xxxx04李忠德--中國(guó)gmp修訂及無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)理(編輯修改稿)
2025-01-23 04:38 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 83。任何與產(chǎn)品容器相連接的區(qū)域 滅菌后的容器 /包裝物以及設(shè)備接觸表面在無(wú)菌操作區(qū)內(nèi)的停留區(qū)域 采用熱壓滅菌的容器 /包裝物以及設(shè)備接觸表面經(jīng)過滅菌后在無(wú)菌操作區(qū)內(nèi)的冷卻區(qū)域 容器 /包裝物和設(shè)備接觸表面清洗后等待滅菌以進(jìn)入無(wú)菌操作區(qū) 無(wú)菌過濾器的連接、打開和組裝區(qū)域 滅菌后的設(shè)備的組裝 （三）無(wú)菌生產(chǎn)核心區(qū)的污染類型、污染來(lái)源和風(fēng)險(xiǎn)控制 核心區(qū)的污染類型 塵埃粒子污染 微生物污染 污染物來(lái)源及降低風(fēng)險(xiǎn)的方法 污染 類型 舉例 來(lái)源（舉例） 降低風(fēng)險(xiǎn)的方法 （消除污染或稀釋通風(fēng)） 非活性 (微粒 ) 金屬微粒 服裝纖維 設(shè)備 操作人員的服裝 外界空氣 供水 通過高效過濾器去除外界空氣中的粒子，用置換通風(fēng)或稀釋通風(fēng)系統(tǒng)去除內(nèi)部污染。 與產(chǎn)品接觸部件的清潔和滅菌 穿和脫工作服區(qū)域分開 純化水系統(tǒng) 活性 (微生物 ) 細(xì)菌 （繁殖體和芽孢） 酵母菌、霉菌 人員 水 外界空氣 設(shè)備、工具 輔料、活性成分 使用自動(dòng)化技術(shù)、機(jī)器人技術(shù)和隔離技術(shù)，最大程度的減少或消除對(duì)無(wú)菌核心區(qū)的干擾 用高效過濾器過濾空氣，稀釋空氣中的懸浮粒子 穿和脫工作服區(qū)域分開 溶液的無(wú)菌過濾（ ） 用蒸汽或輻射對(duì)容器 /膠塞進(jìn)行滅菌 內(nèi)毒素（并不總與空氣中的浮游菌有關(guān)） 來(lái)源某些微生物的細(xì)胞膜碎片（通常在水中） 濕的設(shè)備更換組件，濕的容器 /膠塞暴露的一段時(shí)間后 限定設(shè)備組件清洗后到開始滅菌的時(shí)間等。 熱的氫氧化納溶液 干熱滅菌（＞ 250℃ ），時(shí)間依據(jù)具體設(shè)備制定 環(huán)境污染控制方法 常規(guī)的潔凈室技術(shù) 限制進(jìn)出隔離系統(tǒng)（ RABS） 隔離器 無(wú)菌藥品生產(chǎn)首選隔離器 （五）限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)（ RABS） 限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)（ RABS）定義： 使用硬隔斷圍護(hù)結(jié)構(gòu)和空氣正壓使其內(nèi)部空間與周圍環(huán)境分離開來(lái)，從而提供隔離組并不密閉的內(nèi)部環(huán)境符合 ISO5級(jí)（ A級(jí)）要求的無(wú)菌操作系統(tǒng)。 限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)（ RABS）分類： 主動(dòng)型 RABS 圖 1： 被動(dòng)型 RABS 圖 2： 限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)（ RABS）特性： RABS并沒有專用的設(shè)計(jì)模式，主要體現(xiàn)“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的特性： 硬隔斷圍護(hù)結(jié)構(gòu)：在無(wú)菌生產(chǎn)操作和操作人員之間實(shí)現(xiàn)完全物理隔離。 單向氣流系統(tǒng)：為關(guān)鍵區(qū)域提供 5級(jí)環(huán)境。 手套口、半身衣和 /或自動(dòng)化裝置：用于操作者在灌裝操作期間，接觸到所有需要觸及的圍護(hù)結(jié)構(gòu)內(nèi)部區(qū)域。 手套和交叉設(shè)置的長(zhǎng)袖手套口在安裝時(shí)應(yīng)無(wú)菌；以后應(yīng)適時(shí)對(duì)手套進(jìn)行消毒或更換，以最大程度降低生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。 對(duì)與產(chǎn)品接觸的部件（如液體通道）應(yīng)進(jìn)行在線滅菌（ SIP）。如不能在線滅菌，應(yīng)用高壓滅菌器對(duì)這些部件進(jìn)行滅菌，并通過適當(dāng)?shù)某绦颍ㄈ绮捎?RTP）送至 RABS中，且在生產(chǎn)前無(wú)菌組裝。 如環(huán)境監(jiān)控材料、耗材、容器和膠塞等物料，應(yīng)防止無(wú)菌表面與非 5級(jí)環(huán)境及人員接觸，經(jīng)傳送裝置送入。 在開始批次生產(chǎn)之前，采用適宜的殺孢子劑對(duì) RABS系統(tǒng)內(nèi)對(duì)所有非產(chǎn)品接觸表面進(jìn)行“高級(jí)別消毒”。 所在房間的潔凈級(jí)別至少為動(dòng)態(tài)條件下 7級(jí)。 有些工藝可能需要偶爾開門干預(yù)操作，因?yàn)檫@種情況增加了對(duì)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)，所以要求采用如下措施來(lái)維持 RABS保護(hù)的理念： 規(guī)定在開門干預(yù)操作后對(duì)非產(chǎn)品接觸表面進(jìn)行適當(dāng)?shù)母呒?jí)別消毒。 采用具有干預(yù)操作報(bào)警記錄的上鎖門或互鎖門，并強(qiáng)制進(jìn)行適當(dāng)?shù)那鍒?chǎng)。 當(dāng)門被打開時(shí)，圍護(hù)結(jié)構(gòu)中的正壓氣流進(jìn)入到外部環(huán)境中。應(yīng)確保沒有污染能夠進(jìn)入到關(guān)鍵區(qū)域。 在圍護(hù)結(jié)構(gòu)外的緊鄰區(qū)域可能需要適當(dāng)設(shè)置 5級(jí)區(qū)域，以始終保證RABS系統(tǒng)內(nèi)部的 5級(jí)環(huán)境。這種情況的舉例如下： ＞要求在 RABS系統(tǒng)外去除高壓滅菌包裝的無(wú)菌設(shè)備的裝配。 ＞要求開門干預(yù)操作的所有設(shè)備界面（例如某些粉劑灌裝操作） （六）隔離器 隔離器定義 能夠以無(wú)任何妥協(xié)的、連續(xù)的方式將其內(nèi)部與周圍環(huán)境隔離開來(lái)，內(nèi)部符合 ISO5級(jí)（ A級(jí)）條件的凈化裝置。 隔離器分類 圖 3：正壓密閉型隔離器 圖 4：正壓開放式隔離器 圖 5：負(fù)壓密閉型隔離器 （七）傳統(tǒng)潔凈室、限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)和隔離器系統(tǒng)比較 傳統(tǒng)型無(wú)菌潔凈室：灌裝設(shè)備與無(wú)菌操作人員的操作同處一個(gè)潔凈室環(huán)境，人員與生產(chǎn)環(huán)境隔離有限（如柔性塑料軟簾），產(chǎn)品和與產(chǎn)品接觸的暴露區(qū)域采用 A級(jí)層流保護(hù)。 關(guān)于壓差：隔離器內(nèi)部與環(huán)境有固定壓差。 RABS系統(tǒng)采用正壓空氣氣流方式達(dá)到空氣動(dòng)力學(xué)隔離，無(wú)規(guī)定的壓差。 關(guān)于消毒：隔離器采用可重現(xiàn)的自動(dòng)化系統(tǒng)（過氧化氫）， RABS采用人工消毒方式（殺孢子劑） 綜合對(duì)比表 傳統(tǒng)潔凈室、限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)和隔離器設(shè)計(jì)中需考慮的問題 問題 傳統(tǒng)潔凈室 （單向流系統(tǒng)和垂簾） 限制進(jìn)出屏障系統(tǒng) （ RABS） 隔離器系統(tǒng) 隔離程度 通過房間壓差和潔凈室更衣系統(tǒng)進(jìn)行隔離 優(yōu)于潔凈室 優(yōu)于其它技術(shù) 設(shè)施初始成本 作為參考點(diǎn) 成本可能高于傳統(tǒng)潔凈室。 與設(shè)備相關(guān)成本較高 被動(dòng)型系統(tǒng)在較高的潔凈環(huán)境中的占地面積較大 隔離器設(shè)備可能較為昂貴 廠房投資和運(yùn)行成本可大降低 設(shè)施交付時(shí)間 作為參考點(diǎn) 建造基礎(chǔ)設(shè)施耗時(shí)較長(zhǎng) 設(shè)施運(yùn)行工作
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