【正文】 特非那定 的代謝 ? 西米替丁、利托那韋、紅霉素 以及 葡萄柚汁 等 CYP3A4酶抑制劑與 舍曲林 合用，可抑制舍曲林的代謝，加重不良反應(yīng)。 2020/11/4 藥物相互作用 64 ? 咖啡因 和 茶堿 主要通過(guò) CYP1A2代謝 ， 氟伏沙明 可顯著抑制咖啡因和茶堿的代謝 ， 產(chǎn)生神經(jīng)興奮毒性 ? 氯氮平 主要通過(guò) CYP1A2酶代謝，合用氟伏沙明使氯氮平的 AUC升高 3倍 ? 氟伏沙明可使 米氮平 血濃度分別增加了 3或 4倍 ,出現(xiàn)明顯不良相互作用，建議需調(diào)整米氮平劑量 ? 氟伏沙明抑制 CYP3A3/4酶，抑制 環(huán)孢素 的代謝，增加其血漿濃度和毒性 2020/11/4 藥物相互作用 65 ? 西酞普蘭 (citalopram) ? 西酞普蘭經(jīng) CYP2C19和 CYP3A4部分代謝為 N－去甲基西酞普蘭， N去甲基西酞普蘭經(jīng) CYP2D6進(jìn)一步代謝為二去甲基西酞普蘭，這兩個(gè)代謝物均無(wú)活性。 2020/11/4 藥物相互作用 66 ?奈法唑酮 (nafazodone) ? 奈法唑酮對(duì) CYP3A4酶有很強(qiáng)的抑制作用，與 辛伐他汀 間有明顯的藥物相互作用 ? 佐匹克隆 主要經(jīng) CYP3A4酶代謝，合用奈法唑酮后血藥濃度明顯升高，增強(qiáng)其鎮(zhèn)靜作用 ? 禁與 特非那定、阿司咪唑 和 西沙必利 合用 ? 能降低 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)免疫抑制 藥如環(huán)孢素、他克莫司的代謝清除，升高其血藥濃度增強(qiáng)藥理作用 ? 可升高 地高辛 的血漿濃度，增加其藥理作用。 2020/11/4 藥物相互作用 67 ? 文拉法辛 ( venlafaxine) ? 文拉法辛為 5HT和 NA再攝取抑制劑，經(jīng)肝臟 CYP2D6酶代謝 ? 文拉法辛與 MAOI合用能導(dǎo)致 5－ HT綜合征 ，停用 MAOIs后的 14d內(nèi) ,不應(yīng)使用文拉法辛。 ? TCAs抗抑郁藥主要通過(guò) CYP2D6代謝，文拉法辛是該酶的弱抑制藥，會(huì)彼此競(jìng)爭(zhēng)性抑制代謝，增加兩者的毒性 ? 西咪替丁 、 茚地那韋、利托那韋 會(huì)減少對(duì)本藥的清除，增加其毒性 ? 苯巴比妥 增加文拉法辛的代謝 2020/11/4 藥物相互作用 68 ? 馬普替林和瑞波西汀 ? 馬普替林單一阻滯 NA再攝取的抗抑郁藥 ? 馬普替林不能與 MAOI聯(lián)用 ， MAOI停用至少 14天后才能開(kāi)始使用馬普替林 .(USPDI) ? 馬普替林對(duì)心臟有奎尼丁樣作用，會(huì)導(dǎo)致 QT間期延長(zhǎng) ，應(yīng)避免和 西沙比利、阿司咪唑 及 特非那定 合用。 2020/11/4 藥物相互作用 69 ? 貫葉金絲桃 (St John’s wort ） ? 貫葉金絲桃可通過(guò)激活 孕甾烷 X受體 ，誘導(dǎo)腸道和肝臟中 CYP3A4 酶和 P糖蛋白表達(dá)，增加藥物在腸道經(jīng)CYP3A4的代謝，降低藥物生物利用度 ? 貫葉金絲桃也誘導(dǎo)了 Pgp，降低 地高辛 的生物利用度 ? 貫葉金絲桃顯著降低 環(huán)孢素 的全血濃度，誘發(fā)急性排斥反應(yīng)，對(duì)他克莫司也有類(lèi)似作用 ? 與貫葉金絲桃合用，可以降低 茚地那韋、奈韋拉平 的血藥濃度，導(dǎo)致治療失敗，并產(chǎn)生快速耐藥性 2020/11/4 藥物相互作用 70 ? 合用貫葉金絲桃會(huì)導(dǎo)致 華法令 的抗凝作用下降 ? 與 避孕藥物 合用會(huì)發(fā)生不正常的經(jīng)期間出血（貫葉金絲桃影響了激素的代謝），有報(bào)道 炔雌醇 及 去氧孕烯 復(fù)合片與貫葉金絲桃合用，引起突發(fā)性出血。 高血壓 。 為了治療腳氣 ， 開(kāi)始服用伊曲康唑 ， 200mg， 一天兩次 ， 每月 7日為一療程 ， 口服 3個(gè)療程 。 停藥后 23天 ， 浮腫消失 。 如果血管擴(kuò)張過(guò)度 ， 會(huì)出現(xiàn)面色潮紅 ， 眩暈 ， 低血壓 ， 頭痛等不良反應(yīng) 。 這種藥物不良反應(yīng) ， 當(dāng)血中藥物濃度越高 ， 出現(xiàn)的危險(xiǎn)性越高 。 CYP3A4存在于人的肝臟和消化道中 ， 與多種藥物的代謝有關(guān) 。 Ca拮抗劑與伊曲康唑 2020/11/4 藥物相互作用 73 Ca拮抗劑與伊曲康唑 使用時(shí)注意事項(xiàng) 由于伊曲康唑的抑制作用從給藥后開(kāi)始一直持續(xù) 24小時(shí) ， 即使把服藥時(shí)間錯(cuò)開(kāi)也不能避免藥物間的相互作用 。 在必需合并應(yīng)用的場(chǎng)合 ， 應(yīng)減少鈣拮抗劑的用量 ，并密切觀察不良反應(yīng)的發(fā)生 。 2020/11/4 藥物相互作用 74 Ca拮抗劑和利福平 病例 患者： 72歲 ， 女性 。 經(jīng)過(guò)： 從 5年前開(kāi)始 ， 應(yīng)用 40mg/日尼非地平 （ 長(zhǎng)效制劑 ） 治療高血壓 ， 血壓控制良好 ， 保持在 140160/8090mmHg（ 高壓 /低壓 ） 。 于是 ，又追加服用 α1受體阻斷劑 布那唑嗪 （ 從 3mg/日到 6mg/日遞增 ） ， 血壓下降并不十分理想 。 但是 ， 再次服用利福平后 ， 血壓很快又升高 。 引起酶誘導(dǎo)后 ， 利福平自身的代謝也加快 ， 與由 CYP3A4誘導(dǎo)的藥物合并用藥的話 ， 后者的代謝促進(jìn)效果會(huì)減弱 。 這類(lèi)藥物的代謝 ， 主要與 CYP3A4有關(guān) 。 Ca拮抗劑 和利福平 2020/11/4 藥物相互作用 76 氨茶堿 和喹諾酮類(lèi)抗生素 病例 ① ：氨茶堿和依諾沙星的聯(lián)合應(yīng)用 患者： 10名患者 。 血中氨茶堿的濃度為 1741μg/ml， 高于正常值 ， 停止服用氨茶堿后 ， 癥狀消失 。 經(jīng)過(guò)：因右大腿骨頸部骨折住院。開(kāi)始服用后第 5天，進(jìn)行治療骨折的手術(shù)，術(shù)后，開(kāi)始給予華法令。給予氨茶堿 8天后，血中氨茶堿的濃度（次回用藥前 1小時(shí)的值）分別為 。合并用藥 4天后，患者出現(xiàn)無(wú)反應(yīng)、低血壓，引起呼吸停止而死亡。 氨茶堿和喹諾酮類(lèi)抗生素 2020/11/4 藥物相互作用 78 不良反應(yīng)的機(jī)制 1） 氨茶堿治療范圍較窄 ， 容易出現(xiàn)中毒 一般來(lái)講 ， 氨茶堿的治療濃度范圍在 1020μg/ml， 與支氣管擴(kuò)張程度成正相關(guān) 。 氨茶堿濃度到 20μg/ml以上時(shí) ， 容易出現(xiàn)中毒癥狀 ， 先是出現(xiàn)消化道癥狀 （ 惡心 、 嘔吐 ） ， 頭疼 ， 心悸等 ， 然后出現(xiàn)心律不齊 ， 痙攣 ， 嚴(yán)重時(shí)也可出現(xiàn)心跳呼吸停止直至死亡 。 氨茶堿和喹諾酮類(lèi)抗生素 2020/11/4 藥物相互作用 79 不良反應(yīng)的機(jī)制 2）氟喹諾酮類(lèi)藥物抑制氨茶堿的代謝，導(dǎo)致血藥濃度升高 大部分的氨茶堿（ 90%）在肝臟經(jīng)細(xì)胞色素 P450（ CYP）代謝，變?yōu)?1甲基化尿酸、 3甲基黃嘌呤和 1， 3二甲基尿酸從尿中排泄。因此，氨茶堿和喹諾酮類(lèi)抗生素合并使用時(shí)，氨茶堿的代謝被抑制，血藥濃度升高，容易引起不良反應(yīng)（消化道癥狀、心律不齊、痙攣等）。 酒精中毒 ， 肝臟疾病 ， 前列腺癌 （ 施行睪丸摘除術(shù) ） ， 吸煙 。為了簡(jiǎn)化服藥方法，將緩釋氨茶堿改為 200mg/次， 1日 2次。 3天后，又因惡心、嘔吐和錯(cuò)亂入院，此后，出現(xiàn)痙攣。發(fā)現(xiàn)房顫、室性心動(dòng)過(guò)速，胸部 X光片診斷為肺氣腫。入院 24小時(shí)后，靜脈注射洋地黃。此時(shí)血中氨茶堿的濃度為 80μg/ml。 經(jīng)過(guò)： 因膀胱癌和直腸癌住院 。 術(shù)后 ， 給予雷尼替丁 （ 300mg/日 ） 。 后出現(xiàn)震顫 、 不安 、 惡心 、 嘔吐等癥狀 。 此后 ， 每 8小時(shí)給予 1次氨茶堿 、 用法莫替丁代替雷尼替丁 ， 出院 。 停止服用雷尼替丁后恢復(fù) 。 所有的 CYP都含有亞鐵 ， 因此 ， 西米替丁非特異性地抑制所有的 CYP， 特別是對(duì) CYP3A的抑制作用最強(qiáng) 。 另一方面 ， 同位 H2受體阻斷劑的雷尼替丁 、 法莫替丁等 ，因其沒(méi)有咪唑環(huán) ， 對(duì) CYP基本沒(méi)有什么影響 ， 雷尼替丁盡管對(duì) CYP的親和力只有西米替丁的 1/10， 但也有出現(xiàn)痙攣等中毒癥狀的病例報(bào)告 。 2020/11/4 藥物相互作用 83 使用上的注意事項(xiàng) 避免氨茶堿和西米替丁合并應(yīng)用，合并使用時(shí)，最好選擇法莫替丁。 氨茶堿和 H2受體阻斷劑 2020/11/4 藥物相互作用 84 氨茶堿 氨茶堿是一種常用的支氣管擴(kuò)張劑，有強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)張血管、支氣管的作用。 氨茶堿中毒的患者有上腹部灼痛、惡心、嘔吐、嘔吐物帶血或呈咖啡色、腹瀉、多尿、頭痛、面紅、口渴等，較重者有煩躁不安、精神錯(cuò)亂、暈厥、詣妄、精神興奮或抑制，心悸、血壓下降和呼吸增快，嚴(yán)重者有肌肉震顫、癲癇樣發(fā)作、瞳孔散大、發(fā)熱、心動(dòng)過(guò)速、心律紊亂，可因心室顫動(dòng)或呼吸、循環(huán)系統(tǒng)衰竭而死亡。 心率不齊 ， 高血壓 。為了治療支氣管炎，服用克拉霉素（ 1次 500mg， 1日 2次），開(kāi)始給藥第 4天，出現(xiàn)嘔氣和錯(cuò)亂而住院。血清肌酐濃度為 mg/dl。停止服用地高辛和克拉霉素后，癥狀 2日內(nèi)改善。 2020/11/4 藥物相互作用 86 地高辛 地高辛 (digoxin)是臨床上治療心衰的首選藥物，由于其安全范圍窄，有效治療量難以掌握，藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)個(gè)體差異大，即使給予常規(guī)劑量也易導(dǎo)致藥物中毒，這就給臨床應(yīng)用地高辛造成一定困難，必須對(duì)其血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)。對(duì)于這些患者，和并使用紅霉素和四環(huán)素時(shí)，無(wú)活性還原體的排出量明顯減少，血中地高辛的濃度上升。腸道內(nèi)滅活地高辛的細(xì)菌是 遲緩優(yōu)桿菌 。 2020/11/4 藥物相互作用 88 地高辛和抗生素的相互作用 2） 克拉霉素抑制地高辛的腎排泄 地高辛通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)和腎小管分泌 ， 主要由尿中排泄 。克拉霉素因抑制 P糖蛋白參與的地高辛腎小管分泌 ， 減少了地高辛尿中排泄量 ， 導(dǎo)致血中地高辛濃度上升 。地高辛和紅霉素、克拉霉素等合并用藥時(shí)，應(yīng)注意地高辛中毒癥狀的出現(xiàn)，應(yīng)對(duì)血中地高辛濃度和心電圖進(jìn)行監(jiān)測(cè)。如果地高辛血中濃度上升時(shí)，應(yīng)停止用藥直至濃度下降到治療范圍以內(nèi)。 2020/11/4 藥物相互作用 90 拜糖平和 地高辛 病例 王某，男， 50歲，患 1型糖尿病并發(fā)高血壓、心房纖顫， 每日使用胰島素控制血糖，應(yīng)用地高辛控制心功能。經(jīng)查，血漿中地高辛濃度僅為每毫升 ，低于有效量（ ～ ／毫升）。當(dāng)再次服用拜糖平后，血漿中地高辛濃度又再次下降。 2020/11/4 藥物相互作用 91 拜糖平 阿卡波糖 , Acarbose Acarbose 為一種新型口服降糖藥。降低多糖及蔗糖分解成葡萄糖，使糖的吸收相應(yīng)減緩，因此可具有使飯后血糖降低的作用。配合餐飲，治療胰島素依賴型或非依賴型糖尿病。也可引起低血糖。如何處理拜糖平與地高辛的關(guān)系，一般認(rèn)為，治療心力衰竭時(shí)若使用地高辛，應(yīng)不用或停用拜糖平，如必須同時(shí)使用時(shí)，應(yīng)在服用地高辛 6小時(shí)后再服用拜糖平。 過(guò)敏性鼻炎 。飲用 2杯葡萄柚汁后 ， 去鋤草 。 根據(jù)尸檢結(jié)果 ， 血中特非那丁的濃度顯著升高到 35ng/ml， 考慮死亡原因?yàn)樘胤悄嵌∷轮滤佬孕穆刹积R 。在抗組胺有效劑量下，本品及其代謝產(chǎn)物均不易透過(guò)血腦屏障，故極少有中樞抑制作用。 、慢性蕁麻疹等。此后，發(fā)現(xiàn)另一些同類(lèi)藥物也可以發(fā)生這種并發(fā)癥。臨床上可引起上述并發(fā)癥的常見(jiàn)的該類(lèi)藥物有息斯敏、特非那丁及氯雷他定。大部分的特非那丁經(jīng)腸道吸收時(shí)，被存在于腸上皮細(xì)胞的 CYP3A4代謝。 2020/11/4 藥物相互作用 98 不良反應(yīng)的機(jī)制 2）葡萄 柚 汁可使經(jīng)由 CYP3A4代謝的藥物血中濃度升高 除特非那丁外，二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑（ felodipine，尼非地平 等）、免疫抑制劑環(huán)孢素、 HMGCoA還原酶抑制劑（ simvastatin， atrovastatin）、苯二氮卓類(lèi)催眠藥（midazolam， triazolam）等，主要經(jīng)由 CYP3A4代謝的藥物，容易受到葡萄汁的影響。 特非那丁與葡萄柚汁 2020/11/4 藥物相互作用 99 葡萄柚汁 （ grapefruit juice） 對(duì)血中三唑侖濃度的影響 0 0 1 2 3 4 6 8 12 GFJ water Plasma triazolam concentration (ng/mL) Time after administration (hr) ** * * * p, ** p vs . water mean 177。果酸導(dǎo)致頭孢菌素提前分解或溶化 ,不利于藥物在腸內(nèi)吸收 ,降低藥物療效 ,所以最好不喝果汁或含果酸的清涼飲料及食物 ? 紅霉素在堿性環(huán)境中 ,抗菌功能會(huì)增強(qiáng) ,在酸性溶液中易被破壞 ,在 pH低于 4時(shí)幾乎完全失效 ,故服用紅霉素時(shí) ,不宜大量進(jìn)食酸性食物及酸性飲料 ? 服用環(huán)丙沙星等氟喹諾酮類(lèi)藥物時(shí) ,要少吃菠菜、胡蘿卜、黃瓜、蘇打餅干等堿性食物 ,因這些食物能減少這類(lèi)藥物的吸收 ? 服磺胺類(lèi)藥物時(shí)少吃糖、果汁 ,它們可與磺胺類(lèi)藥物在泌尿系統(tǒng)內(nèi)形成結(jié)晶損害腎