【正文】 環(huán)孢素 能顯著抑制 OATP2介導(dǎo)的 羅蘇伐他汀 肝攝取過(guò)程(IC50＝（ 177。 ? Lewin（ 2020） 報(bào)告了 1例 60歲老年非洲男性合用 阿托伐他汀 和 地爾硫卓 后出現(xiàn)橫紋肌溶解。 Lau（ 2020） 首先 報(bào)道 氯吡格雷 和 阿托伐他汀 合用后 ，其抗血小板作用下降。 ? Roten（ 2020） 報(bào)道 1例 63歲男性白人患者同時(shí)服用 胺碘酮和 辛伐他汀 引起橫紋肌溶解現(xiàn)象。 ? 辛伐他汀 能使 西沙比利 AUC08升高（ 14177。 ? Andreou（ 2020） 報(bào)道 1例 達(dá)那唑 （ CYP3A4酶底物）和 辛伐他汀 合用引起橫紋肌溶解和急性腎衰的病例。兩者合用能使羅蘇伐他汀的 AUC0t 升高 ，Cmax 升高 （ Schneck 2020 ） 2020/11/4 藥物相互作用 57 ? 貝特類(lèi)藥物能使胰島素的降血糖作用增強(qiáng)（有一定的胰島素 增敏作用 ），合用時(shí)要考慮降低胰島素的劑量。 ? 煙酸類(lèi)藥物能導(dǎo)致 高尿酸血癥 ，能抑制 丙磺舒 的促尿酸排除作用。 ? 去甲丙米嗪 能引起 QT間期延長(zhǎng) ， 聯(lián)用 西沙必利 、 阿司咪唑 、 特非那定 、 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素 、 甲氧芐啶 /磺胺甲惡唑 、 鋰制劑 、 他克莫司 、 匹莫齊特 、 氟哌啶醇 、奎尼丁和多拉司瓊 等藥物可能引起嚴(yán)重的心血管毒性 ? TCAs能增加 華法令 的出血危險(xiǎn) 2020/11/4 藥物相互作用 61 ? 單胺氧化酶抑制劑 (MAOI) ? MAOI（如 嗎氯貝胺、司來(lái)吉蘭 ）與 SSRI合用可導(dǎo)致 5HT綜合征 。 ? 因西酞普蘭可經(jīng)多個(gè) CYP途徑代謝，其它藥物對(duì)其生物轉(zhuǎn)化過(guò)程的抑制程度較低，因而 藥物相互作用較少。同樣在停用文拉法辛后的7d內(nèi)不應(yīng)使用 MAOIs。 ? 貫葉金絲桃誘導(dǎo) CYP3A4的活性，加快 阿米替林 代謝 ? 貫葉金絲桃與 帕羅西汀、舍曲林、曲唑酮、文法拉辛 及奈發(fā)唑酮 等藥物合用后 ,會(huì)出現(xiàn)輕度 血清素綜合征 ? 苯丙香豆素、茶堿 與貫葉金絲桃合用后，這些藥物血藥濃度普遍下降 2020/11/4 藥物相互作用 71 Ca拮抗劑與伊曲康唑 病例 患者： 68歲 ， 女性 。 開(kāi)始服用伊曲康唑 23天后 ， 開(kāi)始出現(xiàn)下肢浮腫而停止服用伊曲康唑 。 下肢浮腫是二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑的特異性的不良反應(yīng) ， 出現(xiàn)頻率 5%以下 ， 也有報(bào)道 10%以下 。 而且 ， CYP3A4的含量及活性存在著很大的個(gè)體差異 ， 可達(dá) 10倍以上 ， CYP3A4的活性還隨著年齡的增長(zhǎng)而減弱 。 尤其是老年患者 ， 由于其生理上代謝酶活性減低 ， 藥物降壓作用會(huì)增強(qiáng) ， 因此要特別注意 。 為了治療腹膜結(jié)核 ， 開(kāi)始服用利福平 （ 450mg/日 ） ， 異煙肼 （ 300mg/日 ） ， 乙胺丁醇（ 750mg/日 ） ， 血壓在兩周內(nèi)升高到 200/110mmHg。 2020/11/4 藥物相互作用 75 不良反應(yīng)的機(jī)制 1） 利福平誘導(dǎo)藥物代謝酶 CYP 對(duì) CYP3A4的誘導(dǎo)作用較大 。 CYP3A4存在于人的肝臟和消化道中 ， 與多種藥物的代謝有關(guān) ， 而利福平正好可以誘導(dǎo)這種酶 。 2020/11/4 藥物相互作用 77 病例 ② ：氨茶堿和 ciprofloxacin的聯(lián)合應(yīng)用 患者： 76歲 ， 女性 。肝、腎功能無(wú)異常。最后一次給藥后 13小時(shí)時(shí)的血中氨茶堿的濃度為。 應(yīng)依每個(gè)患者的狀態(tài)來(lái)設(shè)計(jì)給藥方案 。 氨茶堿和喹諾酮類(lèi)抗生素 2020/11/4 藥物相互作用 80 氨茶堿和 H2受體阻斷劑 病例 ① ：氨茶堿和西米替丁的聯(lián)合應(yīng)用 患者： 80歲 ， 男性 。 4天后，出現(xiàn)頭痛、惡心、嘔吐等癥狀，到急診室治療，增加西米替丁的用量（ 300mg/次， 1日 4次）。為治療錯(cuò)亂、心動(dòng)過(guò)速、低血壓，追加鉀劑。 2020/11/4 藥物相互作用 81 氨茶堿和 H2受體阻斷劑 病例 ② ：氨茶堿和雷尼替丁的聯(lián)合應(yīng)用 患者： 62歲 ， 女性 。 給藥第 2次后 （ 即術(shù)后 3日后 ） ， 出現(xiàn)心律不齊 ， 給予維拉帕米 （ 小壺滴注 ） 。 此后 ， 氨茶堿用量恢復(fù)到住院前的水平 ， 但是 ， 7個(gè)月后 ， 在別的醫(yī)院就診時(shí)給予服用雷尼替丁 （ 300 mg/日 ） ， 血中氨茶堿濃度升高 ， 出現(xiàn)中毒癥狀 。 氨茶堿的主要經(jīng)由 CYP代謝 ， 與西米替丁合并使用 ， 代謝受到抑制 ， 結(jié)果導(dǎo)致血藥濃度升高 ， 出現(xiàn)中毒癥狀 （ 消化系統(tǒng)癥狀 ， 心動(dòng)過(guò)速 ， 痙攣等 ） 。此外，也可以選擇質(zhì)子泵抑制劑作為替代藥物，但與奧美拉唑合并使用時(shí)，有報(bào)道氨茶堿的濃度下降 14%，與蘭索拉唑合并使用 2周后，有病例報(bào)告，支氣管哮喘癥狀加重，因此，選擇使用這些藥物時(shí)，要注意進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。 2020/11/4 藥物相互作用 85 地高辛 和抗生素的相互作用 病例 ① 地高辛和克拉霉素聯(lián)合應(yīng)用 患者： 81歲 ， 女性 。服用克拉霉素前的地高辛血藥濃度為 ng/ml，在正常值范圍內(nèi)，入院時(shí)升高到 ng/ml。入院后第 3天地高辛的血藥濃度下降到為 ng/ml，心電圖也變?yōu)檎！＿@是由于抗菌作用導(dǎo)致腸內(nèi)細(xì)菌數(shù)減少，通過(guò)腸道細(xì)菌作用使地高辛失活這一機(jī)制受到抑制的結(jié)果，地高辛的吸收增加。 腎小管刷子緣膜存在的 P糖蛋白與腎小管分泌有關(guān) 。還應(yīng)注意血清 K+濃度的下降，不要使其下降到 4mEq/l以下。因?qū)ξ缜案哐?、尿糖難以控制，增服拜糖平（每次 50毫克，每日 3次）， 3個(gè)月后突發(fā)嚴(yán)重心房纖顫，急送醫(yī)院。最后確認(rèn)拜糖平干擾地高辛的作用，不再服用。 一般單用，或與其它口服降血糖藥，或胰島素合用。 2020/11/4 藥物相互作用 92 拜糖平和地高辛 不良反應(yīng)的機(jī)制與對(duì)策 拜糖平可使消化道運(yùn)動(dòng)功能亢進(jìn)，使地高辛吸收減少；同時(shí)拜糖平可吸附地高辛，也必然影響后者吸收。 經(jīng)過(guò)： 特非那丁 ， 1日 2次 ， 治療過(guò)敏性鼻炎 1年以上 。 2020/11/4 藥物相互作用 96 特非那丁 特異 H1受體阻斷劑。 1989年， 1例應(yīng)用特非那丁的婦女，同時(shí)應(yīng)用酮康唑發(fā)生了嚴(yán)重的心臟并發(fā)癥 —— 尖端扭轉(zhuǎn)型心動(dòng)過(guò)速。 2020/11/4 藥物相互作用 97 特非那丁與葡萄柚汁 不良反應(yīng)的機(jī)制 1）葡萄汁使特非那丁血中濃度升高 以健康人為對(duì)象的臨床研究發(fā)現(xiàn)，與葡萄汁合并使用時(shí)，特非那丁的血中濃度顯著升高。比如，與葡萄汁合并使用時(shí)， felodipine的最大血藥濃度升高 3倍（環(huán)孢霉素的最大血藥濃度升高 。多飲水 2020/11/4 藥物相互作用 101 老年人群用藥 ? 老年退行性改變 ? 老年期人體的解剖學(xué)和生理學(xué)改變。 SE, n=9 2020/11/4 藥物相互作用 100 ? 服用頭孢菌素類(lèi)藥物時(shí) , 在服藥期間及停藥一周內(nèi)不能飲酒 ,以免產(chǎn)生 /增強(qiáng)毒性反應(yīng)。然而，與葡萄汁合并使用時(shí)，葡萄汁中的成分可以抑制 CYP3A4，特非那丁直接吸收入血，結(jié)果導(dǎo)致血中濃度升高。 1997年 4月，美國(guó) FDA決定停止特非那丁在美國(guó)市場(chǎng)的銷(xiāo)售。 、常年性過(guò)敏性鼻炎。 中途感覺(jué)不適 ， 回家休息， 但午后死亡 。 2020/11/4 藥物相互作用 93 影響地高辛的藥物 減低地高辛血清濃度的藥物 增高地高辛血清濃度的藥物 血管擴(kuò)張劑 增加地高辛清除 抗心律失常藥 奎尼丁能降低地高辛的腎清除率，減少地高辛與骨骼肌結(jié)合；胺碘酮可把地高辛從心肌的結(jié)合部位置換出來(lái)；異搏定減低地高辛的清除率；心律平和勞卡胺也可升高地高辛血濃度 消膽胺 能阻止地高辛的吸收 降壓類(lèi)藥物 哌唑嗪、胍乙啶、巰甲丙脯酸和硝苯吡啶延遲地高辛排泄；安體舒通和氨苯喋啶減少地高辛從腎小管排泌 巴比妥、苯妥英鈉、保泰松 刺激肝微粒體酶活性，促進(jìn)地高辛降解 紅霉素和四環(huán)素 抑制腸道細(xì)菌，減少地高辛降解 安妥明 降低地高辛生物活性 抗酸藥和新霉素 阻止地高辛的吸收 2020/11/4 藥物相互作用 94 食物與藥物的相互作用 葡萄柚汁 環(huán)孢菌素、非洛地平等 抑制腸壁的 CYP3A4 蕓香科中藥 咪噠唑侖 抑制腸壁的 CYP3A4 （佛手、花椒、橙皮等） 十字花科蔬菜 二氫基雌激素 誘導(dǎo) CYP1A2 （卷心菜、菜花等） ’s Wort 大量藥物 抑制 CYP3A CYP1A2 （金絲桃屬植物） CYP2C CYP2C19等 物 質(zhì) 藥物 機(jī)制 2020/11/4 藥物相互作用 95 特非那丁 與葡萄柚汁 特非那丁與葡萄柚汁合并使用 患者： 29歲 ， 男性 。 因糖類(lèi)在小腸內(nèi)分解及吸收緩慢，停留時(shí)間延長(zhǎng)，經(jīng)腸道細(xì)菌的酵解而產(chǎn)氣增多，因此可引起腹脹、腹痛及腹瀉等。在腸道內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)性抑制葡萄糖甙水解酶。經(jīng)停用拜糖平后，地高辛濃升至 ／毫升。如在有必要持續(xù)服用的情況下，應(yīng)減少用量或延長(zhǎng)給藥間隔。 2020/11/4 藥物相互作用 89 地高辛和抗生素的相互作用 使用時(shí)注意事項(xiàng) 地高辛的一般治療范圍是 （下次給藥前的濃度），如超出 ，容易出現(xiàn)嘔吐、心動(dòng)過(guò)緩等中毒癥狀?？死顾貙?duì)該細(xì)菌的殺菌作用很強(qiáng)，與紅霉素同樣的作用機(jī)制導(dǎo)致地高辛的吸收量增加。 2020/11/4 藥物相互作用 87 地高辛和抗生素的相互作用 不良反應(yīng)的機(jī)制 1） 抗生素抑制地高辛在消化道內(nèi)的失活 ， 使地高辛的生物利用度增加 口服地高辛主要在消化道吸收，約 10%的患者，一部分地高辛通過(guò)腸道細(xì)菌的作用，轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú) NaKATP酶抑制作用的還原體。心電圖顯示 QTc間隔延長(zhǎng)（ ）。 經(jīng)過(guò)： 治療心房早搏服用地高辛（ ） 5年以上，后治療高血壓又口服阿替洛爾（ 25mg/日）。常因患者口服或注射過(guò)量、或靜注濃度過(guò)高、速度過(guò)快所致。 研究發(fā)現(xiàn) ， 法莫替丁對(duì)氨茶堿的血中濃度沒(méi)有影響 。 2020/11/4 藥物相互作用 82 氨茶堿和 H2受體阻斷劑 不良反應(yīng)的機(jī)制 西米替丁的結(jié)構(gòu)中有 咪唑環(huán) ， 咪唑環(huán)與 CYP的亞鐵配位結(jié)合 ， 引起 CYP酶抑制 。 合并用藥 3天后 ， 血中氨茶堿的濃度由住院前的 21μg/ml顯著升高到 ， 停止服用氨茶堿 ， ， 血藥濃度下降到 32μg/ml。 服用緩釋氨茶堿 （ 300mg/次 ， 4小時(shí) 1次 ， 1日 56次 ） 、 terbutaline（ 5mg/次 ， 4小時(shí) 1次 ） 和prednisolone（ 10mg/天 ） 治療慢性閉塞性肺部疾病 。開(kāi)始痙攣，雖給予安定，血壓仍低下，后因心動(dòng)過(guò)緩死亡。脈搏快而不規(guī)則，收縮壓 60mmHg。 經(jīng)過(guò)： 服用緩釋氨茶堿（ 100mg/次， 1日 3次）治療慢性阻塞性肺部疾病，給予西米替丁（ 300mg/次， 1日 1次）。氨茶堿的代謝主要有 CYP1A2參與，而氟喹諾酮類(lèi)抗生素特異性地抑制 CYP1A2。 伴隨著氨茶堿濃度的升高 ， 副作用出現(xiàn)的頻率也增加 。第 12天時(shí)，出現(xiàn)胸痛、全身疲勞和食欲不振，檢查出 ciprofloxacin敏感菌綠膿桿菌，開(kāi)始服用 ciprofloxacin（ 1000mg/日）。服用緩釋氨茶堿（600mg/日）治療慢性阻塞性肺部疾病。 經(jīng)過(guò)： 對(duì)正在服用氨茶堿的 10名患者 ， 合并服用依諾沙星 （ 600mg/日 ） ， 4天后 ， 8名患者出現(xiàn)惡心 、 嘔吐 ， 2人心動(dòng)過(guò)速 ， 出現(xiàn)頭痛 。 2） 二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑劑和利福平聯(lián)合應(yīng)用效果減弱 尼非地平 ， 尼群地平等二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑 ， 服用后幾乎完全吸收 ， 但由于肝臟代謝比例大 ， 因此 ， 生物利用度很低。 這時(shí) ， 開(kāi)始懷疑是否存在尼非地平和利福平的相互作用而停止服用利福平 ， 停藥后血壓緩慢下降 ， 停藥后第 10 天血壓降至 160170/8090mmHg。 原發(fā)性高血壓 。由于可能引起過(guò)度的降壓效果 ， 應(yīng)盡量避免這些藥物的合并用藥 。 2） 唑類(lèi)抗真菌藥抑制鈣拮抗劑的代謝 二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑的