【文章內(nèi)容簡介】 質(zhì)量要求的系統(tǒng)化的一系列活動，這些活動的總和構(gòu)成質(zhì)量保證。 在一個組織內(nèi)，質(zhì)量保證可作為一種管理工具；在貿(mào)易時，質(zhì)量 保證也可為供應(yīng)商樹立良好的信譽。 分別從藥品生產(chǎn)和供應(yīng)的角度來看，質(zhì)量管理可能會有不同的含義。質(zhì)量系統(tǒng)一詞很少使用，而質(zhì)量保證通常卻包括諸如組織機構(gòu)、規(guī)程和工藝過程。 質(zhì)量保證、 GMP和質(zhì)量控制是質(zhì)量管理中三個互有聯(lián)系的方面，下面將一一加以敘述，目的旨在強調(diào)其相互關(guān)系及其對藥品生產(chǎn)和質(zhì)量控制的重要意義。 1．質(zhì)量保證 1． 1原則“質(zhì)量保證”是一個廣義的概念，包括影響產(chǎn)品質(zhì)量的所有個別或綜合因素。質(zhì)量保證是指為確保產(chǎn)品符合預(yù)定質(zhì)量要求而采取的所有計劃與活動的總和。因此，質(zhì)量 保證包含 GMP 以及 GMP以外的其它要素，如產(chǎn)品的設(shè)計和開發(fā)。 1． 2藥品生產(chǎn)質(zhì)量保證系統(tǒng)應(yīng)確保： a) 藥品的設(shè)計與開發(fā)應(yīng)考慮 GMP 的要求以及其它有關(guān)法規(guī) (如 GLP 和 GCP)的要求： b) 以書面形式詳細(xì)地闡明生產(chǎn)和控制活動，并符合 GMP的要求； c) 以書面形式明確管理職責(zé)； d) 制訂系統(tǒng)的計劃，確保所生產(chǎn)、供應(yīng)和使用的原料和包裝材料正確無誤： e) 對原料、中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品實行必要的控制和管理，包括其它中間控制、校驗 和驗證； f) 按既定規(guī)程正確地加工處理和檢查成品藥品； g) 未經(jīng)受權(quán)人確認(rèn)有關(guān)藥品已按產(chǎn)品許可證及其它關(guān)于藥品生產(chǎn)、控制和發(fā)放的法定要求組織生產(chǎn)、控制前，該產(chǎn)品不得發(fā)放上市。 h) 有適當(dāng)?shù)拇胧┍M可能確保藥品在由制藥企業(yè)貯存以及發(fā)運和隨后的處理過程中藥品質(zhì)量在整個有效期內(nèi)保持不變； i) 已制訂自檢和／或質(zhì)量審核規(guī)程，定期審評質(zhì)量保證系統(tǒng)的有效性和適用性。 1． 3 制藥企業(yè)必須承擔(dān)所生產(chǎn)藥品的質(zhì)量責(zé)任，確保其適用于預(yù)定的用途，符合產(chǎn)品許可證的要求，并不使患者承受安全、質(zhì)量和療 效風(fēng)險。達到這一質(zhì)量目標(biāo)是最高管理層的責(zé)任，但它要求制藥企業(yè)內(nèi)部各個部門及不同層次的人員以及供應(yīng)商和承銷商共同參與并承擔(dān)各自的義務(wù)。為了確保達到這一目標(biāo)，制藥企業(yè)必須建立包括 GMP 及質(zhì)量控制在內(nèi)的綜合性質(zhì)量保證系統(tǒng)。制藥企業(yè)應(yīng)以書面形式對質(zhì)量保證系統(tǒng)明確加以說明，并對其有效性加以監(jiān)督。質(zhì)量保證系統(tǒng)的各個組成部分均應(yīng)配備稱職的工作人員以及足夠的場所、設(shè)備和設(shè)施。 2．藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 (GMP) GMP 是質(zhì)量保證的一部分， GMP旨在確保企業(yè)連續(xù)一致地進行藥品的生產(chǎn)和控制以使藥品符合預(yù)定質(zhì)量標(biāo) 準(zhǔn)，并滿足產(chǎn)品許可證的要求。 GMP 的主要目的是為了降低成品檢驗無法預(yù)防的生產(chǎn)過程內(nèi)部固有的風(fēng)險，它基本分為兩大類：交叉污染 (特別是由意料之外的污染物所引起的交叉污染 )和藥品容器上貼錯標(biāo)簽而造成的混淆。 GMP要求： a) 所有工藝方法都已明確，根據(jù)歷史經(jīng)驗所進行的系統(tǒng)檢查表明系統(tǒng)能夠連續(xù)一致地生產(chǎn)出符合既定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品： b)關(guān)鍵生產(chǎn)工藝及其重大變更都經(jīng)過驗證； c) 所有必要的資源都已配備，包括： ● 具有適當(dāng)資質(zhì)并經(jīng)培訓(xùn)的人員： ●具有足夠的廠房和場 地； ● 合適的設(shè)備和維修服務(wù)； ● 正確的物料、容器和標(biāo)簽； ● 經(jīng)過批準(zhǔn)的規(guī)程和操作方法： ●合適的貯存和運輸： ●生產(chǎn)管理部門配有足夠的人員、實驗室和設(shè)備用于生產(chǎn)過程控制； d) 使用清晰準(zhǔn)確的語言書寫相關(guān)設(shè)備的作業(yè)指令和規(guī)程； e) 操作人員經(jīng)過培訓(xùn)，能夠正確按照規(guī)程作業(yè)： f) 生產(chǎn)全過程已經(jīng)記錄 (手工或儀器記錄 )，表明既定規(guī)程和操作方法所要求的所有措施均己施行、產(chǎn)品數(shù)量和質(zhì)量都符合預(yù)期要求、出現(xiàn)的所有重大偏差都已全面記錄和調(diào)查 ； g) 藥品的生產(chǎn)、發(fā)放記錄已妥善保存，查閱方便，可追溯每一批產(chǎn)品的生產(chǎn)全過程： h) 產(chǎn)品的貯運得當(dāng)，能夠?qū)⒂绊戀|(zhì)量的危險降至最低限度： i) 已建立完整的體系，可收回任一批已發(fā)放上市的產(chǎn)品； j) 對上市藥品的所有投訴均經(jīng)審查，導(dǎo)致質(zhì)量缺陷的原因都經(jīng)調(diào)查，并實施改進及預(yù)防措施。 3．質(zhì)量控制 3． 1質(zhì)量控制是 GMP 的一部分。它包括取樣、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗以及組織機構(gòu)、文件系統(tǒng)和產(chǎn)品的發(fā)放程序等，質(zhì)量控制旨在確保所有物料或產(chǎn)品只有經(jīng)認(rèn)定其質(zhì)量符合要求后 方可發(fā)放使用或發(fā)放上市。質(zhì)量控制不僅僅局限于實驗室內(nèi)的檢驗，它還涉及影響產(chǎn)品質(zhì)量的所有決定。 3． 2 每一制藥企業(yè)都應(yīng)建立質(zhì)量控制部門，質(zhì)量控制必須獨立于生產(chǎn)。質(zhì)量控制部門應(yīng)獨立于其它任何部門，其負(fù)責(zé)人應(yīng)具有適當(dāng)?shù)乃刭|(zhì)和經(jīng)驗，并有權(quán)管轄一個或數(shù)個實驗室。質(zhì)量控制部門應(yīng)配備足夠的資源，確保所有質(zhì)量控制能夠有效、可靠地得以完成。質(zhì)量控制的基本要求如下： a) 必須配備足夠的設(shè)施、經(jīng)過培訓(xùn)的人員和經(jīng)批準(zhǔn)的規(guī)程，可對原料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品進行取樣、檢查和檢驗；必要時，為確保符合 GMP 的要求而進行環(huán)境監(jiān)測： b) 必須由質(zhì)量控制部門批準(zhǔn)的人員按規(guī)定對原料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品抽樣； c) 檢驗方法必須經(jīng)過驗證； d) 必須保存有關(guān)記錄，以表明所要求的取樣、檢查和檢驗都已完成，出現(xiàn)的任何偏差都已記錄在案并經(jīng)過調(diào)查： e) 成品藥品必須符合產(chǎn)品許可證所述定性定量組成要求；組份必須符合必要的純度標(biāo)準(zhǔn)，貯于適當(dāng)容器中，并正確標(biāo)示； f) 原料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品必須按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進行檢查和檢驗，并予記錄；產(chǎn)品的質(zhì)量評 價必須包括對有關(guān)生產(chǎn)文件和記錄的檢查以及對有關(guān)重大偏差的評估： g) 未經(jīng)受權(quán)人認(rèn)定產(chǎn)品符合產(chǎn)品許可證要求之前，任何一批產(chǎn)品均不得發(fā)放上市。某些國家規(guī)定，批產(chǎn)品的批準(zhǔn)發(fā)放是生產(chǎn)部門受權(quán)人與質(zhì)量控制受權(quán)人的共同職責(zé)； h) 原料和產(chǎn)品必須留有足夠的樣品，以便進行必要的檢查；產(chǎn)品必須保存在相應(yīng)的最終包裝容器內(nèi)，除非最終包裝容器非常龐大。 3． 3 總的來說，質(zhì)量控制部門的職責(zé)還包括：如制訂、驗證和實施所有質(zhì)量控制規(guī)程，評價、保存對照品／標(biāo)準(zhǔn)品，確保原料和產(chǎn)品容器上的標(biāo)示正確無誤，監(jiān)測原料藥和產(chǎn)品 的穩(wěn)定性；參與質(zhì)量投訴的調(diào)查，以及參加環(huán)境監(jiān)測活動等。所有這些活動都應(yīng)按照既定的書面規(guī)程進行：必要時，應(yīng)記錄歸檔。 3． 4 成品的質(zhì)量評價應(yīng)包括所有有關(guān)因素：生產(chǎn)條件、中間控制檢測結(jié)果，生產(chǎn)（包括包裝 )文件，成品質(zhì)量與相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的相符性，以及對成品最終包裝的檢查。 3． 5質(zhì)量控制人員有權(quán)進入生產(chǎn)區(qū)進行取樣或必要的調(diào)查。 4．清潔與衛(wèi)生 4． 1 藥品生產(chǎn)有關(guān)的各個方面均應(yīng)有高水平的清潔衛(wèi)生，包括人員、廠房、設(shè)備和儀器、生產(chǎn)性物料和容器、清潔劑、消毒劑以及可能對產(chǎn)品造成污染的任何物品。應(yīng)制訂、 實施全面的綜合性清潔衛(wèi)生計劃，以消滅潛在的污染源。 (衛(wèi)生見第 10 項“人員”：清潔見第11 項“廠房” )。 5．驗證 5． 1驗證是 GMP 的基本組成部分，應(yīng)按照預(yù)定方案進行驗證；應(yīng)有書面的驗證總結(jié)，概述驗證結(jié)果和結(jié)論，并予保存歸檔。應(yīng)在驗證的基礎(chǔ)上確立生產(chǎn)工藝和規(guī)程／方法并定期進行再驗證，以確保其能夠達到預(yù)期結(jié)果。應(yīng)特別注意生產(chǎn)工藝、檢驗及清潔方法的驗證。 工藝驗證 5． 2關(guān)鍵工藝應(yīng)該進行前驗證或回顧性驗證。 5． 3 采用新的工藝規(guī)程或新的制備方法前，應(yīng)驗證其對常規(guī)生產(chǎn)的適用性；使用指定原料 和設(shè)備的某一確定生產(chǎn)工藝應(yīng)能夠持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品。 5． 4生產(chǎn)工藝的重大變化 (包括可能影響產(chǎn)品質(zhì)量或工藝重現(xiàn)性的設(shè)備或物料變化 )都必須經(jīng)過驗證。 6。投訴 6． 1 原則所有投訴以及關(guān)于產(chǎn)品潛在質(zhì)量問題的其它信息都應(yīng)根據(jù)書面規(guī)程詳細(xì)地進 行檢查。 6． 2 應(yīng)明確規(guī)定專人以及輔助人員負(fù)責(zé)處理質(zhì)量投訴并決定采取相應(yīng)措施。如果此人不是受權(quán)人，則關(guān)于投訴、調(diào)查或產(chǎn)品收回的有關(guān)情況應(yīng)及時傳達受權(quán)人。 6． 3 應(yīng)有書面規(guī)程，闡明發(fā)生質(zhì)量投訴時如何采取措施，包括出現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量投訴時考慮 從市場收回產(chǎn)品的必要性。 6． 4所有產(chǎn)品質(zhì)量投訴都應(yīng)記錄歸檔，包括所有原始的詳細(xì)情況，并進行徹底的調(diào)查。質(zhì)量控制負(fù)責(zé)人一般應(yīng)參與這類問題的調(diào)查處理。 6． 5 如發(fā)現(xiàn)或懷疑某一批產(chǎn)品存有質(zhì)量問題，則應(yīng)考慮是否需要檢查其它批產(chǎn)品，以查明其是否受到影響，特別是對含有因質(zhì)量問題而返工處理的產(chǎn)品的批應(yīng)進行調(diào)查。 6． 6對投訴進行調(diào)查評估后，必要時，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)拇胧?，包括從市場收回有關(guān)產(chǎn)品。 6． 7 對投訴做出的所有決定和措施都應(yīng)予以記錄，并在記錄中注明相關(guān)批記錄的號碼和名稱。 6． 8 應(yīng)定期 檢查投訴記錄，以便及時發(fā)現(xiàn)需引起注意的某一特殊問題或重復(fù)出現(xiàn)的問題，或據(jù)此考慮從市場收回有關(guān)產(chǎn)品。 6． 9 如果因出現(xiàn)重大生產(chǎn)偏差、產(chǎn)品變質(zhì)或其它嚴(yán)重質(zhì)量問題而考慮采取措施，則應(yīng)及時向藥品監(jiān)督管理部門報告。 7．產(chǎn)品收回 7． 1 原則應(yīng)建立據(jù)以能迅速有效地從市場收回存有問題或懷疑存有問題的有關(guān)產(chǎn)品的系統(tǒng)。 7． 2 應(yīng)指定專人負(fù)責(zé)產(chǎn)品的收回及其協(xié)調(diào)工作，同時應(yīng)根據(jù)情況的緊急程度配備足夠數(shù)量的人員參與其中。該位負(fù)責(zé)人一般應(yīng)獨立于營銷部門；如此人不是受權(quán)人，則后者應(yīng)能夠及時獲悉有關(guān)藥 品的收回處理情況。 7． 3 應(yīng)制訂書面的藥品收回處理規(guī)程，并定期檢查、修訂。應(yīng)迅速地進行藥品的收回處理，并至少傳達至醫(yī)院或藥房這一層次。 7． 4 如因質(zhì)量問題或懷疑存有質(zhì)量問題而打算從市場收回某藥品，則應(yīng)及時通知該藥品所有上市國家的主管部門。 7． 5 負(fù)責(zé)藥品收回的人員應(yīng)能迅速查閱到藥品的發(fā)放記錄，藥品發(fā)放記錄應(yīng)含有關(guān)于批發(fā)商和直銷客戶 (對于出口產(chǎn)品，發(fā)放記錄還應(yīng)包括收到有關(guān)藥品將之作為臨床試驗樣品和醫(yī)用樣品的直銷客戶 )的足夠資料，以使有關(guān)人員能夠有效地進行藥品的收回工作。 7． 6 藥品的收回情況應(yīng)記錄在案；并有最終的藥品收回處理報告，包括產(chǎn)品發(fā)放量和收回量之間的數(shù)額平衡計算。 7． 7應(yīng)不斷評價藥品收回系列活動的有效性。 7． 8 應(yīng)有指令明確規(guī)定，被收回的藥品在等待最終處置決定時應(yīng)隔離貯存在安全的區(qū)域內(nèi)。 8委托加工和委托檢驗 8． 1 原則為避免誤解而造成產(chǎn)品、工作或檢驗質(zhì)量問題，委托加工或檢驗的內(nèi)容必須正確無誤地予以明確、經(jīng)雙方同意并嚴(yán)格予以監(jiān)控。委托雙方之間必須有書面合同，明確規(guī)定各方的職責(zé)。合同必須說明受權(quán)人在批準(zhǔn)發(fā)放每一批產(chǎn)品或者發(fā)放檢驗合格證書 時如何履行其全部職責(zé)。 概述 8． 2委托生產(chǎn)與檢驗的所有協(xié)議 (包括在技術(shù)或其它方面所作的變更 )均應(yīng)符合有關(guān)產(chǎn)品許可證的要求。 8． 3應(yīng)有書面合同，闡明雙方的生產(chǎn)加工和／或檢驗事宜以及與此有關(guān)的技術(shù)協(xié)議 8． 4合同應(yīng)準(zhǔn)許委托方對被委托方的生產(chǎn)設(shè)施進行檢查。 8． 5委托檢驗時，應(yīng)由受權(quán)人負(fù)責(zé)審批產(chǎn)品的發(fā)放上市。 委托方 8． 6 委托方負(fù)責(zé)評估被委托方是否具有足夠的能力承接被委托的生產(chǎn)加工和檢驗并確保其嚴(yán)格按照本指南的 GMP 原則執(zhí)行。 8． 7 委托方應(yīng)向被委托方提供所有 必要的資料，以便被委托方能夠按產(chǎn)品許可證和其它法定要求準(zhǔn)確無誤地執(zhí)行合同。委托方應(yīng)讓被委托方充分了解與產(chǎn)品、工作或檢驗有關(guān)的并可能危害被委托方的廠房、設(shè)備、人員及其他物料或產(chǎn)品的有關(guān)問題。 8． 8 委托方應(yīng)確保被委托方所發(fā)放的產(chǎn)品和物料符合相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，或者該產(chǎn)品己由受權(quán)人批準(zhǔn)發(fā)放。 被委托方 8． 9 被委托方必須具備足夠的廠房、沒備、知識和經(jīng)驗以及稱職的工作人員，以能充分執(zhí)行委托方所委托的工作。只有持有生產(chǎn)許可證的企業(yè)方可承接委托加工業(yè)務(wù)。 8． 10被委托方在未經(jīng)委托方事先進行評 價和同意前，不得將所委托業(yè)務(wù)中的任何工作轉(zhuǎn)讓給第三方。被委托方與第三方之間的協(xié)議應(yīng)確保第三方能夠得到與被委托方同樣的生產(chǎn)、檢驗技術(shù)資料。 8． 11 被委托方不應(yīng)從事對所委托加工或檢驗的產(chǎn)品質(zhì)量可能會產(chǎn)生不利影響的活動。 合同 ，明確規(guī)定各自的生產(chǎn)和控制職責(zé)，其中的技術(shù)性條款應(yīng)由具有制藥技術(shù)、檢驗和 GMP 知識的主管人員擬訂。委托生產(chǎn)及檢驗的協(xié)議必須符合產(chǎn)品許可證的要求并經(jīng)雙方同意。 8． 13合同應(yīng)詳細(xì)規(guī)定受權(quán)人批準(zhǔn)每批藥品的方式，以確保每批產(chǎn)品都 已按照產(chǎn)品許可證的要求進行生產(chǎn)和檢查。 8． 14 合同應(yīng)闡明何方負(fù)責(zé)物料的采購、檢驗和批準(zhǔn)使用以及生產(chǎn)和質(zhì)量控制 (包括中間控制 )：同時也應(yīng)明確何方負(fù)責(zé)取樣和檢驗。在委托檢驗的情況下，合同應(yīng)闡明被委托方是否在委托方的廠房取樣。 8． 15生產(chǎn)、檢驗和銷售記錄及留樣應(yīng)由委托方保存：或由被委托方保存，但委托方能夠隨時調(diào)閱或檢查。委