【文章內容簡介】 質量要求的系統(tǒng)化的一系列活動，這些活動的總和構成質量保證。 在一個組織內，質量保證可作為一種管理工具；在貿易時，質量 保證也可為供應商樹立良好的信譽。 分別從藥品生產和供應的角度來看，質量管理可能會有不同的含義。質量系統(tǒng)一詞很少使用，而質量保證通常卻包括諸如組織機構、規(guī)程和工藝過程。 質量保證、 GMP和質量控制是質量管理中三個互有聯(lián)系的方面，下面將一一加以敘述，目的旨在強調其相互關系及其對藥品生產和質量控制的重要意義。 1．質量保證 1． 1原則“質量保證”是一個廣義的概念，包括影響產品質量的所有個別或綜合因素。質量保證是指為確保產品符合預定質量要求而采取的所有計劃與活動的總和。因此，質量 保證包含 GMP 以及 GMP以外的其它要素，如產品的設計和開發(fā)。 1． 2藥品生產質量保證系統(tǒng)應確保： a) 藥品的設計與開發(fā)應考慮 GMP 的要求以及其它有關法規(guī) (如 GLP 和 GCP)的要求： b) 以書面形式詳細地闡明生產和控制活動，并符合 GMP的要求； c) 以書面形式明確管理職責； d) 制訂系統(tǒng)的計劃，確保所生產、供應和使用的原料和包裝材料正確無誤： e) 對原料、中間產品和待包裝產品實行必要的控制和管理，包括其它中間控制、校驗 和驗證； f) 按既定規(guī)程正確地加工處理和檢查成品藥品； g) 未經受權人確認有關藥品已按產品許可證及其它關于藥品生產、控制和發(fā)放的法定要求組織生產、控制前，該產品不得發(fā)放上市。 h) 有適當?shù)拇胧┍M可能確保藥品在由制藥企業(yè)貯存以及發(fā)運和隨后的處理過程中藥品質量在整個有效期內保持不變； i) 已制訂自檢和／或質量審核規(guī)程，定期審評質量保證系統(tǒng)的有效性和適用性。 1． 3 制藥企業(yè)必須承擔所生產藥品的質量責任，確保其適用于預定的用途，符合產品許可證的要求，并不使患者承受安全、質量和療 效風險。達到這一質量目標是最高管理層的責任，但它要求制藥企業(yè)內部各個部門及不同層次的人員以及供應商和承銷商共同參與并承擔各自的義務。為了確保達到這一目標，制藥企業(yè)必須建立包括 GMP 及質量控制在內的綜合性質量保證系統(tǒng)。制藥企業(yè)應以書面形式對質量保證系統(tǒng)明確加以說明，并對其有效性加以監(jiān)督。質量保證系統(tǒng)的各個組成部分均應配備稱職的工作人員以及足夠的場所、設備和設施。 2．藥品生產質量管理規(guī)范 (GMP) GMP 是質量保證的一部分， GMP旨在確保企業(yè)連續(xù)一致地進行藥品的生產和控制以使藥品符合預定質量標 準，并滿足產品許可證的要求。 GMP 的主要目的是為了降低成品檢驗無法預防的生產過程內部固有的風險，它基本分為兩大類：交叉污染 (特別是由意料之外的污染物所引起的交叉污染 )和藥品容器上貼錯標簽而造成的混淆。 GMP要求： a) 所有工藝方法都已明確，根據(jù)歷史經驗所進行的系統(tǒng)檢查表明系統(tǒng)能夠連續(xù)一致地生產出符合既定質量標準的藥品： b)關鍵生產工藝及其重大變更都經過驗證； c) 所有必要的資源都已配備，包括： ● 具有適當資質并經培訓的人員： ●具有足夠的廠房和場 地； ● 合適的設備和維修服務； ● 正確的物料、容器和標簽； ● 經過批準的規(guī)程和操作方法： ●合適的貯存和運輸： ●生產管理部門配有足夠的人員、實驗室和設備用于生產過程控制； d) 使用清晰準確的語言書寫相關設備的作業(yè)指令和規(guī)程； e) 操作人員經過培訓，能夠正確按照規(guī)程作業(yè)： f) 生產全過程已經記錄 (手工或儀器記錄 )，表明既定規(guī)程和操作方法所要求的所有措施均己施行、產品數(shù)量和質量都符合預期要求、出現(xiàn)的所有重大偏差都已全面記錄和調查 ； g) 藥品的生產、發(fā)放記錄已妥善保存，查閱方便，可追溯每一批產品的生產全過程： h) 產品的貯運得當，能夠將影響質量的危險降至最低限度： i) 已建立完整的體系，可收回任一批已發(fā)放上市的產品； j) 對上市藥品的所有投訴均經審查，導致質量缺陷的原因都經調查，并實施改進及預防措施。 3．質量控制 3． 1質量控制是 GMP 的一部分。它包括取樣、質量標準、檢驗以及組織機構、文件系統(tǒng)和產品的發(fā)放程序等，質量控制旨在確保所有物料或產品只有經認定其質量符合要求后 方可發(fā)放使用或發(fā)放上市。質量控制不僅僅局限于實驗室內的檢驗，它還涉及影響產品質量的所有決定。 3． 2 每一制藥企業(yè)都應建立質量控制部門，質量控制必須獨立于生產。質量控制部門應獨立于其它任何部門，其負責人應具有適當?shù)乃刭|和經驗，并有權管轄一個或數(shù)個實驗室。質量控制部門應配備足夠的資源，確保所有質量控制能夠有效、可靠地得以完成。質量控制的基本要求如下： a) 必須配備足夠的設施、經過培訓的人員和經批準的規(guī)程，可對原料、包裝材料、中間產品、待包裝產品和成品進行取樣、檢查和檢驗；必要時，為確保符合 GMP 的要求而進行環(huán)境監(jiān)測： b) 必須由質量控制部門批準的人員按規(guī)定對原料、包裝材料、中間產品、待包裝產品和成品抽樣； c) 檢驗方法必須經過驗證； d) 必須保存有關記錄，以表明所要求的取樣、檢查和檢驗都已完成，出現(xiàn)的任何偏差都已記錄在案并經過調查： e) 成品藥品必須符合產品許可證所述定性定量組成要求；組份必須符合必要的純度標準，貯于適當容器中，并正確標示； f) 原料、中間產品、待包裝產品和成品必須按照質量標準進行檢查和檢驗，并予記錄；產品的質量評 價必須包括對有關生產文件和記錄的檢查以及對有關重大偏差的評估： g) 未經受權人認定產品符合產品許可證要求之前，任何一批產品均不得發(fā)放上市。某些國家規(guī)定，批產品的批準發(fā)放是生產部門受權人與質量控制受權人的共同職責； h) 原料和產品必須留有足夠的樣品，以便進行必要的檢查；產品必須保存在相應的最終包裝容器內，除非最終包裝容器非常龐大。 3． 3 總的來說，質量控制部門的職責還包括：如制訂、驗證和實施所有質量控制規(guī)程，評價、保存對照品／標準品，確保原料和產品容器上的標示正確無誤，監(jiān)測原料藥和產品 的穩(wěn)定性；參與質量投訴的調查，以及參加環(huán)境監(jiān)測活動等。所有這些活動都應按照既定的書面規(guī)程進行：必要時，應記錄歸檔。 3． 4 成品的質量評價應包括所有有關因素：生產條件、中間控制檢測結果，生產（包括包裝 )文件，成品質量與相應標準的相符性，以及對成品最終包裝的檢查。 3． 5質量控制人員有權進入生產區(qū)進行取樣或必要的調查。 4．清潔與衛(wèi)生 4． 1 藥品生產有關的各個方面均應有高水平的清潔衛(wèi)生，包括人員、廠房、設備和儀器、生產性物料和容器、清潔劑、消毒劑以及可能對產品造成污染的任何物品。應制訂、 實施全面的綜合性清潔衛(wèi)生計劃，以消滅潛在的污染源。 (衛(wèi)生見第 10 項“人員”：清潔見第11 項“廠房” )。 5．驗證 5． 1驗證是 GMP 的基本組成部分，應按照預定方案進行驗證；應有書面的驗證總結，概述驗證結果和結論，并予保存歸檔。應在驗證的基礎上確立生產工藝和規(guī)程／方法并定期進行再驗證，以確保其能夠達到預期結果。應特別注意生產工藝、檢驗及清潔方法的驗證。 工藝驗證 5． 2關鍵工藝應該進行前驗證或回顧性驗證。 5． 3 采用新的工藝規(guī)程或新的制備方法前，應驗證其對常規(guī)生產的適用性；使用指定原料 和設備的某一確定生產工藝應能夠持續(xù)穩(wěn)定地生產出符合質量要求的產品。 5． 4生產工藝的重大變化 (包括可能影響產品質量或工藝重現(xiàn)性的設備或物料變化 )都必須經過驗證。 6。投訴 6． 1 原則所有投訴以及關于產品潛在質量問題的其它信息都應根據(jù)書面規(guī)程詳細地進 行檢查。 6． 2 應明確規(guī)定專人以及輔助人員負責處理質量投訴并決定采取相應措施。如果此人不是受權人，則關于投訴、調查或產品收回的有關情況應及時傳達受權人。 6． 3 應有書面規(guī)程，闡明發(fā)生質量投訴時如何采取措施，包括出現(xiàn)產品質量投訴時考慮 從市場收回產品的必要性。 6． 4所有產品質量投訴都應記錄歸檔，包括所有原始的詳細情況，并進行徹底的調查。質量控制負責人一般應參與這類問題的調查處理。 6． 5 如發(fā)現(xiàn)或懷疑某一批產品存有質量問題，則應考慮是否需要檢查其它批產品，以查明其是否受到影響，特別是對含有因質量問題而返工處理的產品的批應進行調查。 6． 6對投訴進行調查評估后，必要時，應采取適當?shù)拇胧?，包括從市場收回有關產品。 6． 7 對投訴做出的所有決定和措施都應予以記錄，并在記錄中注明相關批記錄的號碼和名稱。 6． 8 應定期 檢查投訴記錄，以便及時發(fā)現(xiàn)需引起注意的某一特殊問題或重復出現(xiàn)的問題，或據(jù)此考慮從市場收回有關產品。 6． 9 如果因出現(xiàn)重大生產偏差、產品變質或其它嚴重質量問題而考慮采取措施，則應及時向藥品監(jiān)督管理部門報告。 7．產品收回 7． 1 原則應建立據(jù)以能迅速有效地從市場收回存有問題或懷疑存有問題的有關產品的系統(tǒng)。 7． 2 應指定專人負責產品的收回及其協(xié)調工作，同時應根據(jù)情況的緊急程度配備足夠數(shù)量的人員參與其中。該位負責人一般應獨立于營銷部門；如此人不是受權人，則后者應能夠及時獲悉有關藥 品的收回處理情況。 7． 3 應制訂書面的藥品收回處理規(guī)程，并定期檢查、修訂。應迅速地進行藥品的收回處理，并至少傳達至醫(yī)院或藥房這一層次。 7． 4 如因質量問題或懷疑存有質量問題而打算從市場收回某藥品，則應及時通知該藥品所有上市國家的主管部門。 7． 5 負責藥品收回的人員應能迅速查閱到藥品的發(fā)放記錄，藥品發(fā)放記錄應含有關于批發(fā)商和直銷客戶 (對于出口產品，發(fā)放記錄還應包括收到有關藥品將之作為臨床試驗樣品和醫(yī)用樣品的直銷客戶 )的足夠資料，以使有關人員能夠有效地進行藥品的收回工作。 7． 6 藥品的收回情況應記錄在案；并有最終的藥品收回處理報告，包括產品發(fā)放量和收回量之間的數(shù)額平衡計算。 7． 7應不斷評價藥品收回系列活動的有效性。 7． 8 應有指令明確規(guī)定，被收回的藥品在等待最終處置決定時應隔離貯存在安全的區(qū)域內。 8委托加工和委托檢驗 8． 1 原則為避免誤解而造成產品、工作或檢驗質量問題，委托加工或檢驗的內容必須正確無誤地予以明確、經雙方同意并嚴格予以監(jiān)控。委托雙方之間必須有書面合同，明確規(guī)定各方的職責。合同必須說明受權人在批準發(fā)放每一批產品或者發(fā)放檢驗合格證書 時如何履行其全部職責。 概述 8． 2委托生產與檢驗的所有協(xié)議 (包括在技術或其它方面所作的變更 )均應符合有關產品許可證的要求。 8． 3應有書面合同，闡明雙方的生產加工和／或檢驗事宜以及與此有關的技術協(xié)議 8． 4合同應準許委托方對被委托方的生產設施進行檢查。 8． 5委托檢驗時，應由受權人負責審批產品的發(fā)放上市。 委托方 8． 6 委托方負責評估被委托方是否具有足夠的能力承接被委托的生產加工和檢驗并確保其嚴格按照本指南的 GMP 原則執(zhí)行。 8． 7 委托方應向被委托方提供所有 必要的資料，以便被委托方能夠按產品許可證和其它法定要求準確無誤地執(zhí)行合同。委托方應讓被委托方充分了解與產品、工作或檢驗有關的并可能危害被委托方的廠房、設備、人員及其他物料或產品的有關問題。 8． 8 委托方應確保被委托方所發(fā)放的產品和物料符合相應的質量標準，或者該產品己由受權人批準發(fā)放。 被委托方 8． 9 被委托方必須具備足夠的廠房、沒備、知識和經驗以及稱職的工作人員，以能充分執(zhí)行委托方所委托的工作。只有持有生產許可證的企業(yè)方可承接委托加工業(yè)務。 8． 10被委托方在未經委托方事先進行評 價和同意前，不得將所委托業(yè)務中的任何工作轉讓給第三方。被委托方與第三方之間的協(xié)議應確保第三方能夠得到與被委托方同樣的生產、檢驗技術資料。 8． 11 被委托方不應從事對所委托加工或檢驗的產品質量可能會產生不利影響的活動。 合同 ，明確規(guī)定各自的生產和控制職責，其中的技術性條款應由具有制藥技術、檢驗和 GMP 知識的主管人員擬訂。委托生產及檢驗的協(xié)議必須符合產品許可證的要求并經雙方同意。 8． 13合同應詳細規(guī)定受權人批準每批藥品的方式，以確保每批產品都 已按照產品許可證的要求進行生產和檢查。 8． 14 合同應闡明何方負責物料的采購、檢驗和批準使用以及生產和質量控制 (包括中間控制 )：同時也應明確何方負責取樣和檢驗。在委托檢驗的情況下，合同應闡明被委托方是否在委托方的廠房取樣。 8． 15生產、檢驗和銷售記錄及留樣應由委托方保存：或由被委托方保存，但委托方能夠隨時調閱或檢查。委