【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 ，容量，位置的適宜性。 ，釋放性，或吸附性。 （潤(rùn)滑油，冷凍劑，冷卻劑等），接觸產(chǎn)品 /容器 /等。 。 ，特別是防止任何殺蟲(chóng)劑或任何毒性物質(zhì)，或其他藥物 /非藥用化合物的污染。 ，校正和維護(hù)，以保證標(biāo)準(zhǔn)品，原料，試劑等，儲(chǔ)存在正確的溫度。 ，校正 和維護(hù)，包括計(jì)算機(jī)確認(rèn) /驗(yàn)證和安全。 。 中國(guó)最大的資料庫(kù)下載 第 15 頁(yè) 總 73 頁(yè) 物料系統(tǒng) 對(duì)下面每一個(gè)方面而言，該企業(yè)應(yīng)該有書(shū)面并經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)的程序和由其產(chǎn)生的文件。要盡可能通過(guò)隨時(shí)隨地的觀察來(lái)評(píng)估該企業(yè)是否始終執(zhí)行這些書(shū)面程序。這些觀察并不僅限于最終產(chǎn)品，還可以包括原料和中間產(chǎn)品。這些觀察能夠揭示出不僅在這一系統(tǒng)存在的缺陷而且能夠揭示出其它系統(tǒng)也同樣存在的缺陷，這就為擴(kuò)展檢查范圍提供了理由。當(dāng)該系統(tǒng)被選為質(zhì)量系統(tǒng)檢查范圍的補(bǔ)充時(shí)，下面所列的所有方面均應(yīng)覆蓋到， 當(dāng)然，依據(jù)檢查發(fā)現(xiàn)該范圍的深度可以不同。 /資格確認(rèn) 、容器、封口材料的標(biāo)識(shí) 、容器、封口材料的庫(kù)存帳目 ，取樣后用適宜的方法進(jìn)行的檢測(cè)或檢查 。 、容器、封口材料的測(cè)試結(jié)果進(jìn)行測(cè)試和驗(yàn)證。 、容器、封口材料予以拒收。全面檢查該企業(yè)對(duì)原料來(lái)源的確認(rèn)程序。 、容器、封口材料進(jìn)行適宜的再測(cè)試 /再檢查。 、容器、封口材料的先進(jìn)先出。 ，設(shè)計(jì)，維護(hù)，驗(yàn)證和運(yùn)行。 ，與藥品反應(yīng)，吸附藥品。 /驗(yàn)證和安全保障 生產(chǎn)系統(tǒng) 對(duì)下面每一個(gè)方面而言，該企業(yè)應(yīng)該有書(shū)面并經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)的程序和由其產(chǎn)生的文件。要盡可能通過(guò)隨時(shí)隨地的觀察來(lái)評(píng)估該企業(yè)是否始終執(zhí)行這些書(shū)面程序。這 些觀察并不僅限于最終產(chǎn)品，還可以包括原料和中間產(chǎn)品。這些觀察能夠揭示出不僅在這一系統(tǒng)存 中國(guó)最大的資料庫(kù)下載 第 16 頁(yè) 總 73 頁(yè) 在的缺陷而且能夠揭示出其它系統(tǒng)也同樣存在的缺陷，這就為擴(kuò)展檢查范圍提供了理由。當(dāng)該系統(tǒng)被選為質(zhì)量系統(tǒng)檢查范圍的補(bǔ)充時(shí)，下面所列的所有方面均應(yīng)覆蓋到，當(dāng)然，依據(jù)檢查發(fā)現(xiàn)該范圍的深度可以不同。 /資格確認(rèn) 100%含量配制 /生產(chǎn) ，和生產(chǎn)階段和 /或狀態(tài)標(biāo)識(shí)。 /滅菌 /去熱原效果的驗(yàn)證和確認(rèn) ， 實(shí)際產(chǎn)量與理論產(chǎn)量的百分比值 i 為每一生產(chǎn)階段的完成，確立時(shí)間限制 j. 過(guò)程控制的實(shí)施和記錄，測(cè)試和檢查（如， pH 值，混合充分性，重量偏差，澄清度） （如， 設(shè)定，清場(chǎng)等 ） ，包括計(jì)算機(jī)化或自動(dòng)化工藝的驗(yàn)證和安全性 ；再驗(yàn)證需求的評(píng)估 包裝和貼簽系統(tǒng) 對(duì)下面 每一個(gè)方面而言，該企業(yè)應(yīng)該有書(shū)面并經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)的程序和由其產(chǎn)生的文件。要盡可能通過(guò)隨時(shí)隨地的觀察來(lái)評(píng)估該企業(yè)是否始終執(zhí)行這些書(shū)面程序。這些觀察并不僅限于最終產(chǎn)品，還可以包括原料和過(guò)程物質(zhì)。這些觀察能夠揭示出不僅在這一系統(tǒng)存在的缺陷而且能夠揭示出其它系統(tǒng)也同樣存在的缺陷，這就為擴(kuò)展檢查范圍提供了理由。當(dāng)該系統(tǒng)被選為質(zhì)量系統(tǒng)檢查范圍的補(bǔ)充時(shí)，下面所列的所有方面均應(yīng)覆蓋到，當(dāng)然，依據(jù)檢查發(fā)現(xiàn)該范圍的深度可以不同。 /資格確認(rèn) 中國(guó)最大的資料庫(kù)下載 第 17 頁(yè) 總 73 頁(yè) ，包括發(fā)放的貼簽和退回的貼簽。 e. 不同產(chǎn)品間，大小、形狀和顏色相似標(biāo)簽的控制 f. 對(duì)用于直接接觸產(chǎn)品的外觀相似容器的切割式標(biāo)簽，應(yīng)采用 100％電子或視覺(jué)確認(rèn)系統(tǒng)予以監(jiān)測(cè)或使用非專用生產(chǎn)線。 ，除非其尺寸，形狀或顏色有明顯區(qū)別 ，但已裝有藥品的，在以后采用復(fù)合專用標(biāo)簽的容器管理 。 ，所發(fā)放標(biāo)簽的檢查和已使用的標(biāo)簽的物料平衡的管理。 （按樣稿審核） ，對(duì) 剩余的已打有批號(hào) /控制號(hào)標(biāo)簽的銷毀。 /空間隔離 ，檢查和記錄 非法 開(kāi)啟要求（見(jiàn) 21CFR 和 Compliance Policy Guide, ） ，包括計(jì)算機(jī)化流程的驗(yàn)證和安全性確認(rèn)。 實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng) 對(duì)下面每一個(gè)方面而言，該企業(yè)應(yīng)該有書(shū)面并經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)的程序和由其產(chǎn)生的文件。要盡可能通 過(guò)隨時(shí)隨地的觀察來(lái)評(píng)估該企業(yè)是否始終執(zhí)行這些書(shū)面程序。這些觀察并不僅限于最終產(chǎn)品，還可以包括原料和過(guò)程物質(zhì)。這些觀察能夠揭示出不僅在這一系統(tǒng)存在的缺陷而且能夠揭示出其它系統(tǒng)也同樣存在的缺陷，這就為擴(kuò)展檢查范圍提供了理由。當(dāng)該系統(tǒng)被選為質(zhì)量系統(tǒng)檢查范圍的補(bǔ)充時(shí)，下面所列的所有方面均應(yīng)覆蓋到，當(dāng)然，依據(jù)檢查發(fā)現(xiàn)該范圍的深度可以不同。 /資格確認(rèn) 中國(guó)最大的資料庫(kù)下載 第 18 頁(yè) 總 73 頁(yè) ；來(lái)源； 純度和含量，進(jìn)行測(cè)試以確保與現(xiàn)行的法定對(duì)照品等效。 (如 , GC or HPLC) ，標(biāo)準(zhǔn)，和抽取具有代表性樣品的方法 （如，色譜圖和光譜圖）； ；未使用的數(shù)據(jù)的保存； OOS 程序，包括及時(shí)完成檢查 ；留樣檢查記錄 ，包括穩(wěn)定性測(cè)試方法的是否適合。 . 取樣 有缺陷的樣品是表明在執(zhí)行 GMP 方面存在嚴(yán)重的問(wèn)題的有力證據(jù)。在已發(fā)現(xiàn)管理缺陷的單位，樣品實(shí)物是 GMP 檢查的一個(gè)不可分割的部分。應(yīng)把樣品實(shí)物與所發(fā)現(xiàn)的管理缺陷相聯(lián)系?？梢钥紤]就應(yīng)取的樣品（中間體或終產(chǎn)品）數(shù)量和類型向你的支持實(shí)驗(yàn)室咨詢。當(dāng)留樣記錄顯示其缺陷較樣品實(shí)物所反映缺陷輕時(shí)，可以呈交留樣記錄。地區(qū)分局可以選擇抽取樣品實(shí)物，但不對(duì)其進(jìn)行分析，或者抽取留樣記錄以證明存在的 GMP 缺陷。不必采取分析樣品實(shí)物的方法來(lái)證明存在的 CGMP 缺陷。 如在管理缺陷的狀態(tài)下生產(chǎn)了大批的產(chǎn)品，如果這些產(chǎn)品具有重要的治療價(jià)值，毒性范圍狹窄，或劑量很低，要抽取產(chǎn)品的樣品實(shí)物和 /或留樣記錄。只有當(dāng) 出現(xiàn)很嚴(yán)重的 CGMP 缺陷時(shí)才抽取 治療價(jià)值很低的產(chǎn)品的樣品。 . 檢查組組成 如果能提供所需的專門技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)的話，鼓勵(lì)由來(lái)自地區(qū)分局，其他地區(qū)分局或總部的專家組成一個(gè)檢查組。如果需要技術(shù)支持的話，可以接洽現(xiàn)場(chǎng)檢查處 /地區(qū)行動(dòng)辦公室（ ORO）。我們也鼓勵(lì)一名分析方面的專家（化學(xué)家或生物學(xué)家）參加檢查組，特別是當(dāng)實(shí)驗(yàn)室方面的內(nèi)容繁多和復(fù)雜時(shí)。請(qǐng)與藥品支持實(shí)驗(yàn)室或地區(qū)行 動(dòng)辦公室（ ORO） / 中國(guó)最大的資料庫(kù)下載 第 19 頁(yè) 總 73 頁(yè) 現(xiàn)場(chǎng)科學(xué)處接洽。 . 報(bào)告 在報(bào)告檢查發(fā)現(xiàn)方面，檢查員應(yīng)把 IOM 的 590 節(jié)作為這方面的指南。 應(yīng)在發(fā)現(xiàn)總結(jié)中標(biāo)識(shí)出所牽涉的系統(tǒng)。在報(bào)告內(nèi)應(yīng)標(biāo)識(shí)并解釋選擇所選檢查類別的理由。應(yīng)在分系統(tǒng)的每一獨(dú)立標(biāo)題下報(bào)告和討論所有的不良發(fā)現(xiàn)。如需要應(yīng)增加額外的信息，如上次檢查以來(lái)所發(fā)生的所有重大變更。 如需要報(bào)告特殊的，專門性的信息，應(yīng)按獨(dú)立的補(bǔ)充材料形式 /附件形式準(zhǔn)備。 第四部分－分析 ，對(duì)樣品進(jìn)行測(cè)試確定其是否符合標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)采用法定方法進(jìn)行檢查分析，如沒(méi)有法 定方法，應(yīng)使用其它經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的方法。 。色譜方法，如 MS, NMR, UVVisible, IR 為首選。所選用的第二種確認(rèn)方法應(yīng)與第二種分析方法機(jī)理不同（即，離子對(duì) vs 常規(guī)的反相 HPLC） 。 USP 和無(wú)菌分析手冊(cè)。其他微生物測(cè)試應(yīng)基于USP 適宜的章節(jié)和微生物分析手冊(cè)（ BAM） 第五部分－法律性 /行政性策略 如檢查發(fā)現(xiàn)一個(gè)企業(yè)運(yùn)行處于非受控狀態(tài)，則可以此作為依據(jù)采取適 宜的告誡，行政和 /或 法律行動(dòng)。 當(dāng)該企業(yè)的管理層在一個(gè)適宜的時(shí)間限度內(nèi)不能或不愿意提供適當(dāng)?shù)募m正措施時(shí)，就應(yīng)建議采取與所遇到的情況相適應(yīng)的法律行動(dòng)。 當(dāng)決定采取那一種行動(dòng)時(shí)，最初的決定取絕于問(wèn)題的嚴(yán)重程度和能最有效的保護(hù)消費(fèi)者為出發(fā)點(diǎn)。應(yīng)遵守執(zhí)法程序指南中的明確規(guī)定 。 對(duì)檢查報(bào)告的簽注，應(yīng)指出已采取了什么行動(dòng)或?qū)⒁扇∈裁葱袆?dòng)和何時(shí)采取。在檢查 /審計(jì)中所記錄的所有缺陷，均應(yīng)注明該企業(yè)的糾正措施，包括已完成的或已計(jì)劃 中國(guó)最大的資料庫(kù)下載 第 20 頁(yè) 總 73 頁(yè) 的，這些已在檢查結(jié)束后與管理層討論時(shí)已確定。 地區(qū)分局應(yīng)監(jiān)督和管理國(guó)內(nèi)企業(yè)所采取的任何糾正方法 。所采取的方法可以從停止生產(chǎn)，召回產(chǎn)品，采取測(cè)試方法，到立即整改等。 根據(jù)要求 CDER/DMPQ/CMGB/HFD325 都可以為地區(qū)分局提供幫助。 所有記錄某企業(yè)一個(gè)或多個(gè)系統(tǒng)處于非受控狀態(tài)的檢查報(bào)告應(yīng)按照 OAI 分類。地區(qū)分局官員可以按照《執(zhí)法程序指南 RPM》，第 4 章發(fā)出警告信，以警告違規(guī)企業(yè)，要求其自覺(jué)采取糾正措施，并準(zhǔn)備采取正式的執(zhí)法行動(dòng)。 依據(jù)監(jiān)督檢查（而不是針對(duì)性檢查）而發(fā)出的警告信或采取的執(zhí)法行動(dòng)應(yīng)導(dǎo)致對(duì)該企業(yè)所有產(chǎn)品原先的檢查結(jié)論無(wú)效。而且，檢查發(fā)現(xiàn)應(yīng)作為更新 FACTS 內(nèi)容的基礎(chǔ)。 FDA 實(shí)驗(yàn) 室中能夠顯示沒(méi)有正確或沒(méi)有有效實(shí)施 CGMP 的測(cè)試結(jié)果是支持執(zhí)法行動(dòng)的有力證據(jù)。這些證據(jù)應(yīng)被當(dāng)成檢查的成果和所發(fā)現(xiàn)缺陷的依據(jù)。然而，缺少明顯不符合規(guī)定的樣品實(shí)物并不阻礙采取執(zhí)法和 /或行政行動(dòng)，假如對(duì) CGMP 缺陷已做了詳細(xì)的記錄的話。另外，樣品實(shí)物符合標(biāo)準(zhǔn)也并不構(gòu)成根據(jù) CGMP 方面的指控繼續(xù)采取行動(dòng)的障礙。 所檢查的系統(tǒng)內(nèi)表明有嚴(yán)重的缺陷和 /或缺陷的趨勢(shì)的證據(jù)足夠表明該系統(tǒng)的失控，并也可以促使地區(qū)分局考慮發(fā)出警告信或其它執(zhí)法行動(dòng)。當(dāng)考慮采取何種行動(dòng)時(shí)，初始決定應(yīng)基于問(wèn)題的嚴(yán)重程度和 /或問(wèn)題的發(fā)生頻率。舉例如下： 質(zhì)量系統(tǒng) 1)沒(méi)有審核 /批準(zhǔn)程序 2)沒(méi)有按要求記錄所完成的操作 3)沒(méi)有審核文件 4)沒(méi)有調(diào)查和處理偏差 /失敗 //投訴 5)沒(méi)有評(píng)估其它系統(tǒng)以確保符合 GMP 和 SOPs。 廠房設(shè)施和設(shè)備 1)受到污物，包括致病菌，毒性化合物或其它藥用化合物污染；或有明顯的污染可能，有明顯的污染途徑，諸如空氣傳播或通過(guò)不清潔的設(shè)備。 2) 對(duì)非專用設(shè)備沒(méi)有進(jìn)行清潔程序驗(yàn)證。對(duì)專用設(shè)備缺少表明清潔效果的證據(jù)。 3) 沒(méi)有對(duì)偏差進(jìn)行調(diào)查的文件記錄。 4) 沒(méi)有建立和遵守設(shè)備變更控制系統(tǒng) 5) 沒(méi)有對(duì)設(shè)備，包括計(jì) 算機(jī)，進(jìn)行確認(rèn) 物料系統(tǒng) 中國(guó)最大的資料庫(kù)下載 第 21 頁(yè) 總 73 頁(yè) 1) 銷售或放行使用了不符合既定標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品或物料 2) 沒(méi)有對(duì)原料進(jìn)行至少一種專屬性的鑒別測(cè)試 3) 沒(méi)有對(duì)偏差進(jìn)行調(diào)查的文件記錄。 4) 沒(méi)有建立和遵守物料處理變更控制系統(tǒng) 5)沒(méi)有依據(jù)水的預(yù)期用途對(duì)水系統(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證。 6)沒(méi)有對(duì)計(jì)算機(jī)化流程進(jìn)行驗(yàn)證 生產(chǎn)系統(tǒng) 1) 沒(méi)有建立和遵守生產(chǎn)系統(tǒng)運(yùn)行變更控制系統(tǒng) 2) 沒(méi)有對(duì)偏差進(jìn)行調(diào)查的文件記錄。 3) 沒(méi)有進(jìn)行工藝驗(yàn)證 4) 沒(méi)有對(duì)計(jì)算機(jī)化流程進(jìn)行驗(yàn)證 5) 批生產(chǎn)記錄不完整或缺少 6) 沒(méi)有遵守既定的中間體控制，測(cè)試和指 標(biāo) 包裝和貼簽系統(tǒng) 1) 沒(méi)有建立和遵守包裝和貼簽操作變更控制系統(tǒng) 2) 沒(méi)有對(duì)偏差進(jìn)行調(diào)查的文件記錄。 3) 沒(méi)有對(duì)計(jì)算機(jī)化流程進(jìn)行驗(yàn)證 4) 沒(méi)有對(duì)包裝和貼簽操作進(jìn)行管理這可能導(dǎo)致潛在的貼錯(cuò)標(biāo)簽。 5) 沒(méi)有對(duì) 包裝操作進(jìn)行驗(yàn)證 實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng) 1) 沒(méi)有建立和遵守實(shí)驗(yàn)室操作變更控制系統(tǒng)。 2) 沒(méi)有對(duì)偏差進(jìn)行調(diào)查的文件記錄。 3) 沒(méi)有對(duì)計(jì)算機(jī)或自動(dòng)系統(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證。 4) 取樣方法不正確 5) 分析方法未驗(yàn)證 6）沒(méi)有遵守已批準(zhǔn)的分析程序 7) 沒(méi)有遵守適宜的 OOS 程序 8) 沒(méi)有保持原始數(shù)據(jù) 9) 沒(méi)有合適的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方法 10) 沒(méi)有遵守穩(wěn)定性計(jì)劃 中國(guó)最大的資料庫(kù)下載 第 22 頁(yè) 總 73 頁(yè) FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè) CP ： 無(wú)菌藥品工藝檢查 中國(guó)最大的資料庫(kù)下載 第 23 頁(yè) 總 73 頁(yè) 中國(guó)最大的資料庫(kù)下載 第 24 頁(yè) 總 73 頁(yè) 目 錄 第一部分 背景 ?????????????????????????? 4 第二部分 實(shí)施 ?????????????????????????? 4 目的 ?????????????????????????? 4 程序?qū)嵤┲改? ?????????????????????? 4 第三部分 檢查 ?????????????????????????? 5 . 審核和評(píng)估 ??????????????????????? 5 . 簡(jiǎn)略性檢查 ??????????????????????? 5 . 全面性檢查