【文章內容簡介】 在化學和微生物方面進行了驗證，應該而且必須用書面來規(guī)定使用稀釋液的配置方法 北京賽諾國康醫(yī)藥科技有限公司 無菌藥品制造過程控制 人 員 ? 室外更衣 ? 與空氣級別適應 ? Grade D ? 頭發(fā)，胡須和工作鞋 ? Grade C ? 頭發(fā)和胡須 ? 衣服包裹手腕和脖頸 ? 沒有纖維產生 ? Grade B ? 面罩和手套 ? 衣服的清洗和更換 北京賽諾國康醫(yī)藥科技有限公司 無菌藥品制造過程控制 人員衛(wèi)生 – I ? 健康檢查 ?直接接觸藥品新進廠人員，之后定期檢查 ? 培訓 – 檢查 ?新操作人員的培訓，包括基本的人員衛(wèi)生知識培訓 ?書面的程序 進入生產區(qū)之前應洗手 ?在更換房間時應加強洗手 北京賽諾國康醫(yī)藥科技有限公司 無菌藥品制造過程控制 人員衛(wèi)生 – II ? 疾病 ? 患有疾病或有開放性傷后的人員不應處置起始原料，中間體或最終產品 ? 不利情況 ? 操作人員培訓應認識到風險的存在 ? 自動的將自己的疾病報告給該區(qū)域管理人員 北京賽諾國康醫(yī)藥科技有限公司 無菌藥品制造過程控制 人員衛(wèi)生 – III ? 產品和人員之間的接觸 ?避免直接接觸 ?如果直接接觸是不可避免的，應戴手套 ?檢查手套的消毒效果及密封性 北京賽諾國康醫(yī)藥科技有限公司 無菌藥品制造過程控制 人員衛(wèi)生 –IV ? 衣服和更衣設施 ?檢查更衣設施 (洗手，毛巾或熱空氣烘干機 ) ?檢查是否用過的衣服在等待清洗時貯存在隔離密閉的容器內 ?潔凈區(qū)衣服的洗燙必須有 SOP并在適當的設施內 ?用于無菌區(qū)的衣服的滅菌和貯存程序 北京賽諾國康醫(yī)藥科技有限公司 無菌藥品制造過程控制 更衣程序驗證 ? 驗證目的 ? 驗證方法 ? 取樣方法 ? 再驗證 北京賽諾國康醫(yī)藥科技有限公司 無菌藥品制造過程控制 人員衛(wèi)生 –V ? 吸煙，飲食和飲水區(qū)不應允許在任何生產區(qū)內進行，包括實驗室和貯存區(qū) ? 零食應被禁止 ? 在廠區(qū)內不應值有樹木 ? 休息和飲水區(qū)應和生產區(qū)相分離 ? 盥洗室不應該在生產或貯存區(qū)內直接開口 北京賽諾國康醫(yī)藥科技有限公司 無菌藥品制造過程控制 人 員 ? 潔凈區(qū)內人員數量應最少 ? 無菌 的工藝過程 ? 檢查和控制 ? 定期的培訓 ? 制造 過程 manufacture ? 衛(wèi)生 ? 微生物 ? 外部人員 ? 動物組織和微生物培養(yǎng) 北京賽諾國康醫(yī)藥科技有限公司 無菌藥品制造過程控制 人 員 ? 衛(wèi)生 和潔凈度 ?污染物 ?健康 檢查 ? SOPs : 更衣 和清潔 ? 首飾和化妝品 北京賽諾國康醫(yī)藥科技有限公司 無菌藥品制造過程控制 公用設備設施 ? 空調系統 :(HVAC) ? 正壓條件 下過濾空氣的產生和供應 ? 氣流 模式 ? 空氣 提供失敗 ? 壓差 監(jiān)控和記錄 ? 傳送帶 ? 有效地 設備滅菌 ? 維護 保養(yǎng)和維修 ? 計劃 性的維護，驗證和監(jiān)測 ? 水處理 設備 北京賽諾國康醫(yī)藥科技有限公司 無菌藥品制造過程控制 空調系統驗證 ? 安裝確認 ? 操作確認 ? 性能確認 ? 驗證項目 :風量、風壓、風速、氣流流型、過濾器（ HEPA）完整性測試、溫濕度、塵埃粒子、沉降菌、浮游菌、表面微生物 ? 取樣方法 北京賽諾國康醫(yī)藥科技有限公司 無菌藥品制造過程控制 環(huán)境監(jiān)測 ? 進入潔凈區(qū)的空氣通過 HEPA進行過濾，并處于正壓 ? 關鍵區(qū)域的空氣在操作面應是層流，風速應在操作面滿足要求 ? 操作區(qū)域空氣級別的劃分 ? HEPA的效率測試 ? 完整性測試執(zhí)行的周期，測試方法；過濾器風速的再確認 北京賽諾國康醫(yī)藥科技有限公司 無菌藥品制造過程控制 環(huán)境監(jiān)測 – I 中國 GMP和美國、歐洲 GMP區(qū)別最大的地方之一 ? 沉降菌、浮游菌 ? 表 面 ? 人 員 ? 取樣方法，取樣的體積、時間，靜態(tài)還是動態(tài) ? 培養(yǎng)基的 GPT試驗 ? 培養(yǎng)基完整性的保持 ? 監(jiān)測標準及頻率，根據區(qū)域不同可以有不同的頻率 ? 環(huán)境檢出菌的鑒別 ? 接受標準、報警限、行動限、合格限 ? 取樣設備的校驗 ? 書面的程序 北京賽諾國康醫(yī)藥科技有限公司 無菌藥品制造過程控制 環(huán)境監(jiān)測 II ? 塵埃粒子數 ? 壓差 ? 換氣 次數 ? 過濾器 的完整性 ? 溫度 ／濕度 ? 環(huán)境監(jiān)測數據趨勢分析 北京賽諾國康醫(yī)藥科技有限公司 無菌藥品制造過程控制 純化水系統／ WFI系統 ? 水系統的特殊性 ? 源水的級別 ? 水系統的設計、建造：管路，材質、支路、閥門 ? 用于不同操作的水質區(qū)別 ? 水質監(jiān)測系統 ? 工藝用水取樣 SOP ? 檢測標準 ? 水系統的污染：內毒素、微生物、有機物、無機物 ? 清洗消毒程序和頻率 ? 日常計劃性的維護保養(yǎng) 北京賽諾國康醫(yī)藥科技有限公司 無菌藥品制造過程控制 水系統的驗證 ? 設計確認 ? 安裝確認 ? 操作確認 ? 性能確認 ? 水系統驗證包括三個階段：不同階段不同的取樣頻率 ? 第一階段： 24周，建立 SOP。每天每點取樣 ? 第二階段： 4周，確認 SOP。同第一階段 ? 第三階段： 1年，確認水系統運行的穩(wěn)定性及季節(jié)變化的影響。每周取樣 北京賽諾國康醫(yī)藥科技有限公司 無菌藥品制造過程控制 無菌藥品生產用的物料／組分 ? 處理環(huán)境 ? 起始物料／密封件／包裝容器 ? 物料生物／內毒素負荷量的標準及控制 ? 保留時間的控制 ? 容器及密封件的完整性 北京賽諾國康醫(yī)藥科技有限公司 無菌藥品制造過程控制 工藝過程 ? 最小的污染 ? 沒有不適合的物料 微生物 ? 盡量少的活動 ?人員移動 ? 溫度 和濕度 ? 水源 和系統 ?監(jiān)測 ?記錄 ?采取的行動 北京賽諾國康醫(yī)藥科技有限公司 無菌藥品制造過程控制 工藝過程 ? 生物負荷量的確定 ? 原材料 ? 工藝過程中的物料 ? LVP : 除菌過濾前的料液 ? 密封的容器 : 壓力是否會泄掉 ? 組分 、物料和容器 ? 纖維 的產生 ? 清洗后 避免再次受到污染 ? 狀態(tài) 識別 ? 在 無菌區(qū)內進行使用時滅菌處理 ? 通過除菌過濾器的氣體 北京賽諾國康醫(yī)藥科技有限公司 無菌藥品制造過程控制 工藝過程 ? 驗證 ? 新工藝 ? 再驗證 ：周期性和變更后 ? 無菌 工藝 : 無菌培養(yǎng)基分裝 (“肉湯分裝” ) ? 模擬實際 的操作 ? 適當 的培養(yǎng)基 ? 足夠數量的單位包裝 ? 接受限度 ? 調查 ? 再驗證 ：周期性和變更后 北京賽諾國康醫(yī)藥科技有限公司 無菌藥品制造過程控制 無菌工藝驗證 ? 為了保證無菌產品的無菌性，所有的除菌、無菌分裝及密封操作必須進行適當的驗證 ? 培養(yǎng)基的選擇 ? 驗證的頻率 ? 試驗設計 ? 驗證運行的頻率和批量 ? 運行時間 ? 線速度 ? 環(huán)境條件 ? 驗證失敗 ? 再驗證 北京賽諾國康醫(yī)藥科技有限公司 無菌藥品制造過程控制 無菌工藝驗證 FDA檢查涉及到的問題 ? 簡要描述無菌工藝驗證的程序，包括關鍵步驟的環(huán)境監(jiān)測 ? 審查監(jiān)測數據 ? 應有書面的程序來描述無菌工藝驗證 ? 無菌驗證是使用培養(yǎng)基還是其他的介質 ? 報告培養(yǎng)基分裝的運行批次數量、批量、使用的培養(yǎng)基、培養(yǎng)溫度、可允許的去染水平、失敗時采取的措施 ? 周期性再驗證的數據 ? 審查培養(yǎng)基驗證的結果 北京賽諾國康醫(yī)藥科技有限公司 無菌藥品制造過程控制 無菌工藝驗證 FDA檢查涉及到的問題 ? 發(fā)生不合格時的處理程序 ? 培養(yǎng)基分裝是否用于所有的班次，是否所有的相關人員都參加 ? 公司的那個系統保證所有人都參加了這個驗證 ? 是否采用了最差條件進行驗證 ? 哪種型號的容器被用來進行驗證 ? GPT試驗的情況 ? GPT試驗使用的微生物是否和環(huán)境監(jiān)測分離出的微生物是同一種 北京賽諾國康醫(yī)藥科技有限公司 無菌藥品制造過程控制 工藝過程 ? 時間 間隔 : 組分 ，容器，設備 ? 清洗 ，干燥和滅菌 ? 滅菌 和使用 ? 時間 限度和經過驗證的貯存條件 ? 時間 間隔 : 產品準備 ? 制備和滅菌 ?