶的抑制劑 ? 表 5： 列出了常用的 特異性 化學(xué)抑制劑。當使用基于作用機制的抑制劑時 ,最好將抑制劑與酶預(yù)先孵育15 ～ 30 min。 ? (3)根據(jù)不同供體來源的 CYP酶不同活性建立人肝微粒體庫。 5. CYP酶抑制作用的體外評價 ? CYP酶抑制劑體外實驗設(shè)計 注意事項 : ? (1) IC50測定時 ,在底物代謝率允許的情況下 ,盡量使底物的濃度低于其 Km 值 ,使 IC50與其 Ki 值更具相關(guān)性 。L 1 。 ? (4)反應(yīng)系統(tǒng)中最好控制底物或抑制劑的消耗不超過 10%～30%,但是對于 Km 值很低的藥物來說 ,控制反應(yīng)體系底物消耗 10%很困難 。 ? (6)建議建立酶量 產(chǎn)物形成量的線性關(guān)系
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