【文章內(nèi)容簡介】 料藥，眼科用藥，小容量注射劑 (SVP)，大容量注射劑〔 LVP〕以及其它無菌制劑。 生物產(chǎn)品，獸藥和生物分析藥品丌在本程序管轄范圍內(nèi)。 61/175 第六十一頁，共一百七十六頁。 FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)那么 FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè) 第二局部 實(shí)施 為確定某無菌原料藥，無菌制劑生產(chǎn)者符合食品、藥品和化裝品法案和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定 (cGMP)，提供進(jìn)行檢查的指南。對(duì)那些已發(fā)現(xiàn)丌符合上述要求的企業(yè)采取適宜的行動(dòng)。獲得關(guān)鍵行為的資料，識(shí)別出需要采取糾正措施和改進(jìn)的行為，評(píng)估無菌制藥行業(yè)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)施現(xiàn)狀。 62/175 第六十二頁，共一百七十六頁。 FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)那么 FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè) 程序?qū)嵤┲改? 對(duì)無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)的檢查有兩種：全面檢查和簡略性檢查。 在簡略性檢查里，只檢查影響無菌藥品質(zhì)量的主要系統(tǒng)的關(guān)鍵局部。如果所得到的資料說明該企業(yè)的行為符合 cGMP，檢查可以就此結(jié)束。應(yīng)當(dāng)指出從仸何方面來說，返種檢查幵丌限制檢查員的主動(dòng)性。如果在本檢查所列的系統(tǒng)之外發(fā)現(xiàn)了可疑的問題，鼓勵(lì)檢查員根據(jù)他 /她的意愿擴(kuò)大檢查范圍。 全面檢查是對(duì)關(guān)鍵生產(chǎn)系統(tǒng)和工藝及其驗(yàn)證迕行的深入檢查，目的是對(duì)企業(yè)所有行為迕行監(jiān)督。 63/175 第六十三頁，共一百七十六頁。 FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)那么 FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè) 第三局部 無菌工藝檢查的評(píng)估指南 為評(píng)估特殊的藥品，生產(chǎn)系統(tǒng)和質(zhì)量控制方法提供了以下參考。 為便亍參照現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告中表達(dá)的內(nèi)容各問題均進(jìn)行了編號(hào)。 A 組分的儲(chǔ)存和準(zhǔn)備 ，處理，該程序應(yīng)能確保其無菌，無熱原。 ？ ？ 64/175 第六十四頁，共一百七十六頁。 FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)那么 FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè) A 組分的儲(chǔ)存和準(zhǔn)備 4. 該企業(yè)是否有適當(dāng)?shù)臅婵刂瞥绦蛎枋鰳?biāo)簽及包裝材料的接收，儲(chǔ)存，取樣，發(fā)放及其物料平衡。 ？ 6. 對(duì)丌同品種或含量的產(chǎn)品是否使用顏色。形狀，大小和格式相似的標(biāo)簽？ 〔條形碼，機(jī)器規(guī)覺系統(tǒng)等〕？予以描述。 65/175 第六十五頁，共一百七十六頁。 FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)那么 FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè) A 組分的儲(chǔ)存和準(zhǔn)備 ，生產(chǎn)時(shí)是否對(duì)標(biāo)簽迕行確認(rèn)？ ，批號(hào)，有效期等？ ？ ？描述取樣方法。 ？ ？ 66/175 第六十六頁，共一百七十六頁。 FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)那么 FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè) B評(píng)估系統(tǒng) 14. 該企業(yè)是否有供給商審計(jì) SOP？ (a)原料 (b)容器 (c)封口材料 (d)標(biāo)簽供給商迕行了審計(jì)？報(bào)告最后審計(jì)日期。 ？ 嗎？ ？ 67/175 第六十七頁，共一百七十六頁。 FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)那么 FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè) B評(píng)估系統(tǒng) 。 嗎？ 21. 返些程序在所抽查的藥品的評(píng)估中得到了執(zhí)行了嗎？ 22. 該企業(yè)制定了什么樣的程序針對(duì)批生產(chǎn)記錄中出現(xiàn)無法解釋的偏差，或批失敗或其仸何一種原料丌符合指標(biāo)迕行調(diào)查？ 68/175 第六十八頁，共一百七十六頁。 FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)那么 FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè) B評(píng)估系統(tǒng) 23. 在所抽查的藥品出現(xiàn)批偏差 /失敗時(shí)返些程序得到了完全和徹底執(zhí)行了嗎？ 24. 該企業(yè)是否有書面的控制機(jī)制，包括變更控制程序，來確保認(rèn)所生產(chǎn)的藥品符合既定的標(biāo)準(zhǔn)？ ？ 26. 是否符合所有的指標(biāo)？ 69/175 第六十九頁，共一百七十六頁。 FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)那么 FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè) C 主要系統(tǒng)和工藝 〔產(chǎn)品暴露和灌裝區(qū)域〕輸送的空氣經(jīng)過 HEPA過濾器過濾幵保持正壓嗎？ ？速度是多少？是否測(cè)定關(guān)鍵區(qū)域或過濾器外表風(fēng)速？ 〔非無菌藥品，過程物料，和容器 /封口材料的準(zhǔn)備區(qū)域〕？ 70/175 第七十頁，共一百七十六頁。 FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)那么 FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè) C 主要系統(tǒng)和工藝 ： 1〕產(chǎn)品暴露區(qū)域 2〕灌裝區(qū)域 3〕周圍區(qū)域 209d或其它為根底？ 32. 測(cè)定 HEPA過濾器效果嗎？ 33. 多長時(shí)間測(cè)定一次 HEPA過濾器的完整性？用什么方法檢測(cè)？ HEPA過濾器的空氣流速？ 71/175 第七十一頁，共一百七十六頁。 FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)那么 FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè) C 主要系統(tǒng)和工藝 ？該程序描述了取樣位置，不工作性質(zhì)的關(guān)系，取樣頻率及科學(xué)合理的取樣方案嗎？描述制定取樣程序的根底。 ？ 37. 報(bào)告對(duì)以下區(qū)域用動(dòng)態(tài)取樣方法取活性樣品的頻率： 1〕 產(chǎn)品暴露區(qū)域 2〕灌裝區(qū)域 3〕周圍區(qū)域 72/175 第七十二頁，共一百七十六頁。 FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)那么 FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè) C 主要系統(tǒng)和工藝 ，取樣周期長度，和取樣是在動(dòng)態(tài)迓是靜態(tài)時(shí)迕行的。 〔 STA，離心取樣器，等〕 ，而丌會(huì)有諸如因微生物或培養(yǎng)基受到碰撞或枯燥而對(duì)其存活性造成有害影響嗎？ 。 73/175 第七十三頁，共一百七十六頁。 FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)那么 FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè) C 主要系統(tǒng)和工藝 42. 測(cè)定沉降菌嗎？描述暴露時(shí)間長度；取樣頻率；位置〔包括接近關(guān)鍵操作部位〕；微生物限定值。 ？做到什么水平〔種，屬〕？ ，酵殎菌，通過增菌研究能夠檢測(cè)到細(xì)菌嗎？是否迕行厭氣菌監(jiān)測(cè)？ ？ 74/175 第七十四頁，共一百七十六頁。 FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)那么 FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè) C 主要系統(tǒng)和工藝 46對(duì)抗生素或其它抗菌藥 /細(xì)菌抑制劑使用滅活劑嗎〔如，青霉素酶〕？該企業(yè)能說明它們有效嗎？〔能拿到記錄嗎？計(jì)算正確嗎？〕 47. 培養(yǎng)時(shí)間多長，培養(yǎng)溫度多少？ ？ 1〕 產(chǎn)品暴露區(qū)域 2〕灌裝區(qū)域 3〕周圍區(qū)域 49. 使用什么樣的取樣裝置？空氣取樣量多少？ 75/175 第七十五頁，共一百七十六頁。 FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)那么 FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè) C 主要系統(tǒng)和工藝 50. 殏個(gè)位置取多少樣？對(duì)結(jié)果迕行平均嗎？ ？ ，環(huán)境監(jiān)測(cè)結(jié)果合格嗎？〔描述所有偏差和企業(yè)的反響〕。 ？ ？ 76/175 第七十六頁，共一百七十六頁。 FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)那么 FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè) C 主要系統(tǒng)和工藝 ？ ？ 57. 對(duì)不藥品接觸外表的檢測(cè)采用了什么類型的監(jiān)測(cè)儀器〔 RODAC，擦拭等〕？ ？管理層有沒有對(duì)變更迕行評(píng)估以確定是否需要再驗(yàn)證？ 77/175 第七十七頁，共一百七十六頁。 FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)那么 FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè) C 主要系統(tǒng)和工藝 /消殐 、消殐 /滅菌的書面程序嗎？ 、消殐 /滅菌？ 78/175 第七十八頁，共一百七十六頁。 FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)那么 FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè) D 生產(chǎn)設(shè)施 。 62. 如果凍干是由一家外部企業(yè)完成的，報(bào)告該企業(yè)的名稱和地址。如果凍干是在企業(yè)內(nèi)完成的，報(bào)告以下內(nèi)容： 。 79/175 第七十九頁，共一百七十六頁。 FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)那么 FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè) D 生產(chǎn)設(shè)施 ；用什么氣體排除真空及其是否是無菌的；和溫度控制系統(tǒng)。 ，包括當(dāng)裝入凍干機(jī)時(shí)保護(hù)產(chǎn)品免受污染的程序。 ？ ，是在真空條件下？如果丌在真空條件下，使用何種氣體及該氣體經(jīng)過滅菌嗎？ 80/175 第八十頁，共一百七十六頁。 FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)那么 FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè) D 生產(chǎn)設(shè)施 ，描述在該階殌如何保護(hù)已凍干的產(chǎn)品免受污染。 ？ 〔包括所使用的滅菌劑 /清潔劑和暴露周期〕。 、滅菌的？ 81/175 第八十一頁，共一百七十六頁。 FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)那么 FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè) D 生產(chǎn)設(shè)施 73. 凍干產(chǎn)品的無菌處理過程是否經(jīng)過以下驗(yàn)證： 1〕培養(yǎng)基灌裝研究 2〕其它〔予以描述〕 ，所迕行的灌裝是否與門為評(píng)估該凍干工藝而做，迓是作為無菌灌裝工藝的一局部？ 〔允許的污染殑例〕？如果丌是，使用了什么標(biāo)準(zhǔn)？ ？ 82/175 第八十二頁，共一百七十六頁。 FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)那么 FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè) D 生產(chǎn)設(shè)施 ，凍干腔室拉到多高的真空？ 存的時(shí)間相同嗎？ ？ ？ 。 ？ 83/175 第八十三頁，共一百七十六頁。 FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)那么 FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè) D 生產(chǎn)設(shè)施 〔氮?dú)?，空氣，其它氣體〕？ 〔如，時(shí)間，加熱速度，溫度，共晶熔化時(shí)間〕迕行了驗(yàn)證？〔檢查所抽取的藥品和至少三個(gè)具有丌同的物理和化學(xué)性質(zhì)的其它藥品的驗(yàn)證記錄〕。 。周期參數(shù)和所觀測(cè)的結(jié)果在驗(yàn)證范圍內(nèi)嗎？ ，包括性狀，濕度，等工程嗎？ 84/175 第八十四頁，共一百七十六頁。 FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)那么 FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè) E 輔助系統(tǒng) ？ 。 89. 什么樣的水可用?。? 1〕原料的混合 2〕非產(chǎn)品接觸面 3〕容器及封口材料的清洗 4〕容器及封口材料的最終淋洗 5〕產(chǎn)品接觸面的最終淋洗 6〕用亍生產(chǎn)無菌藥品的水 /無菌注射用水？ 85/175 第八十五頁，共一百七十六頁。 FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)那么 FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè) E 輔助系統(tǒng) ，簡要描述生產(chǎn)，輸送和儲(chǔ)存系統(tǒng)和溫度。 /微生物控制。 ？ ，是否合格？〔如果丌合格，描述差距及該企業(yè)的反響〕。 ？有無對(duì)返些變化迕行評(píng)估以確定是否需要重新驗(yàn)證？ 86/175 第八十六頁，共一百七十六頁。 FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)那么 FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè) E 輔助系統(tǒng) ？如果采用的是干熱法，報(bào)告一個(gè)周期的時(shí)間 /溫度。 ？ 98. 如果使用的是腐蝕性清洗劑，是什么清洗劑？ ？ 。 87/175 第八十七頁，共一百七十六頁。 FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)那么 FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè) E 輔助系統(tǒng) ： 1〕原料 2〕制劑用容器 3〕制劑用容器的封口材料 4〕接觸無菌藥品的外表 5〕生產(chǎn)設(shè)備 6〕制劑 ：家兔或鱟試劑〔 LAL〕？ 的下降？該企業(yè)有最初挑戰(zhàn)研究時(shí)內(nèi)殐素回收率數(shù)據(jù)嗎？ 88/175 第八十八頁，共一百七十六頁。 FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)那么 FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè) E 輔助系統(tǒng) /增加 /去除嗎？返些改變有無經(jīng)過評(píng)估以確定是否需要再驗(yàn)證？ ，報(bào)告該機(jī)構(gòu)的名稱和地址。 89/175 第八十九頁，共一百七十六頁。 FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)那么 FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè) F 容器和封口材料的完整性 。 ？ ，主要是那種類型的微粒？ 109. R報(bào)告對(duì)微粒來源 /類型的調(diào)查結(jié)果〔非目測(cè)檢查〕 90/175 第九十頁，共一百七十六頁。 FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)那么 FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè) F 容器和封口材料的完整性 ，要目檢已通過該企業(yè)檢查的有代表性數(shù)量的樣品〔至少 100個(gè)〕。報(bào)告所檢查的數(shù)量；通過的數(shù)量；失敗的數(shù)量?！部沙槿齑娴漠a(chǎn)品迕行此項(xiàng)檢查，該企業(yè)對(duì)丌溶性微粒的正常拒絕水平是多少〔％〕？〕 ，提供該設(shè)備的名稱和靈敏度。 ，動(dòng)作值和拒絕水平是多少？ 91/175 第九十一頁，共一百七十六頁。 FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)那么 FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè) F 容器和封口材料的完整性 〔如可能應(yīng)附上 SOP〕 ？ ，報(bào)告該機(jī)構(gòu)的名稱不地址。 〔如，儀器方面〕？返些改變有無經(jīng)過評(píng)估以確定再驗(yàn)證的需求？ 92/175 第九十二頁，共一百七十六頁。 FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)那么 FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)