【文章內(nèi)容簡介】 錄以證明存在的GMP缺陷。不必采取分析樣品實(shí)物的方法來證明存在的CGMP缺陷。如在管理缺陷的狀態(tài)下生產(chǎn)了大批的產(chǎn)品，如果這些產(chǎn)品具有重要的治療價(jià)值，毒性范圍狹窄，或劑量很低，要抽取產(chǎn)品的樣品實(shí)物和/或留樣記錄。只有當(dāng)出現(xiàn)很嚴(yán)重的CGMP缺陷時(shí)才抽取治療價(jià)值很低的產(chǎn)品的樣品。. 檢查組組成如果能提供所需的專門技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)的話，鼓勵(lì)由來自地區(qū)分局，其他地區(qū)分局或總部的專家組成一個(gè)檢查組。如果需要技術(shù)支持的話，可以接洽現(xiàn)場(chǎng)檢查處/地區(qū)行動(dòng)辦公室（ORO）。我們也鼓勵(lì)一名分析方面的專家（化學(xué)家或生物學(xué)家）參加檢查組，特別是當(dāng)實(shí)驗(yàn)室方面的內(nèi)容繁多和復(fù)雜時(shí)。請(qǐng)與藥品支持實(shí)驗(yàn)室或地區(qū)行動(dòng)辦公室（ORO）/現(xiàn)場(chǎng)科學(xué)處接洽。. 報(bào)告在報(bào)告檢查發(fā)現(xiàn)方面，檢查員應(yīng)把IOM的590節(jié)作為這方面的指南。應(yīng)在發(fā)現(xiàn)總結(jié)中標(biāo)識(shí)出所牽涉的系統(tǒng)。在報(bào)告內(nèi)應(yīng)標(biāo)識(shí)并解釋選擇所選檢查類別的理由。應(yīng)在分系統(tǒng)的每一獨(dú)立標(biāo)題下報(bào)告和討論所有的不良發(fā)現(xiàn)。如需要應(yīng)增加額外的信息，如上次檢查以來所發(fā)生的所有重大變更。如需要報(bào)告特殊的，專門性的信息，應(yīng)按獨(dú)立的補(bǔ)充材料形式/附件形式準(zhǔn)備。第四部分－分析，對(duì)樣品進(jìn)行測(cè)試確定其是否符合標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)采用法定方法進(jìn)行檢查分析，如沒有法定方法，應(yīng)使用其它經(jīng)過驗(yàn)證的方法。色譜方法，如MS, NMR, UVVisible, IR為首選。所選用的第二種確認(rèn)方法應(yīng)與第二種分析方法機(jī)理不同（即，離子對(duì)vs常規(guī)的反相HPLC）。其他微生物測(cè)試應(yīng)基于USP適宜的章節(jié)和微生物分析手冊(cè)（BAM）第五部分－法律性/行政性策略如檢查發(fā)現(xiàn)一個(gè)企業(yè)運(yùn)行處于非受控狀態(tài)，則可以此作為依據(jù)采取適宜的告誡，行政和/或法律行動(dòng)。當(dāng)該企業(yè)的管理層在一個(gè)適宜的時(shí)間限度內(nèi)不能或不愿意提供適當(dāng)?shù)募m正措施時(shí)，就應(yīng)建議采取與所遇到的情況相適應(yīng)的法律行動(dòng)。當(dāng)決定采取那一種行動(dòng)時(shí)，最初的決定取絕于問題的嚴(yán)重程度和能最有效的保護(hù)消費(fèi)者為出發(fā)點(diǎn)。應(yīng)遵守執(zhí)法程序指南中的明確規(guī)定。對(duì)檢查報(bào)告的簽注，應(yīng)指出已采取了什么行動(dòng)或?qū)⒁扇∈裁葱袆?dòng)和何時(shí)采取。在檢查/審計(jì)中所記錄的所有缺陷，均應(yīng)注明該企業(yè)的糾正措施，包括已完成的或已計(jì)劃的，這些已在檢查結(jié)束后與管理層討論時(shí)已確定。地區(qū)分局應(yīng)監(jiān)督和管理國內(nèi)企業(yè)所采取的任何糾正方法。所采取的方法可以從停止生產(chǎn)，召回產(chǎn)品，采取測(cè)試方法，到立即整改等。根據(jù)要求CDER/DMPQ/CMGB/HFD325都可以為地區(qū)分局提供幫助。所有記錄某企業(yè)一個(gè)或多個(gè)系統(tǒng)處于非受控狀態(tài)的檢查報(bào)告應(yīng)按照OAI分類。地區(qū)分局官員可以按照《執(zhí)法程序指南RPM》，第4章發(fā)出警告信，以警告違規(guī)企業(yè)，要求其自覺采取糾正措施，并準(zhǔn)備采取正式的執(zhí)法行動(dòng)。依據(jù)監(jiān)督檢查（而不是針對(duì)性檢查）而發(fā)出的警告信或采取的執(zhí)法行動(dòng)應(yīng)導(dǎo)致對(duì)該企業(yè)所有產(chǎn)品原先的檢查結(jié)論無效。而且，檢查發(fā)現(xiàn)應(yīng)作為更新FACTS內(nèi)容的基礎(chǔ)。FDA實(shí)驗(yàn)室中能夠顯示沒有正確或沒有有效實(shí)施CGMP的測(cè)試結(jié)果是支持執(zhí)法行動(dòng)的有力證據(jù)。這些證據(jù)應(yīng)被當(dāng)成檢查的成果和所發(fā)現(xiàn)缺陷的依據(jù)。然而，缺少明顯不符合規(guī)定的樣品實(shí)物并不阻礙采取執(zhí)法和/或行政行動(dòng)，假如對(duì)CGMP缺陷已做了詳細(xì)的記錄的話。另外，樣品實(shí)物符合標(biāo)準(zhǔn)也并不構(gòu)成根據(jù)CGMP方面的指控繼續(xù)采取行動(dòng)的障礙。所檢查的系統(tǒng)內(nèi)表明有嚴(yán)重的缺陷和/或缺陷的趨勢(shì)的證據(jù)足夠表明該系統(tǒng)的失控，并也可以促使地區(qū)分局考慮發(fā)出警告信或其它執(zhí)法行動(dòng)。當(dāng)考慮采取何種行動(dòng)時(shí)，初始決定應(yīng)基于問題的嚴(yán)重程度和/或問題的發(fā)生頻率。舉例如下：1)沒有審核/批準(zhǔn)程序2)沒有按要求記錄所完成的操作3)沒有審核文件4)沒有調(diào)查和處理偏差/失敗//投訴5)沒有評(píng)估其它系統(tǒng)以確保符合GMP 和 SOPs。1)受到污物，包括致病菌，毒性化合物或其它藥用化合物污染；或有明顯的污染可能，有明顯的污染途徑，諸如空氣傳播或通過不清潔的設(shè)備。2) 對(duì)非專用設(shè)備沒有進(jìn)行清潔程序驗(yàn)證。對(duì)專用設(shè)備缺少表明清潔效果的證據(jù)。3) 沒有對(duì)偏差進(jìn)行調(diào)查的文件記錄。4) 沒有建立和遵守設(shè)備變更控制系統(tǒng)5) 沒有對(duì)設(shè)備，包括計(jì)算機(jī)，進(jìn)行確認(rèn)1) 銷售或放行使用了不符合既定標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品或物料2) 沒有對(duì)原料進(jìn)行至少一種專屬性的鑒別測(cè)試3) 沒有對(duì)偏差進(jìn)行調(diào)查的文件記錄。4) 沒有建立和遵守物料處理變更控制系統(tǒng)5)沒有依據(jù)水的預(yù)期用途對(duì)水系統(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證。6)沒有對(duì)計(jì)算機(jī)化流程進(jìn)行驗(yàn)證1) 沒有建立和遵守生產(chǎn)系統(tǒng)運(yùn)行變更控制系統(tǒng)2) 沒有對(duì)偏差進(jìn)行調(diào)查的文件記錄。3) 沒有進(jìn)行工藝驗(yàn)證4) 沒有對(duì)計(jì)算機(jī)化流程進(jìn)行驗(yàn)證5) 批生產(chǎn)記錄不完整或缺少6) 沒有遵守既定的中間體控制，測(cè)試和指標(biāo)1) 沒有建立和遵守包裝和貼簽操作變更控制系統(tǒng)2) 沒有對(duì)偏差進(jìn)行調(diào)查的文件記錄。3) 沒有對(duì)計(jì)算機(jī)化流程進(jìn)行驗(yàn)證4) 沒有對(duì)包裝和貼簽操作進(jìn)行管理這可能導(dǎo)致潛在的貼錯(cuò)標(biāo)簽。5) 沒有對(duì)包裝操作進(jìn)行驗(yàn)證1) 沒有建立和遵守實(shí)驗(yàn)室操作變更控制系統(tǒng)。2) 沒有對(duì)偏差進(jìn)行調(diào)查的文件記錄。3) 沒有對(duì)計(jì)算機(jī)或自動(dòng)系統(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證。4) 取樣方法不正確5) 分析方法未驗(yàn)證6）沒有遵守已批準(zhǔn)的分析程序7) 沒有遵守適宜的OOS程序8) 沒有保持原始數(shù)據(jù)9) 沒有合適的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方法10) 沒有遵守穩(wěn)定性計(jì)劃FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè) CP ：無菌藥品工藝檢查目 錄第一部分背景 ……………………………………………………………………4第二部分實(shí)施 ……………………………………………………………………4目的 ……………………………………………………………………4程序?qū)嵤┲改? …………………………………………………………4第三部分檢查 ……………………………………………………………………5.審核和評(píng)估 ……………………………………………………………5.簡略性檢查 ……………………………………………………………5.全面性檢查 ……………………………………………………………6.附錄A …………………………………………………………………7樣品采集 ………………………………………………………………7樣本大小 ………………………………………………………………8報(bào)告 ……………………………………………………………………8第四部分分析 ……………………………………………………………………8分析內(nèi)容 ………………………………………………………………8分析 ……………………………………………………………………8第五部分法律/行政策略 …………………………………………………………9第六部分中心的職責(zé) ……………………………………………………………10無菌工藝檢查的評(píng)估指南 ……………………………………………10A.組分的儲(chǔ)存和準(zhǔn)備 ……………………………………………………10B.評(píng)估系統(tǒng) ………………………………………………………………11C.主要系統(tǒng)和工藝 ………………………………………………………12a.環(huán)境監(jiān)測(cè) ………………………………………………………………12b.設(shè)備清潔/消毒 …………………………………………………………13D.生產(chǎn)設(shè)施 ………………………………………………………………13a.更衣 ……………………………………………………………………13b.凍干 ……………………………………………………………………13c.凍干驗(yàn)證 ………………………………………………………………14E.輔助系統(tǒng) ………………………………………………………………15F.除熱原 …………………………………………………………………15G.容器和封口材料的完整性 ……………………………………………16H.滅菌系統(tǒng) ………………………………………………………………17a.總則 ……………………………………………………………………17b.蒸氣滅菌 ………………………………………………………………17c.蒸汽滅菌驗(yàn)證 …………………………………………………………18d.干熱滅菌（不包括除熱原） ……………………………………………19e.化學(xué)滅菌/消毒/ ………………………………………………………21f.化學(xué)滅菌驗(yàn)證 …………………………………………………………21g.環(huán)氧乙烷氣體滅菌 ……………………………………………………21h.環(huán)氧乙烷驗(yàn)證 …………………………………………………………23i.輻射滅菌 ………………………………………………………………24j.輻射滅菌驗(yàn)證 …………………………………………………………25k.無菌除菌系統(tǒng) …………………………………………………………26l.無菌灌裝驗(yàn)證 …………………………………………………………28I.實(shí)驗(yàn)室 …………………………………………………………………29a.穩(wěn)定性和有效期 ………………………………………………………29b.無菌測(cè)試 ………………………………………………………………29c.熱源檢測(cè) ………………………………………………………………30d.環(huán)境 ……………………………………………………………………30e.校正 ……………………………………………………………………30I.計(jì)算機(jī) …………………………………………………………………30J.生物指示劑的用法 ……………………………………………………30第一部分 背景該程序適用于所有無菌藥品的生產(chǎn)，包括無菌原料藥，眼科用藥，小容量注射劑(SVP)，大容量注射劑（LVP）以及其它無菌制劑。生物產(chǎn)品，獸藥和生物分析藥品不在本程序管轄范圍內(nèi)。第二部分 實(shí)施為確定某無菌原料藥，無菌制劑生產(chǎn)者符合食品、藥品和化妝品法案和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的規(guī)定(cGMPs)，提供進(jìn)行檢查的指南。對(duì)那些已發(fā)現(xiàn)不符合上述要求的企業(yè)采取適宜的行動(dòng)。獲得關(guān)鍵行為的資料，識(shí)別出需要采取糾正措施和改進(jìn)的行為，評(píng)估無菌制藥行業(yè)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的實(shí)施現(xiàn)狀。對(duì)無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)的檢查有兩種檢查方法：全面檢查和簡略性檢查。在簡略性檢查里，只檢查影響無菌藥品質(zhì)量的主要系統(tǒng)的關(guān)鍵部分。如果所得到的資料表明該企業(yè)的行為符合cGMPs,檢查可以就此結(jié)束。應(yīng)當(dāng)指出從任何方面來說，這種檢查并不限制檢查員的主動(dòng)性。如果在本檢查所列的系統(tǒng)之外發(fā)現(xiàn)了可疑的問題，鼓勵(lì)檢查員根據(jù)他/她的意愿擴(kuò)大檢查范圍。全面檢查是對(duì)關(guān)鍵生產(chǎn)系統(tǒng)和工藝及其驗(yàn)證進(jìn)行的深入檢查，目的是對(duì)企業(yè)所有行為進(jìn)行監(jiān)督。要完全了解全面檢查和簡略性檢查所覆蓋的范圍，參見第三部分――檢查及附件A。對(duì)企業(yè)進(jìn)行檢查時(shí)應(yīng)執(zhí)行本程序。應(yīng)考慮由熟悉所檢查工藝的檢查員，和化學(xué)家，微生物學(xué)家，和工程師（適宜時(shí)，），組成一個(gè)小組進(jìn)行檢查。檢查員或小組成員應(yīng)具有豐富的無菌藥品生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)和在注射劑生產(chǎn)，滅菌方法，程序和設(shè)備方面受過較好的正規(guī)培訓(xùn)。微生物學(xué)家應(yīng)有無菌/熱原檢測(cè)經(jīng)驗(yàn)和經(jīng)歷過無菌藥品檢查。第三部分檢查參考CP ，藥品工藝檢查，以尋求cGMP檢查方面的基本資料。在對(duì)國外的檢查也應(yīng)執(zhí)行本程序，并將對(duì)檢查的時(shí)間限制考慮進(jìn)去。本程序提供兩種檢查選擇：簡略性檢查和全面檢查。在決定采用何種檢查方式時(shí)，可以運(yùn)用下面較適宜的評(píng)估方法。初次檢查應(yīng)采用全面檢查法，也可根據(jù)區(qū)域分局的意愿在監(jiān)督的基礎(chǔ)上采取全面檢查。雖然不能指望每兩年一度的檢查都采用全面檢查法，至少可以在較不頻繁的時(shí)間間隔內(nèi)采用該方法，如可以在每三年或四年的檢查時(shí)。而且，一旦所獲得的資料導(dǎo)致對(duì)該企業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量可靠的產(chǎn)品的能力發(fā)生懷疑時(shí)，就可以采取適宜的深入檢查。在對(duì)一個(gè)企業(yè)的初次檢查不能采用簡略性檢查，當(dāng)該企業(yè)的歷史記錄表明一時(shí)符合一時(shí)又不符合時(shí)，也不能采用簡略性檢查。區(qū)域分局應(yīng)當(dāng)利用一切資料，諸如，樣品分析歷史紀(jì)錄，投訴情況，產(chǎn)品召回，等，來確定對(duì)某一特定的企業(yè)是否適合采用簡略性檢查。（EIR）進(jìn)行比較確定是否有變化發(fā)生。出現(xiàn)下面這些變更時(shí)應(yīng)采取全面檢查：。. 需要有新的專門技術(shù)，重要的新設(shè)備，或新設(shè)施的予以配套的新工藝的運(yùn)用。，藥品問題報(bào)告程序,年度產(chǎn)品評(píng)審等。并確定顧客投訴的類型（或區(qū)域分局能夠得到的其它資料）及企業(yè)內(nèi)部拒收記錄或重新加工批是否足以導(dǎo)致將本次檢查延伸為全面檢查，以發(fā)現(xiàn)該企業(yè)在工藝，系統(tǒng)或管理方面的缺點(diǎn)。，采取簡略性檢查是適宜的。. 如果發(fā)生了最大變更，或如果發(fā)現(xiàn)了違背的或潛在違背cGMP的情況，應(yīng)將檢查延伸為全面檢查以提供適宜的檢查范圍。，只能將檢查范圍延伸至存在疑問的一般產(chǎn)品或工藝。該檢查是一種為維持對(duì)企業(yè)活動(dòng)的監(jiān)督而進(jìn)行的受到較多限制的檢查。就像下面描述的一樣，簡略性檢查作為例行檢查是較適宜的且能夠滿足兩年一度的檢查要求。采用這類檢查能夠節(jié)省檢查方面和事務(wù)性資源。，此類檢查應(yīng)覆蓋全面檢查所列的那些條款。在對(duì)一個(gè)企業(yè)生產(chǎn)設(shè)施進(jìn)行檢查時(shí)應(yīng)包括對(duì)該企業(yè)生產(chǎn)的產(chǎn)品的具有代表性數(shù)量的主生產(chǎn)記錄和批生產(chǎn)記錄進(jìn)行審核（至少5批）。應(yīng)包括在以前對(duì)該企業(yè)的檢查中出現(xiàn)問題的產(chǎn)品。在對(duì)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行的簡短檢查中應(yīng)抽查一定數(shù)量的測(cè)試記錄（至少10份）以確認(rèn)各批均經(jīng)