【文章內容簡介】 的區(qū)域及無菌裝配 /連接操作的區(qū)域。 ? 通常用層流設計維護該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。 ? ≥ 3500/m3 ? 靜態(tài)和動態(tài)下都要進行粒子計數 ? 浮游菌 1CFU/m3 ? 無菌操作 36 潔凈度級別 最終滅菌產品生產操作示例 C級背景下的局部A級 高污染風險 (1)的產品灌裝（或灌封） C級 產品灌裝（或灌封） 高污染風險 (2)產品的配制和過濾 眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等的配制、灌裝（或灌封） 直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理 D級 軋蓋 灌裝前物料的準備 產品配制和過濾（指濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配） 直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗 37 潔凈度 級別 非最終滅菌產品的無菌生產示例 B級背 景下 A級 處于未完全密封 (1)狀態(tài)下產品的操作和轉運，如產品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋 (2)等 灌裝前無法除菌過濾的藥液或產品的配制 直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態(tài)下的轉運和存放 無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝 B級 處于未完全密封 (1)狀態(tài)下的產品置于完全密封容器內的轉運 直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于密閉容器內的轉運和存放 C級 灌裝前可除菌過濾的藥液或產品的配制 產品的過濾 D級 直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌 38 廠房設計的要求 ? 壓差 ? 換氣次數（自凈時間） ? 氣流流型 ? 溫度與濕度 39 壓差： GMP要求壓差從潔凈級別最高的到最低房間的壓差逐級遞減。 不同級別區(qū)域的壓差： ? wg= ? FDA：至少 1015Pa ? EU附件 1： 1015Pa（指南值） 40 換氣次數（自凈時間）： 歐盟 GMP要求 ? 換氣次數不適用于 A級區(qū) ? A級區(qū)考慮風速和氣流均一性。 ? 非層流區(qū)域對換氣次數沒有具體規(guī)定。 ? 自凈時間定義為： ? 表中“靜態(tài)”的塵粒限度，應在操作完成，人員撤離條件下，經大約 1520分鐘（指導值）“自凈”后達到。 ? 根據混合和稀釋的效果一般需要 2035ac/hr。 ? 為評估換氣次數效果，應該進行自凈時間的測試。 41 氣流： ? 應該對氣流流型進行評價，避免亂流或渦流引起的空氣聚集造成污染 ? 對關鍵區(qū)域的氣流流型應該進行在位分析以證明 ? 關鍵區(qū)域的氣流流型為單向流 ? 在動態(tài)下存在氣流掃過產品的作用 ? 氣流流型的研究應該有良好的文件記錄 ? 驗證 ? 對無菌操作影響的評估和設備設計 ? 錄像記錄 ? 評價最初的氣流 ? 有益于環(huán)境監(jiān)測和人員監(jiān)測程序的修訂 42 43 溫度與濕度： ? 在潔凈區(qū)的活動 由于潔凈服本身的原因造成的不適，潔凈區(qū)的溫濕度不宜過高 . ? 美國 GMPs要求溫度和濕度控制 . ? 確定關鍵點 ? HVAC設計的目的 ? 產品保護的需要 ? 交叉污染的控制 ? 人員職業(yè)安全保護 44 溫度與濕度 ? 潛在的風險 ? 利于環(huán)境中霉菌和細菌的生長 ? 高濕度引起人員不適 ? 對無菌粉末灌裝造成影響 ? 凍干后和密封前產品降解 ? GMP沒有具體規(guī)定 ? 如果產品沒有具體要求，通行： ? 溫度為 1723176。 C ? 相對濕度 2555% 45 第三章 潔凈級別與監(jiān)測 第十條 應按以下要求對潔凈區(qū)的懸浮粒子進行動態(tài)監(jiān)測 ： （一） 根據潔凈度級別和空氣凈化系統(tǒng)確認的結果及風險評估，確定取樣點的位置并進行 日常動態(tài) 監(jiān)控。 （二）在關鍵操作的全過程中，包括設備組裝操作，應對 A級潔凈區(qū) 進行懸浮粒子監(jiān)測 。生產過程中的污染（如活生物、放射危害）可能損壞塵埃粒子計數器時，應在設備調試操作和模擬操作期間進行測試。 A級潔凈區(qū)監(jiān)測的頻率及取樣量，應能及時發(fā)現所有人為干預、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。 灌裝或分裝時，產品本身產生粒子或液滴的，允許灌裝點 ≥出現不符合標準的情況。 （三）在 B級潔凈區(qū)可采用與 A級潔凈區(qū)相似的監(jiān)測系統(tǒng)?？筛鶕?B級潔凈區(qū)對相鄰 A級潔凈區(qū)的影響程度，調整采樣頻率和采樣量。 46 （四）懸浮粒子的監(jiān)測系統(tǒng)應考慮采樣管的長度和彎管的半徑對測試結果的影響。 (五）日常監(jiān)測的采樣量可與潔凈度級別和空氣凈化系統(tǒng)確認時的空氣 采樣量不同 。 （六）在 A級潔凈區(qū)和 B級潔凈區(qū) ，連續(xù)或有規(guī)律地 出現少量 ≥ 181。m的懸浮粒子時，應進行調查。 （七）生產操作全部結束、操作人員撤出生產現場并經15～ 20分鐘（指導值）自凈后，潔凈區(qū)的懸浮粒子應達到表中的 “ 靜態(tài) ” 標準。 （八） 應按照質量風險管理的原則對 C級潔凈區(qū)和 D級潔凈區(qū)（必要時）進行動態(tài)監(jiān)測。監(jiān)控要求以及警戒限度和糾偏限度可根據操作的性質確定，但自凈時間應達到規(guī)定要求。 （九）應根據產品及操作的性質制定溫度、相對濕度等參數，這些參數不應對規(guī)定的潔凈度造成不良影響。 47 理解 ? 以前的習慣性誤解 – 我國標準的 100級潔凈區(qū)不能與國際標準的 B級對應相等 – 兩者的前提、配套環(huán)境和測試與監(jiān)控要求都存著相當的差別 ? 微生物控制限度的實質含義 ? 歐盟對 A區(qū)微生物控制的核心含意：不得檢出 ? 不應機械的理解為無菌標準的一個表達式 ? 對層流區(qū)的監(jiān)控要求 48 理解 ? 對層流區(qū)的監(jiān)控要求 ? 監(jiān)控方式： ? 歐盟 GMP附錄一對比中國新版 GMP附錄一 ? 環(huán)境動態(tài)監(jiān)測的方法與國際上認可的方法存在的差距： ? 塵粒監(jiān)測取樣不足 ? 浮游菌暴露時間不夠 ? 菌種鑒別能力較弱等 ? 如何把握頻繁測定的頻率？ 49 理解： ? 為了確定 A區(qū)的級別，每個采樣點至少取樣 1m3。 A級區(qū)塵埃粒 子為 ，以 ≥ 5um的塵粒為限度標準。 B級（靜態(tài)）塵埃粒 子參照 ISO 5中兩種粒徑的塵粒限度。 C級（靜態(tài)和動態(tài)）塵埃 粒子分別為 ISO 7和 ISO 8。 D級（靜態(tài)）塵埃粒子級別為 ISO 8 。 EN/ISO146441規(guī)定了劃分級別的方法，它根據所考慮最大粒 徑相應的級別，規(guī)定了最少取樣點的位置和取樣量的大小，并 規(guī)定了對所獲得數據的評估方法。 ? ISO146441對不同潔凈級別明確規(guī)定了不同的取樣量。 ? A級（靜態(tài)和動態(tài)） 每個點采樣 1m